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房颤的治疗方法，射频消融术你知道吗？
良性前列腺增生（BPH）是引起老年男性排尿障碍中最为常见的一种良性疾病。公认老龄和有功能的睾丸是其发病的两个重要因素，但其确切病因仍不明确。研究证实组织炎症与其关系密切，并且 CD40/CD40L免疫学信号通路可能在前列腺增生疾病中发挥了一定作用。本文就组织炎症与 BPH 及 CD40/CD40L 信号通路的研究进展进行综述。关键词：炎症、良性前列腺增生、CD40、CD40L、信号通路 中图分类号：R 392 文献标志码：A 良性前列腺增生症（benign prostatic hyperplasia, BPH）简称前列腺增生，亦名前列腺肥大，是引起老年男性排尿障碍原因中最为常见的一种良性疾病。 有关 BPH 的发病机制研究较多，尽管老龄和有功能的睾丸被公认为是 BPH 发病的两个重要因素，但确切病因仍不完全清楚，有研究认为组织炎症与 BPH 的发生及进展关系密切。CD40/CD40L 是重要的免疫学信号通路，可通过下游信号通路的激活诱导炎症的发生及组织增生。当前研究也已证实CD40/CD40L 信号通路蛋白均表达于前列腺组织，且伴有组织炎症的 BPH 组织中其表达量更高。本文将近年来有关炎症与 BPH 及 CD40/CD40L 的作用及相关性予以综述。 1 组织炎症与BPHBPH 是发生在老年男性中的常见疾病之一，其组织学诊断是指前列腺移行区平滑肌和上皮细胞的增殖，主要引起腺体增生并且通常导致下尿路症状(lower urinary tract symptoms, LUTS)[1]。其发生率随着年龄的增长而增加。在 60 岁以上男性中, 50%被诊断为 BPH；70 岁以上有 75%的男性有一个或多个症状归因于 BPH；85 岁以上的男性，90%有 LUTS 的症状；几乎所有的男性在 90 岁都有因 BPH 引起的症状[2]。目前认为 BPH 的危险因素主要有 5 类：除了年龄外，其它与遗传、性类固醇激素、生活方式和炎症密切相关[3]。 BPH 代表着一种被炎性介质、氧化应激等促进前列腺细胞增殖而不受调控的良性疾病。已有大量的临床研究表明组织炎症与 BPH 的发生和进展密切相关，然而其机制仍不清楚[4]。在 BPH 病变组织中通常发现伴有炎症浸润，有研究者认为可能这些炎症细胞释放细胞因子和生长因子，进而刺激前列腺基质和上皮细胞增殖[5]。研究已发现 BPH 与组织炎症的关系紧密相连，炎症的范围和分级与 BPH 的区域及程度一致[6-9]。在 BPH 标本中也常常能观察到组织炎症的浸润。NICKEL 等[10]对年龄在 50~75 岁的 8 224 位男性前列腺穿刺：结果发现 77.4%标本中伴有组织炎症，并且证实患者下尿路症状的程度与炎症分级呈正相关。SONG 等[11]对经过外科治疗的 454 位 BPH 患者的前列腺标本进行研究，结果发现 95.6%的标本伴有组织炎症，并且炎性细胞浸润 BPH 组织明显有助于血清 PSA 水平的升高。BAO 等[12]回顾性地分析 102位 BPH 患者，结果发现伴有组织炎症的 BPH 组比单纯 BPH 组患者发生急性尿潴留的发生率高2.326 倍。 ZLOTTA 等[13]对320例30-80岁亚洲和白种人尸体的前列腺进行研究：结果发现超过70%的尸体的前列腺组织中伴有慢性炎症，并且伴有慢性炎症组的BPH评分比无炎症组的2015-10-15 11:22:05http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1374.R.20151015.1122.002.html 高6.8倍。SHAFIEE 等[14]在前列腺疾病动物模型中，纳入了12只雄性犬对其前列腺进行研究，结果也表明组织炎症可能是BPH进展的重要原因。最近TORKKO等[15]对859例前列腺活检患者的炎性标志物CD4、CD8、 CD45和CD68与BPH的临床进展风险进行了研究，发现炎症标志物水平与BPH的临床进展风险呈正相关。尽管目前仍没有充足的证据表明组织炎症在BPH中发病机理和进展的因果关系，但研究数据已表明慢性炎症在老年男性BPH组织中是普遍存在的，并且两者关系非常密切。有研究认为炎症反应相关的组织损伤和随后的慢性组织愈合可能是导致BPH发展和炎性增殖的原因[5]。炎症浸润在BPH患者术后的前列腺组织中十分常见，并且炎症的程度与前列腺的体积和重量有关；炎性损伤有助于前列腺组织通过炎性细胞激发局部生长因子和血管生成因子产生炎性细胞因子。最近的研究也表明BPH是一种免疫炎性疾病，T细胞的激活及其与之相关的自身免疫反应可能会诱导上皮和基质细胞增殖[16]。通过对BPH中组织炎症作用的进一步认识将会拓宽人们对BPH病理机制的了解，可以对表现有下尿路症状的BPH患者进行危险程度分析，这意味着新的治疗策略可能出现[16]。2 CD40/CD40L 信号通路与炎症 2.1 CD40 及 CD40L 的结构和分布 CD40是一种含有277个氨基酸、分子量为48 kDa大小的细胞表面I型跨膜糖蛋白，由跨膜区、胞浆区、胞膜外区和N端信号肽组成; 它被一个仅1.5 Kb大小的信使RNA编码，并且其基因位于人20号染色体的q12-13.2区域[18]。CD40属于肿瘤坏死因子受体家族成员，胞外域为富含半胱氨酸重复序列，包含171个氨基酸，可导致四个亚区和N-氨基末端变形，其中每个亚区又通过二硫键后维持稳定特性。CD40主要表达B细胞、单核细胞/巨噬细胞和树突状细胞的表面,其次也表达于其他细胞如内皮细胞、上皮细胞、平滑肌细胞、角化细胞、成纤维细胞和血小板[19]。CD40的表达能够通过炎性刺激诱导：如IL-1、IL-3、IL-4、TNF-α 和IFN-γ等；通过转录因子如NF-κB和转录激活蛋白激酶调节。除此之外，CD40能够被其配体CD40L激活。 CD40L 又名 CD154、肿瘤坏死因子相关激活蛋白，是 CD40 的配体，分子大小为 39 kD的肿瘤坏死因子超家族成员[20]。其基因位于 X 染色体的 q26.3-q27.1 区域，被认为与 CD40胞外的第二或第三亚区结合、一种能被 T 淋巴激活后高度表达的细胞表面II型跨膜糖蛋白。它含有一个细胞内氨基端和一个外部羧基末端，主要表达于活化的 T 细胞和血小板，也可表达其他各种细胞：上皮细胞、白细胞、内皮细胞、平滑肌细胞[21]。CD40L 有单聚体、二聚体和三聚体三种类型，除了三聚体的膜结合型外，CD40L 可脱落至血浆，成为可溶性的sCD40L，研究也表明高水平的 sCD40L 似乎还是心血管疾病的一个重要征兆[22]。 2.2 CD40/CD40L 信号通路的组成及传导 CD40 与 CD40L 结合后启动信号传导，这也是炎症反应中重要的信号转导通路之一，它们的交互作用引起体内产生多种不同的促炎细胞因子，包括 IL-8，单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、趋化因子（RANTES）。由于 CD40 分子胞浆内 C-末端缺乏酶活性，CD40 和 CD40L在细胞内信号的交互初始是通过肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAFs）衔接，随后胞浆激酶和蛋白作用被激活。CD40 能够结合 TRAF-1，-2，-3，-5 和-6，结合不同的 TRAF 分子取决于细胞的类型和功能，结合后启动不同的信号传导通路，CD40L 能增强 TRAF-1，-2，-3 和-6 的信号表达[23-24]。例如单核/巨噬细胞中，CD40 与 TRAF6 衔接是活化 ERK1/2、Src、和IKK、NF-κB 启动促炎反应通路的重要组成，而与 TRAF2，3，5 衔接则不能启动炎症信号通路[25]。除此之外，CD40 信号系统的传导不仅与其结合的 TRAF 的不同家族成员有关，而且与其受体激活后是否内化有关。受体内化后既可以关闭也可以激活信号传导通路复合体，主要取决于受体募集的胞浆内的复合体。 静息状态时，小部分 CD40 分子位于细胞膜内的脂筏，受到细胞内外刺激后大部分 CD40 转移到脂筏内。对于树突状细胞和 B 细胞，CD40 在脂筏内与TRAF2/3 及下游信号分子相互结合；在内皮细胞膜表面，CD40 与 CD40L 交互后，易位到脂筏与 TRAF3 结合，通过 AKT 和 NF-κB 信号通路诱导促炎细胞因子的产生[26]。而当 CD40 与 sCD40L交互后，CD40 通过 Rab5 进入胞内与 TRAF2 和 TRAF3 衔接，使 AKT 磷酸化并激活 NF-κB，但不能产生促炎细胞因子[27]。 CD40/CD40L 信号通路可以发挥多种生物学效应：①、增加细胞因子的表达，如 INF-α、Th1 细胞因子、IL-12、IFN-α和 NO 的产生；②、引起额外的共刺激分子（CD80 和 CD86）对抗原呈递细胞的上调；③、提高细胞存活，尤其是 B 细胞和 T 细胞，树突状细胞和内皮细胞； ④、引起 Ig 同种型的转换和 Ig 的超突变[28-30]。NF-κB 是 CD40/CD40L 信号通路的重要信号蛋白，CD40/CD40L 信号通路激活后可导致 NF-κB 易位到细胞核后启动炎性反应[21]。NF-kB的家族成员包括 P50 (P105 的处理产物，两者又名为 NF-κB1), P52 (p100 的处理产物,两者又名为 NF-κB2)， P65 (Rel-A)，c-Rel (Rel)， 和 Rel-B。NF-κB 的每个家族成员都有保守的 Rel 同源区（RHD），其包含三种类型的基序：核定位的基序，又被称为核定位信号（NLS）；结合特异性 DNA 序列的基序和二聚化的基序。NF-κB1 和 NF-κB2 仅包含一个 RHD 区域，而Rel-A、Rel、和 Rel-B 不仅包含一个 RHD 区外，还包含一个转录活化区域[31]。在静息时，大部分的 NF-κB 二聚体通过与细胞质中抑制因子（IκBa、 IκBβ和IκBε）锚蛋白区中的一种结合而以无活性的状态存在于细胞质中。IκB 蛋白的主要功能是掩盖 NF-κB 的 NLS 信号，阻止其入核后与 DNA 结合，保持 NF-κB 以非活化形式存在于细胞质中。各种信号通过降解IκBs 以活化 NF-κB，活化后的 NF-κB 转位到细胞核内并与其相关的 DNA 基因序列结合以诱导靶基因的转录。 2.3 CD40/CD40L 信号通路与炎症 激活共刺激系统 CD40/CD40L 和 NF-κB 通路将促进炎症反应，Wang 等[32]进行了一项研究通过同时阻断 CD40/CD40L 和 IκB/NF-κB 通路能否保护同种异体移植胰岛，结果发现同时阻断后其 TNF-α, IL-1β和IFN-γ及炎性细胞浸润明显减少，能够有效的延长鼠同种异体移植胰岛的存活时间。 CD40 与 CD40L 的交互作用可促进多种细胞前炎性细胞因子和趋化因子的产生及上调，在炎症发生及进展中起重要作用[33]。QI 等[34]对 CD40/CD40L 在 XG1 多发性骨髓瘤的共同表达促进 IL-6 自分泌功能进行了研究，结果发现 CD40/CD40L 共同表达于 XG1 多发性骨髓瘤，并且 CD40/CD40L 对 XG1 多发性骨髓瘤细胞产生和自分泌 IL-6 是非常重要的，还发现 TNF-α增强了 CD40 和 CD40L 的表达，CD40/CD40L 信号对于细胞中 NF-κB 的激活非常重要。 在体液免疫中，CD40/CD40L 信号通路对 B 细胞的活化、增殖及抗体的产生起着重要作用。CD40 与 CD40L 交互作用可以增加 B 细胞 DNA 的合成，引起 B 细胞的增殖，进而分泌多种粘附分子；此外，还可诱导 B 细胞进行 Ig 类别转换和调节 B 细胞的存活和凋亡[35]。在细胞免疫中，CD40/CD40L 交互可通过 T 细胞和抗原提呈细胞刺激淋巴细胞表达 CD40L，进而分泌粘附分子[36]。CD40/CD40L 交互还可促进 CD4+T 细胞自身活化， 提高 CD40L 和 CD25 表达水平，促进 IL-12 的分泌，进而产生及诱导 T 细胞向 Th1 细胞因子分化（如 IFN-γ）等。 CD40/CD40L 交互后可使炎症细胞产生炎性介质，如树突状细胞分泌 IL-8、IFN-γ、巨噬细胞炎性蛋白 1α（MIP-1α）。在单核/巨噬细胞中，CD40/C40L 的交互可以上调其细胞表面的 CD40、CD54 及 MHC 等的表达，增强抗原提呈作用，促进 IL-1β、IL-6、IL-12、MCP-1、TNF-α、NO、PDGF 及基质金属蛋白酶等的分泌，同时能够抑制单核细胞的凋亡，这也许是由于 CD40 信号直接激活细胞内抗凋亡基因，通过活化抗凋亡蛋白或者抑制凋亡基因的表达所致。在内皮细胞中，CD40/CD40L 交互可增进内皮细胞表面 CD54 及 CD106 等的表达，并促进内皮细胞粘附分子（如 E 选择素）表达增加，淋巴细胞迁移至炎症部位，进而加重炎症反应。在成纤维细胞中，CD40/CD40L 交互可上调 CD54 和 CD106，促进其活化、增殖和产生 IL-6等炎症因子的释放，并参与组织的修复及重建。 3 通过炎性介质抗 BPH 的植物药进展 炎症在 BPH 的发病机制和进展中似乎起着重要作用，抑制炎症的通路有助于降低 BPH 的风险，因此，炎症也许可作为治疗 BPH/LUTS 的一个新靶点[37]。 当前植物制剂在 BPH 药物治疗领域越来越引起人们的关注。YANG 等[38]研究了披针新月蕨对睾酮诱导 BPH 时，通过调节其炎症反应、降低氧化应激和抗前列腺细胞增殖来发挥保护作用，研究证实来自披针新月蕨中的总黄酮醇苷和酸解产物能明显降低前列腺组织中炎性细胞因子（环氧酶-2，TNF-α， IL-1β，IL-6，IL-8 和 IL-17）的表达水平，下调 PI3K/Akt、NF-κB 和 Bcl-2 等蛋白的表达，通过抗炎、抗氧化和抗前列腺细胞增殖来抗 BPH 的发生和进展。 目前研究也发现水飞蓟素能通过抑制炎性介质抗 BPH 作用。ATAWIA 等[39]在睾酮诱导 BPH的动物模型中，睾酮能明显增加大鼠前列腺的重量、组织炎症、组织增生和胶原沉积，而水飞蓟素的治疗能够明显减轻炎症反应，降低前列腺重量。进一步研究发现水飞蓟素通过降低睾酮引导的 NF-κB 的表达水平、减弱随后的炎症级联反应及环氧酶-II 表达，诱导一氧化氮合成酶上调，并且降低一氧化氮水平和 IL-6 及 IL-8 的 mRNA 表达量，从而抑制前列腺上皮 与基质细胞增殖。 最近 CHUNG 等[40] 对研究了白藜芦醇通过调节炎症及凋亡蛋白在 BPH 中的作用研究，该团队认为 BPH 是与炎症、细胞生长和凋亡的不平衡相关的一种疾病，研究发现白藜芦醇能够明显降低大鼠前列腺的重量，抑制细胞增殖，并且能够明显降低 BPH 相关的 iNOS 和 COX-2蛋白的表达。除此之外，还可以促进 Bax 的表达、抑制 Bcl-2 和 Bcl-xL 的表达。这表明白藜芦醇通过调节涉及在 BPH 中炎症与凋亡蛋白的表达水平后，产生了一种抗 BPH 细胞增殖的作用，从而抑制 BPH 的发生。 PENG 等[41]研究了从樟芝菌丝中提取的名为 Antrodan 的 β-葡聚糖，结果发现其能减少BPH 引起大部分病理生理学临床表现，通过缓解前列腺上皮增生和胶原沉积并且抑制活性氧的产生、上调 IL-1、COX-2 和 CD68 的表达。除此之外，它也能有效的抑制血清睾酮和二氢睾酮的水平并且抑制芳香酶、雌激素和雄激素受体的表达。更重要的是，还能抑制 N-钙粘素和波形蛋白及上调 E-钙粘素，具有潜在的抑制上皮-基质细胞转换作用。因而，有利于 BPH的治疗。 BERNICHTEIN 等[42]研究了伯泌松（蓝棕植物的固醇脂提取物）抗小鼠前列腺增生的作用，使用 Ki-67 免疫染色作为细胞增殖和 Bax/Bcl2mRNA 的比值作为凋亡的指标。组织学分析和CD45 免疫染色评估组织炎症和纤维化。使用定量的 RT-PCR 技术分析促炎细胞因子、趋化因子和趋化因子受体的表达谱。结果发现伯泌松能够明显降低前列腺组织重量和增殖，下调前列腺的促炎细胞因子的表达量，明显降低 CCR7，CXCL6，IL-6 和 IL-17 的表达。该研究结论支持伯泌松的角色在治疗 BPH 的效果是肯定的。 二氢槲皮素具有抗癌和抗菌的作用。BOROVSKAYA 等[43]研究了二氢槲皮素在舒必利诱导 5个月威斯塔大鼠 BPH 中的作用，结果发现二氢槲皮素能够减少大鼠前列腺腺体细胞的增殖活性并且衰减前列腺组织中的炎症反应。 3 展望 CD40/CD40L 信号通路具有广阔的生物学效应，对炎症及免疫性疾病等具有重要作用。以CD40/CD40 为靶点的药物已用于心血管疾病、自身免疫性疾病的治疗[44]。 目前，CD40/CD40L与 BPH 的关系尚未完全阐明，仍需进一步研究。相信随着对 CD40/CD40L 信号通路的进一步研究及组织炎症在 BPH 中机制的进一步探讨，将会拓宽该通路介导的组织炎症在 BPH 中调控机制的认识，为通过采用一些方式如抗 CD40/CD40L 单克隆抗体阻断或基因敲除来干预CD40/CD40L 的异常表达，从而为预防或治疗 BPH 疾病提供新的靶向思路。但是其确切的作用机制及在临床疾病中的应用仍需进一步研究探讨。 参考文献：[1] SUN J, ZHANG X. Pharmacotherapy and herbal treatment of benign prostatic hyperplasia [J]. Front Biosci (Landmark Ed),2014,19:789-797. [2] PRIEST R, GARZOTTO M, KAUFMAN J. Benign prostatic hyperplasia: a brief overview of pathogenesis, diagnosis, and therapy [J]. Tech Vasc Interv Radiol, 2012, 15(4): 261-264. [3] PARSONS JK. Benign Prostatic Hyperplasia and Male Lower Urinary Tract Symptoms: Epidemiology and Risk Factors [J]. Curr Bladder Dysfunct Rep, 2010, 5(4): 212-218. [4] SOLER R, ANDERSSON, CHANCELLOR MB, et al. Future direction in pharmacotherapy for non-neurogenic male lower urinary tract symptoms [J]. Eur Urol, 2013, 64(4): 610-621. [5] DE NUNZIO C, KRAMER G, MARBERGER M, et al. The controversial relationship between benign prostatic hyperplasia and prostate cancer: the role of inflammation [J]. Eur Urol, 2011, 60(1):106-117. [6] OZDEN C, OZDAL OL, GUZEL O, et al. The correlation between serum prostate specific antigen levels and asymptomatic inflammatory prostatitis [J]. Int Urol Nephrol, 2007, 39(3):859-863. [7] HU J, ZHANG L, ZOU L, et al. Role of inflammation in benign prostatic hyperplasia development among Han Chinese: A population-based and single-institutional analysis [J]. Int J Urol, 2015. [Epub ahead of print] [8] DIKOV D, BACHURSKA S, STAIKOV D, et al. Intraepithelial lymphocytes in relation to NIH category IV prostatitis in autopsy prostate [J]. Prostate, 2015, 75(10):1074-1084. [9] DI SILVERIO F, GENTILE V, DE MATTEIS A, et al. Distribution of inflammation, pre-malignant lesions, incidental carcinoma in histologically confirmed benign prostatic hyperplasia: a retrospective analysis [J]. Eur Urol, 2003, 43(2):164-175. [10] NICKEL JC, ROEHRBORN CG, O'LEARY MP, et al. The relationship between prostate inflammation and lower urinary tract symptoms: examination of baseline data from the REDUCE trial [J]. Eur Urol, 2008, 54(6):1379-1384. [11] SONG L, ZHU Y, HAN P, et al. A retrospective study: correlation of histologic inflammation in biopsy specimens of Chinese men undergoing surgery for benign prostatic hyperplasia with serum prostate-specific antigen [J]. Urology, 2011, 77(3):688-692. [12] BAO QB, HE GH, LIU GY, et al. Histological changes of the prostate and acute urinary retention in patients with benign prostatic hyperplasia [J]. Zhonghua Nan Ke Xue, 2013, 19(9):811-814. [13] ZLOTTA AR, EGAWA S, PUSHKAR D, et al. Prevalence of inflammation and benign prostatic hyperplasia on autopsy in Asian and Caucasian men [J]. Eur Urol, 2014, 66(4):619-622. [14] SHAFIEE R, SHARIAT A, KHALILI S, et al. Diagnostic investigations of canine prostatitis incidence together with benign prostate hyperplasia, prostate malignancies, and biochemical recurrence in high-risk prostate cancer as a model for human study [J]. Tumour Biol, 2015, 36(4):2437-2445. [15] TORKKO KC, WILSON RS, SMITH EE, et al. Prostate Biopsy Markers of Inflammation are Associated with Risk of Clinical Progression of Benign Prostatic Hyperplasia: Findings from the MTOPS Study [J]. J Urol, 2015, 194(2): 454-461. [16] BOSTANCI Y, KAZZAZI A, MOMTAHEN S, et al. Correlation between benign prostatic hyperplasia and inflammation [J]. Curr Opin Urol, 2013, 23(1):5-10. [17] ST SAUVER JL, JACOBSON DJ, MCGREE ME, et al. Protective association between nonsteroidal antiinflammatory drug use and measures of benign prostatic hyperplasia [J]. Am J Epidemiol, 2006, 164(8):760-768. [18] VAN KOOTEN C, BANCHEREAU J. CD40-CD40 ligand [J]. J Leukoc Biol, 2000, 67(1):2-17. [19] CHEN GH, OSTHOLZERER JJ, CHOE MY, et al. Dual roles of CD40 on microbial containment and the development of immunopathology in response to persistent fungal infection in the lung [J]. Am J Pathol, 2010, 177(5):2459-2471. [20] KORNILUK A, KEMONA H, DYMICKA-PIEKARSKA V. Multifunctional CD40L: pro- and anti-neoplastic activity [J]. Tumour Biol, 2014, 35(10):9447-9457. [21] CHATZIGEORGIOU A, LYBERI M, CHATZILYMPERIS G, et al. CD40/CD40L signaling and its implication in health and disease [J]. Biofactors, 2009, 35(6): 474-483. [22] YUAN M, FU H, REN L, et al. Soluble CD40 Ligand Promotes Macrophage Foam Cell Formation in the Etiology of Atherosclerosis [J]. Cardiology, 2015, 131(1):1-12. [23] MANGINO G, PERCARIO ZA, FIORUCCI G, et al. HIV-1 Nef induces proinflammatory state in macrophages through its acidic cluster domain: involvement of TNF alpha receptor associated factor 2 [J]. PLoS One 2011, 6(8):e22982. [24] PORTILLO JA, SCHWARTZ I, ZARINI S, et al. Proinflammatory responses induced by CD40 in retinal endothelial and Muller cells are inhibited by blocking CD40-Traf2,3 or CD40-Traf6 signaling [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2014, 55(12):8590-8597. [25] MUKUNDAN L, BISHOP GA, HEAD KZ, et al. TNF receptor-associated factor 6 is an essential mediator of CD40-activated proinflammatory pathways in monocytes and macrophages [J]. J Immunol, 2005, 174(2):1081-1090. [26] SONG Z, JIN R, YU S, et al. CD40 is essential in the upregulation of TRAF proteins and NF-kappaB-dependent proinflammatory gene expression after arterial injury [J]. PLoS One, 2011, 6(8):e23239. [27] CHEN Y, CHEN J, XIONGY, et al. Internalization of CD40 regulates its signal transduction in vascular endothelial cells [J]. Biochem Biophys Res Commun, 2006, 345(1):106-117. [28] ELGUETA R, BENSON MJ, DE VRIES VC, et al. Molecular mechanism and function of CD40/CD40L engagement in the immune system [J]. Immunol Rev, 2009, 229(1):152-172. [29] MA DY, CLARK EA. The role of CD40 and CD154/CD40L in dendritic cells [J]. Semin Immunol, 2009, 21(5):265-272. [30] SUTTLES J, STOUT RD. Macrophage CD40 signaling: a pivotal regulator of disease protection and pathogenesis [J]. Semin Immunol, 2009, 21(5):257-264. [31] ZHANG J, WANGK, WANG S, et al. Herpes simplex virus 1 E3 ubiquitin ligase ICP0 protein inhibits tumor necrosis factor alpha-induced NF-kappaB activation by interacting with p65/RelA and p50/NF-kappaB1 [J]. J Virol, 2013, 87(23):12935-12948. [32] WANG XH, DING XM, LI Y, et al. Simultaneous blockade of the CD40/CD40L and NF-kappaB pathways prolonged islet allograft survival [J]. Transpl Int, 2012, 25(1):118-126. [33] CHATZIGEORGIOU A, PHIELER J, GEBLER J, et al. CD40L stimulates the crosstalk between adipocytes and inflammatory cells [J]. Horm Metab Res, 2013, 45(10):741-747. [34] QI C, TIAN S, WANG J, et al. Co-expression of CD40/CD40L on XG1 multiple myeloma cells promotes IL-6 autocrine function [J]. Cancer Invest, 2015, 33(1):6-15. [35] KHAN WN, WRIGHT JA, KLEIMAN E, et al. B-lymphocyte tolerance and effector function in immunity and autoimmunity [J]. Immunol Res, 2013, 57(1-3):335-353. [36] HERNANDEZ MG, SHEN L, ROCK KL. CD40-CD40 ligand interaction between dendritic cells and CD8+ T cells is needed to stimulate maximal T cell responses in the absence of CD4+ T cell help [J]. J Immunol, 2007, 178(5):2844-2852. [37] FICARRA V, ROSSANESE M, ZAZZARA M, et al. The role of inflammation in lower urinary tract symptoms (LUTS) due to benign prostatic hyperplasia (BPH) and its potential impact on medical therapy [J]. Curr Urol Rep, 2014,15(12):463. [38] YANG X, YUAN L, XIONG C, et al. Abacopteris penangiana exerts testosterone-induced benign prostatic hyperplasia protective effect through regulating inflammatory responses, reducing oxidative stress and anti-proliferative [J]. J Ethnopharmacol, 2014, 157:105-113. [39] ATAWIA RT, MOSLI HH, TADROS MG, et al. Modulatory effect of silymarin on inflammatory mediators in experimentally induced benign prostatic hyperplasia: emphasis on PTEN, HIF-1alpha, and NF-kappaB [J]. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 2014, 387(12):1131-1140. [40] CHUNG KS, CHEON SY, AN HJ. Effects of Resveratrol on Benign Prostatic Hyperplasia by the Regulation of Inflammatory and Apoptotic Proteins [J]. J Nat Prod, 2015, 78(4):689-694 [41] PENG CC, LIN YT, CHEN KC, et al. Antrodan, A beta-glucan obtained from Antrodia cinnamomea mycelia, is beneficial to benign prostate hyperplasia [J]. Food Funct, 2015, 6(2):635-645. [42] BERNICHTEIN S, PIGAT N, CAMPARO P, et al. Anti-inflammatory properties of Lipidosterolic extract of Serenoa repens (Permixon(R)) in a mouse model of prostate hyperplasia [J]. Prostate, 2015, 75(7): 706-722. [43] BOROVSKAYA TG, KRIVOVA NA, ZAEVA OB, et al. Dihydroquercetin effects on the morphology and antioxidant/prooxidant balance of the prostate in rats with sulpiride-induced benign hyperplasia [J]. Bull Exp Biol Med, 2015, 158(4):513-516. [44] ZHANG B, WU T, CHEN M. The CD40/CD40L system: a new therapeutic target for disease [J]. Immunol Lett, 2013,153(1-3):58-61.
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