阿米替林、阿卡姆帕林等药物在原发性耳鸣治疗中的表现

据统计，耳鸣在全球在成人人群中的流行率约为20%^[1]。尽管对耳鸣的定义和治疗存在争议，耳鸣仍被公认为一种难治性疾病。2016年，管理耳鸣给英国的医疗开支带来了总额为7.5亿英镑的经济负担。美国每年每位耳鸣患者的医疗费用也高达660美元左右。

耳鸣症状发展的几个潜在病源包括：外周听觉系统，耳鸣-听觉-多巴胺能通路，明显的氧化应激或抗氧化酶失衡等。虽然躯体化治疗对特定来源的耳鸣（如腭肌阵挛、听觉系统去传入、耳蜗毛细胞丢失和耳毒性药物）有效，但对于病因不明的耳鸣，传统药物治疗用于降低耳鸣严重程度的效果一直存在争议。

目前推荐的耳鸣治疗方法，如耳鸣支持（tinnitus support）和心理治疗，均存在相对耗时且昂贵的问题^[2]。此外，耳鸣支持和心理治疗的管理涉及长期的人与人接触，这将增加在新冠疫情期间的感染风险。

近几十年来，也有几种药物治疗或营养补充策略被开发出来作为补充治疗手段，例如褪黑素、银杏叶和维生素C等抗氧化剂补充等。类固醇注射局部治疗也被认为是传统口服药物治疗的替代方法。此外，研究发现在没有特定或可治疗原因的耳鸣（即原发性耳鸣）患者中，大脑多个区域会存在异常多动。因此，有人提出了治疗大脑异常多动症的新药理学策略。然而，这些作为替代疗法的耳鸣治疗药物干预策略的疗效仍缺少明确的对比证据，也因此没有被目前的治疗指南纳入推荐。

 

研究方法

基于以上背景，研究者对已发表的随机对照试验进行了网络荟萃分析（NMA），以评估耳鸣患者使用不同药物治疗的相对疗效。该网络荟萃分析针对的患者为原发性耳鸣患者，干预方式为药物干预或营养补充，对照组为安慰剂对照组或主动对照组，最终评估的主要结果是患者在治疗后耳鸣严重程度的变化。研究成果已于2021年8月13日在线发表于柳叶刀杂志子刊《EClinicalMedicine》。

通过检索ClinicalKey, Cochrane CENTRAL, Embase, ProQuest, PubMed, ScienceDirect, Web of Science和ClinicalTrials.gov databases从开始至2021年4月5日的全部研究成果并排除不符合要求的部分（51项），最终研究中共纳入36项随机对照试验，2761名参与者。参与者平均年龄为52.3岁（范围：39.0至72.6岁），平均女性比例为45.5%（范围：10.7至65.9%），平均治疗时间为11.9周（范围：2至24周）。研究参考的主要结果是耳鸣患者治疗后耳鸣严重程度的变化。次要结果是耳鸣患者的生活质量和与治疗相关的应答率的变化。根据纳入研究中应用的标准确定应答率。

                  

图1：当前网络荟萃分析（NMA）的流程图^[3]

 

图2：耳鸣严重程度变化的网络结构^[3]

节点之间的线代表了各种试验中的直接比较，每个圆的大小与每个特定治疗中涉及的人群的大小成正比。测线的厚度与连接到网络的试验次数成正比。

 

研究结果及其分析

针对主要结果（耳鸣严重程度的变化）的网络荟萃分析显示，与安慰剂/对照组相比，口服阿米替林、口服阿卡姆帕林和口服加巴喷丁加皮内利多卡因注射组的耳鸣严重程度显著改善（图3）。其中，口服阿米替林的改善效果最大，其次是口服阿卡姆罗酸盐和口服加巴喷丁加皮内利多卡因注射。

注射型安慰剂、口服型安慰剂和无安慰剂对照组之间的安慰剂效应无显著差异（p=0.97）。此外，在耳鸣症状不同病程的亚组中，病程1-2个月、2-3个月、3-6个月、6-12个月和>12个月的亚组之间没有显著差异的安慰剂效应（p=0.80）。

  

图3：耳鸣严重程度变化的森林图^[3]

图3表明，当效应大小小于零时，与安慰剂/对照组相比，指定的治疗方案与耳鸣严重程度的改善相关。

针对次要结果（应答率和生活质量的变化）的网络荟萃分析显示，鼓室内注射地塞米松加口服褪黑素、口服褪黑素加舒洛地特、单独口服褪黑素、口服阿米替林、口服阿卡姆罗酸盐、补锌和口服加巴喷丁加皮内利多卡因注射与显著高于安慰剂/对照组的应答率相关。其中，鼓室内注射地塞米松加口服褪黑素与最高应答率相关，其次是口服褪黑素加舒洛地嗪和单独口服褪黑素。

值得注意的是，由于目前网络荟萃分析招募的耳鸣患者为原发性耳鸣患者，单独鼓室内注射地塞米松的潜在有益效果没有达到显著水平（图3）。另一方面，与安慰剂/对照组相比，研究中采用的药物治疗与耳鸣患者的生活质量结果改善均无显著差异。

 

结论

总的来说，该项研究表明具有脑作用效应的药物干预治疗（例如阿米替林、阿卡姆帕林和加巴喷丁）和具有抗炎/抗氧化作用的药物干预治疗（例如鼓室内注射地塞米松加口服褪黑素）可显著改善原发性耳鸣患者的耳鸣严重程度和缓解率，有潜力成为现有耳鸣治疗手段的有效替代方案。

当然，研究者也提醒，由于研究中的部分干预方案比较仅基于少数随机对照试验，且耳鸣严重程度和其他主观症状的评定量表差异很大，因此在临床实践中临床医生也应谨慎选择特定治疗方案。

参考文献：

[1] Tinnitus Bauer CA. N Engl J Med. 2018; 378 : 1224-1231

[2] Cima R.F.F. Mazurek B. Haider H. et al. A multidisciplinary European guideline for tinnitus: diagnostics, assessment, and treatment. HNO. 2019; 67: 10-42

[3] Efficacy of pharmacologic treatment in tinnitus patients without specific or treatable origin: A network meta-analysis of randomised controlled trials. EClinicalMedicine. 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.101080

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作者介绍：胡安，毕业于上海交通大学生物医学工程学院，关注转化医学、创新药、医疗器械等领域的前沿科学及成果转化。