结直肠癌腹膜转移患者，如何获得长期生存？

　　在刚刚结束的CSCO年会上，来自武汉大学中南医院的熊斌教授为我们介绍了HIPEC+CRS疗法在结直肠癌腹膜转移治疗中的研究进展。

　　结直肠癌腹膜转移的发病特点

　　★ 发生率高：

　　近10%的结直肠癌患者术前或术中被诊断有腹膜转移；

　　25%-35%的患者根治性切除手术后发生腹膜转移。

　　★ 诊断滞后：

　　早期腹膜转移以微转移为主，由于腹膜癌结节体积小；

　　现代影像学检测难以发现。出现严重症状或手术发现。

　　★ 临床症状重：

　　难治性腹水、持续性肠梗阻和顽固性腹痛。

　　★ 治疗困难，预后差：

　　化学(最佳支持)治疗，中位生存期3-6个月。

　　结直肠癌腹膜转移治疗重要模式：HIPEC+CRS

　　CRS：细胞减灭术；HIPEC：腹腔热灌注化疗；NIPS：术前新辅助腹腔与全身联合化疗

　　多学科综合治疗是结直肠癌腹膜转移的标准治疗模式。在治疗手段的选择方面，目前认为HIPEC（腹腔热灌注化疗）联合细胞减灭术（CRS）在结直肠癌腹膜转移的治疗中有重要作用。既往回顾性研究发现，两者的配合使用可以使早期转移的患者获得长期生存。

　　▍HIPEC的优势

　　药代动力学优势：由于存在“腹膜血浆屏障”限制了腹膜对大分子药物的吸收，使腹腔内药物浓度较高外周血药物浓度相对较低。

　　热疗具有直接杀伤肿瘤细胞的作用，同时热疗与化疗药物协同抗肿瘤作用灌洗具有机械冲刷作用，可提高治疗效果。

　　

　　▍HIPEC+CRS疗法国外探索

　　1. 一项来自荷兰的III期前瞻性研究

　　研究于1998年-2002年共入组105例年龄<70岁的腹膜转移患者（没有肝肺等远处器官转移）。主要终点为生存率，中位随访时间为21.5个月。

　　研究方案

　　研究结果显示，在生存获益上，HIPEC+CRS的疗效要优于标准治疗方案，中位总生存（OS）获益为9.7个月。

　　亚组分析：HIPEC+CRS的疗效OR值在性别、年龄、肿瘤发病部位、肿瘤来源的各亚组中都要优于标准治疗方案。

　　研究随访8年发现，在远期OS方面，HIPEC+CRS疗法也存在较大的优势。

　　2. UNICANCER 3期研究（Prodige-7 ACCORD 15）

　　研究共纳入265例患者，患者满足以下条：经组织学确认结直肠癌，无腹膜外转移，包括肝和肺转移；腹膜癌指数（PCI）＜25；肉眼可见完全(R0/R1)或残余肿瘤组织＜1mm（R2）；所有患者必须接受6个月全身化疗；患者既往未接受HIPEC治疗；18岁≤年龄≤70岁。

　　入组后HIPEC方案：奥沙利铂460mg/m2 30min +亚叶酸钙20mg/m2 +5氟尿嘧啶400mg/m2。

　　研究方案

　　研究结果显示：

　　ITT获益情况：HIPEC+CRS组对比CRS组，两组的无复发生存期获益相近，HIPEC+CRS组略有优势，但研究P值无显著统计学意义。

　　OS获益：在本研究中PCI评分越低的患者，其OS获益越显著，同时HIPEC+CRS组在PCI评分11-15分的亚组中OS获益同样优于CRS组。

　　▍HIPEC+CRS疗法国内探索：武汉大学中南医院单中心病例对照研究

　　研究于2004年~2013年纳入62例患者（20-75岁，KPS>50分，估计生存时间>8周），其中研究组（CRS+HIPEC）33例，对照组（CRS）29例。HIPEC方案：顺铂120mg+丝裂霉素（MMC）30mg 6L， 43±0.5℃，90min。主要终点为OS。

　　研究结果显示：CRS+HIPEC组患者累计生存时长优于单纯CRS组患者。

　　HIPEC+CRS：疗法选择目前共识

　　▍PCI评分与HIPEC+CRS 治疗的选择

　　PCI评分＞20结直肠癌腹膜转移患者不适合行HIPEC+CRS 治疗。

　　PCI评分≤20根据原发灶的分期、肿瘤学类型、腹水情况、肿瘤累及范围进行评估。

　　PCI评分15-20，如肿瘤累积范围较大，则需要进行转化治疗，如累及范围较小则适合行HIPEC+CRS。

　　PCI评分＜15分，推荐行HIPEC+CRS。

　　▍上消化道碘水造影的辅助作用

　　由于PCI评分在术前无法得知，因而推荐患者治疗前行上消化道碘水造影，并可根据小肠的肿瘤受累情况选择是否行HIPEC+CRS。

　　小肠功能基本正常则适合行HIPEC+CRS。

　　小肠无功能则不适宜行HIPEC+CRS。

　　目前的研究认为HIPEC+CRS在结直肠癌腹膜转移的治疗中具有重要作用，其应用可使部分患者获得长期生存。但关于该疗法的适宜患者人群选择目前仍存在争议及不明确之处，一般推荐PCI评分＜20为其适宜条件，未来该疗法仍需要前瞻性研究结论及高质量研究证据来提供指导意见。