抚州市临川区河埠乡中心卫生院

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）相关的血栓并发症是全球发病率和死亡率的主要来源。ASCVD包括急性冠状动脉综合征（ACS）、缺血性心脏病（IHD）、外周动脉疾病（PAD）和缺血性卒中。1990年到2013年，全球因ASCVD的年龄标化死亡率下降了22%，但心血管死亡总人数却增加了40.8%。血小板抑制治疗降低血栓形成风险是降低ASCVD死亡率和发病率的基石。

目前推荐 使用阿司匹林和P2Y12抑制剂的双重抗血小板治疗（DAPT）来预防经皮冠状动脉介入治疗（PCI）及ACS后更多缺血事件的发生。目前指南推荐药物洗脱支架置入后至少进行6个月的DAPT，ACS后至少进行12个月的DAPT。然而，长期治疗的好处尚不清楚。本文主要介绍DAPT在动脉粥样硬化心血管事件的长期预防中的效果（即超过12个月）。

基于氯吡格雷的DAPT

CHARISMA试验对长期DAPT预防心血管事件的作用进行了初步调查。CHARISMA试验纳入的患者至少年满45岁，患有动脉粥样硬化性心血管疾病或已知有心血管疾病的多种危险因素。患者（N=15,603）被随机分配至接受75mg/天氯吡格雷或安慰剂，所有患者均接受75-162mg/天的低剂量阿司匹林。研究的主要疗效终点是心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合终点。主要安全性终点是严重出血的发生率。

中位随访28个月后， 与安慰剂相比，接受氯吡格雷治疗的患者主要心血管事件发生率没有显著差异（RR=0.93, 95% CI 0.83-1.05; P=0.22）。接受DAPT的患者，严重出血的发生率并未显著增加（RR=1.25; 95% CI 0.97-1.61; P=0.09），但 中度出血的发生率显著增加（RR=1.62; 95% CI 1.27-2.08; P<0.001）。与单独使用阿司匹林相比，使用DAPT的患者颅内出血或致命性出血的发生率未显著增加。

CHARISMA试验的事后分析试图确定与CAPRIE试验相似的患者群体。CAPRIE试验显示，与单独使用阿司匹林相比，单独使用氯吡格雷显著降低了主要终点发生率。CHARISMA试验的事后分析所纳入的患者可归类为 二级预防人群（n=9478），因为他们有心肌梗死（n=3846）、卒中（n=3245）或症状性PAD（n=2838）病史。事后分析显示， 与单独使用阿司匹林相比，使用DAPT的主要终点显著降低了17%（7.3% vs 8.8%; P=0.01）。

多血管床动脉粥样硬化疾病患者从DAPT中获益更大（HR, 0.55; 95% CI, 0.33-0.91; P=0.018）。与整个试验一样，DAPT未导致严重出血发生率显著增加，致命性或颅内出血率没有增加，但中度出血率显著增加（2.0% vs 1.3%; P=0.004）。

DAPT与单用阿司匹林相比的益处，也与诊断至随机分组的时间间隔相关。与诊断后30天至300天、300天至30个月和>30个月入组的患者相比，诊断后30天内入组的患者血栓事件发生率最高，DAPT治疗的获益最大。因此， 早期和持续使用DAPT似乎是减少患者心血管事件的最佳策略。

基于替格瑞洛的DAPT

根据CHARISMA试验事后分析得出的氯吡格雷和阿司匹林的结果，PEGASUSeTIMI 54试验评估了在有心肌梗死病史的患者中进行替格瑞洛长期 DAPT的效果。试验纳入的患者（N=21,162）处于心肌梗死事件后的1-3年内，年龄至少为50岁，并且具有额外的高风险特征。这些患者在初始事件后接受了最低限度的12个月DAPT。

患者被随机分配至接受替格瑞洛90mg BID、替格瑞洛60mg BID 或安慰剂，所有患者还接受了75-150mg/天的低剂量阿司匹林。研究的主要疗效终点是心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合终点。主要安全终点是心肌梗死溶栓（TIMI）大出血。

从初次发生心肌梗死事件到随机分组的中位时间间隔为1.7年，53.6%是ST段抬高型心肌梗死。中位随访33个月后，结果显示，与安慰剂组（9.0%）相比， 替格瑞洛90mg BID组的主要终点发生率降低了15%（7.9%; P=0.008）， 替格瑞洛60mg BID组的主要终点发生率降低了16%（7.8%; P=0.004）。

与安慰剂组（1.1%）相比，替格瑞洛90mg BID组（2.6%; P<0.001）和60mg BID组（2.3%; P<0.001）的 大出血率显著增加。安慰剂组和任一替格瑞洛组间的致命性和颅内出血率没有差异。与其他替格瑞洛试验一样，与安慰剂组（6.4%）相比，替格瑞洛90mg BID组（18.9%；P<0.001）和60mg BID组（15.8%；P<0.001）报告的呼吸困难也显著增加，因呼吸困难需要停止治疗的情况也显著增加（6.5% vs 4.6% vs 0.8%; P<0.001）。

两种剂量的替格瑞洛疗效相似，与替格瑞洛90mg BID相比，替格瑞洛60mg BID的副作用在数值上更低，所以FDA已经批准60mg BID剂量的替格瑞洛用于心肌梗死后已接受至少1年标准DAPT的患者。

短暂中断初始DAPT方案后继续或重新开始DAPT治疗的患者，基于替格瑞洛的长期DAPT益处更为明显。替格瑞洛90mg剂量的结果与60mg剂量的结果相似。使用替格瑞洛后 TIMI 大出血的发生率始终较高。因此，ACS后已经长期接受阿司匹林单药治疗且病情稳定的患者，在接近12个月治疗完成时间时继续使用替格瑞洛60mg BID进行DAPT比重新开始治疗的益处更大。

在没有心肌梗死或卒中病史的患者中也评估了替格瑞洛DAPT的效果。THEMIS试验纳入19220名患者，被随机分组至替格瑞洛组和安慰剂组，患者均接受低剂量阿司匹林。研究的主要疗效终点是心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合终点。主要出血终点是心肌梗死溶栓（TIMI）大出血。

中位随访近40个月后，结果显示，与单独服用阿司匹林的患者相比，替格瑞洛联合阿司匹林治疗的患者的主要终点发生率降低了10%。心血管死亡率没有降低，但 心肌梗死和卒中显著降低。然而，主要疗效终点0.8%的绝对降低被TIMI大出血的1.2%绝对值增加所抵消（P<0.001），颅内出血也显著增加（0.7% vs 0.5%; P=0.005）。因此，THEMIS试验未能显示出有利的风险收益比。

总体而言，在阿司匹林治疗一段时间后疾病稳定的ACS患者中，12个月DAPT接近完成时间，相比重新开始治疗，继续替格瑞洛60mg BID可以提供更大益处。也有研究人员提出了试图指导高危患者延长DAPT的风险评分系统，对缺血和出血并发症给予了同等重视。

参考文献：

Clin Ther. 2020;42(10):2084-2097

京东健康互联网医院医学中心

作者：龚志忠，首都医科大学硕士，研究生期间在北京安贞医院主要从事心血管病研究，已参与发表英文SCI论文2篇，中文核心期刊论文3篇，参与编写出版著作2部。

2016年，美国临床肿瘤学会（ASCO）采纳了加拿大癌症治疗中心（CCO）的一项指南，针对早期乳腺癌辅助化疗方案和HER2阳性乳腺癌辅助靶向治疗给予了推荐。2018年ASCO曾对指南进行了更新；2020年10月，最新版本的指南发布，此次更新主要是基于KATHERINE III期试验的结果。2018年指南的更新主要集中在HER-2阳性乳腺癌应用T-DM1辅助治疗的建议，目前为止，美国FDA已经批准了5种曲妥珠单抗生物类似物，2020最新指南对相关推荐进行了补充更新，主要聚焦在2个临床问题。

 图源：《J Clin Oncol》期刊官网

临床问题1

HER-2阳性乳腺癌术后有残留浸润性癌，是否应在已完成标准术前化疗和HER-2靶向治疗的情况下，还给予T-DM1辅助治疗？

指南推荐

HER-2阳性乳腺癌患者接受了标准术前化疗和HER-2靶向治疗后，术后仍有残留浸润性癌时，应给予14个周期的辅助T-DM1治疗，除非出现疾病复发或难以控制的毒性（证据质量：高；推荐等级：强）。

文献分析

一项开放标签的III期临床试验（KATHERINE）纳入了I-III期HER2阳性乳腺癌患者，已完成新辅助化疗+HER-2靶向治疗，术后乳腺或腋下淋巴结仍有残留浸润性癌，研究比较了辅助T-DM1治疗与辅助曲妥珠单抗的疗效。

患者被随机分配到术后T-DM1组（n=743；剂量：3.6mg/kg体重）或术后曲妥珠单抗组（n=743；剂量：6mg/kg体重），每三周进行一次静脉注射，共14个周期，为期42周。根据试验方案和指南，可以同时进行内分泌治疗和放疗。该试验的主要终点是无侵袭性疾病生存率。

大约18%的患者接受了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的HER2双靶向治疗。接受T-DM1治疗的患者中，有91名患者（12.2%）发生了侵袭性疾病或死亡事件，而接受曲妥珠单抗治疗的患者中，有165名患者（22.2%）。估计T-DM1组中3年无侵袭性疾病的患者占比为88.3%，曲妥珠单抗组为77.0%。

T-DM1组的无侵袭性疾病生存率明显高于曲妥珠单抗组（HR 0.50；95% CI, 0.39- 0.64；P<0.001），接受T-DM1治疗的患者，远端复发风险低于接受曲妥珠单抗治疗的患者（HR 0.60；0.45-0.79）。不论患者基线特征、术后肿瘤大小、淋巴结状态、激素受体状态、使用了何种化疗和HER2靶向治疗，T-DM1的获益都保持不变。

安全性分析

安全性分析显示，与曲妥珠单抗组相比，T-DM1组出现不良事件的患者比例更高。接受T-DM1治疗的患者中，有190名患者（25.7%）发生了≥3级的不良事件，接受曲妥珠单抗治疗的患者中，有111名患者（15.4%）。T-DM1组有94名患者发生严重不良事件（12.7%），曲妥珠单抗组有58名患者发生严重不良事件（8.1%）。

T-DM1组有18.6%的患者出现周围感觉神经病变，而曲妥珠单抗组为6.9%。T-DM1组放射性肺炎的发病率（11例[1.5%]）要高于曲妥珠单抗组（5例[0.7%]），但在数据分析前都已经得到解决。T-DM1组有133名患者（18.0%）)，曲妥珠单抗组有15名患者（2.1%）发生了导致需要停药的不良事件。在133例早期停用T-DM1的患者中，71例改用曲妥珠单抗，63例完成了14个周期的术后HER2靶向治疗。

临床问题2

需要接受曲妥珠单抗辅助治疗的HER-2阳性乳腺癌患者中，曲妥珠单抗、曲妥珠单抗+透明质酸酶-OYSK、以及目前FDA已批准的曲妥珠单抗生物类似物在安全性和有效性方面是否存在差异？

指南推荐

临床医生可提供任一已批准的曲妥珠单抗类药物，包括曲妥珠单抗、曲妥珠单抗+透明质酸酶-OYSK，以及其他已批准的生物类似物（证据质量：高；推荐强度：强）。

文献分析

到目前为止，FDA已经批准了五种曲妥珠单抗的生物类似物：曲妥珠单抗-dkst、曲妥珠单抗-pkrb、曲妥珠单抗-anns、曲妥珠单抗-dttb和曲妥珠单抗-qyyp。指南制定专家小组认可并加强了ASCO关于持续进行生物类似物患者教育和医学教育的呼吁，以建立和保持对生物类似物安全性和有效性的信心，因为这些药物的可及性在持续增加。此外，获批后监管对于追踪生物类似物在临床实践中的安全性和有效性至关重要。

2020年指南依然保留的2018年推荐意见

对于能够耐受的患者，特别是对于高危患者，辅助化疗的最佳策略是使用一种包含蒽环类-紫杉烷药物的治疗方案。

对于不能接受紫杉烷治疗的高危患者，建议使用含环磷酰胺的蒽环类三联用药方案（多柔比星累积剂量≥240 mg/m2或表柔比星≥600 mg/m2，但不高于720 mg/m2）。双联用药方案中多柔比星的累积剂量不应超过240 mg/m2。

不推荐在蒽环类-紫杉烷方案中添加吉西他滨或卡培他滨作为辅助化疗方案。

不推荐在65岁以上的患者中使用卡培他滨作为标准辅助化疗方案。

对于蒽环类-紫杉类有禁忌的患者，口服环磷酰胺-甲氨蝶呤-氟尿嘧啶可以作为多柔比星-环磷酰胺的替代方案。

以下辅助化疗方案可用于早期乳腺癌患者：

氟尿嘧啶-表柔比星-环磷酰胺×3 → 多西他赛×3（优于氟尿嘧啶-表柔比星-环磷酰胺×6） 多柔比星-环磷酰胺×4 → 多西他赛×4（优于多柔比星-环磷酰胺×4）

多西他赛-多柔比星-环磷酰胺×6（优于氟尿嘧啶-多柔比星-环磷酰胺×6）

多柔比星-环磷酰胺×4 → 紫杉醇每周一次

强化剂量的多柔比星-环磷酰胺 → 紫杉醇每两周一次

强化剂量的表柔比星90 mg/m2，环磷酰胺600 mg/m2每2周一次，共4个周期 → 紫杉醇175 mg/m2每2周一次，共4个周期

多西他赛-环磷酰胺×4可以作为多柔比星-环磷酰胺×4的替代选择，并能提高无瘤生存率和总体生存率。经典的六疗程环磷酰胺-甲氨蝶呤-氟尿嘧啶配合口服环磷酰胺也是另一个选择。

曲妥珠单抗辅助治疗只适用于HER-2阳性乳腺癌患者。

推荐曲妥珠单抗+化疗可用于HER-2阳性、淋巴结阳性乳腺癌患者以及HER-2阳性、淋巴结阴性乳腺癌患者（>1cm）。

曲妥珠单抗可考虑用于小的淋巴结阴性肿瘤（≤1 cm）

曲妥珠单抗可以与任何辅助化疗方案联合使用。

参考指南：

J Clin Oncol. 2020 Oct 20; JCO2002510. doi: 10.1200/JCO.20.02510.

京东互联网医院医学中心

作者介绍：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

不少人都有过憋尿的经历，对于久坐办公室的白领朋友来说，大多是因工作太忙走不开，一些其他朋友也会为了打牌、玩游戏而不肯离开“战场”。但有了“尿意”不及时排尿对健康是非常不利的。

其实正常排尿不仅能排出身体内的代谢产物，而且对泌尿系统也有自净作用。那么憋尿有什么坏处呢？

对于女性有什么坏处呢？

1、情绪急躁

如果憋尿，首先会感觉到小腹不适，憋的时间越长，情绪就会越急躁，身体也会出现很多不舒服的情况。这是因为憋尿使膀胱充盈，让你的交感神经过于兴奋，就会导致这样的效果。

2、痛经

如果经常憋尿，子宫后倾则难以复位，当膀胱严重压迫子宫，会妨碍经血流出，可导致严重的痛经症状。

3、尿路感染

正常人的尿道口周围是存在大量的细菌的，而我们在进行排尿的过程中，一是能够帮助排出身体的代谢物，二是尿液能够帮助冲刷这些细菌。经常憋尿，很容易导致尿道口的细菌大量的聚集，而女性的生理结构决定了尿路短，更容易引发尿路感染。

对于男性有哪些坏处呢？

1、前列腺炎

尿是前列腺炎的诱因之一。在低温环境下，前列腺交感神经的兴奋性会明显增强，使前列腺腺体收缩，造成慢性充血，导致尿道内压力增加。尿道情况的变化又会加重前列腺液的淤积，导致前列腺疾病发作，使患者出现尿频、尿急、夜尿多、尿痛、睾丸疼痛等症状。

2、男性不育

男性生殖系统中的部分功能和泌尿是由同一组神经支配，当男性朋友长期憋尿会导致这组神经承受过大的压力。一旦这组神经出现紊乱，会引起男性相关功能障碍，从而影响生育等。

另外，尿结石、腰痛、肾盂肾炎等等均是憋尿大大的坏处，大家一定要及时排尿，为了泌尿系健康，不做“忍者”！

通常根据增生性和膜性组织学，蛋白尿临床特征，肾小球滤过率降低等指标，对重度狼疮性肾炎进行分类。从过往的历史数据来看，重度狼疮性肾炎诱导治疗6个月后，完全缓解率还不到40％，缓解持续时间的数据是基于静脉使用环磷酰胺（CYC）的早期NIH试验得到的。实际上， 环磷酰胺和霉酚酸酯目前被普遍认为是狼疮性肾炎诱导治疗的标准疗法，但都没有被提交给美国FDA或欧洲药品管理局（EMA）进行批准过。

过去几十年来，针对狼疮性肾炎更有效治疗方法所开展的研究，集中在免疫抑制剂和生物制剂，以及对已有药物的探索，例如钙调神经磷酸酶抑制剂。最近，著名医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表了两项研究，重点介绍了狼疮性肾炎治疗新药物的探索，一个贝利木单抗，另一个是达雷木单抗。

贝利木单抗的效果

BLISS-LN试验[1]研究了生物制剂贝利木单抗的疗效，贝利木单抗是靶向B细胞活化因子的单克隆抗体，已经被FDA批准用于治疗中度至重度的非肾性狼疮。该研究纳入了448例活动性III型或IV型以及单纯V型狼疮性肾炎患者，比较了在环磷酰胺/硫唑嘌呤或霉酚酸酯基础上添加贝利木单抗或安慰剂的疗效。主要结局定义为完全和持续的肾脏缓解，不是6个月也不是1年，而是104周时的完全肾脏缓解。

结果发现，在104周时，贝利木单抗组的肾脏完全缓解率（67/223，30％）要显著高于安慰剂组（44/223，20％）。贝利木单抗治疗组中，肾脏有关的事件例如蛋白尿增加，肾功能受损或死亡事件也明显减少。这项针对活动性狼疮性肾炎患者的随机对照试验表明，接受贝利木单抗加标准疗法的患者，相比单纯接受标准疗法的患者， 肾脏缓解方面的疗效更好。

狼疮性肾炎领域是一个药物研发失败很多的领域，上述研究的结果带来了非常大的希望。但是，要注意的是，两组的缓解率差异只有10%，入组患者在治疗两年后，一半以上的患者没有出现肾脏缓解。环磷酰胺诱导治疗的患者，其情况远不及霉酚酸酯治疗的患者，在入组时病情似乎就更加严重，这也可能引入了偏倚。上述不足为实际诊疗过程中诱导治疗添加贝利木单抗遗留了 诸多问题：

是否所有重度狼疮性肾炎患者都应该接受环磷酰胺/霉酚酸酯等标准疗法联合贝利木单抗的诱导治疗？蛋白尿水平较轻的患者，是否单药治疗就有效，从而可以避免额外费用和不良事件？如果早期没有反应，什么时候应该撤药或添加其他药物？每周皮下注射贝利木单抗是否具有相同的疗效？如果出现部分缓解，该怎么办？在完全肾脏缓解的情况下，超过104周后应继续治疗多长时间？如果要考虑减少维持治疗，哪种药物应该先逐渐减量，贝利木单抗或霉酚酸酯？

以上部分问题的答案可能来自重复肾活检，尤其是针对部分缓解的情况。 肾脏活动和慢性指数的测量可能是目前评估长期结局的最佳方法。寻找能够反映组织病理学结局并准确反映长期结局的生物标志物，可能会减少对重复肾脏活检的需求。2020年度美国风湿病学院会议提出了几种令人兴奋的方法，包括尿液蛋白组学以及基因表达的纵向分层，以发现活动性狼疮性肾炎和对治疗有反应的患者。例如，尿蛋白组学分类可预测肾脏活动和慢性指数，并可预测狼疮性肾炎的治疗反应。

达雷木单抗的疗效

另一个需要关注的问题是，标准治疗无效的狼疮性肾炎患者，无论是霉酚酸酯和环磷酰胺互相换药，还是通过添加利妥昔单抗，均无疗效，应该如何处理。

在威胁生命的情况下，患者通常没有足够时间去参加一项随机临床试验。批准用于另一种疾病，具有不同作用机制的已有药物可能会给某些患者带来希望。《新英格兰医学杂志》上发表的一项病例报告[2]采用了这种方法，引入了达雷木单抗这个药物，该药物是靶向cd38的人单克隆抗体，已被批准用于治疗多发性骨髓瘤。

病例报告中其中一名患者为50岁女性，尽管采用了霉酚酸酯、环孢霉素A和糖皮质激素治疗，仍具有活动性狼疮性肾炎，并伴有肾病综合征、心包炎、关节炎和皮疹，先前使用硼替佐米、霉酚酸酯和环磷酰胺治疗时，未能诱导持续性缓解。

患者继续采用环孢菌素A以外的药物维持治疗，并接受达雷木单抗治疗，一周一次，持续4周。治疗后，尿蛋白从6362mg/g肌酐降至1197mg/g肌酐，12个月随访期中，血肌酐水平也逐渐恢复正常。超声心动图显示心包炎完全消退，心输出功能得到改善，患者的关节炎和皮疹也得到解决。达雷木单抗没有产生不良反应，也未观察到输液相关反应。

但是， 如果想批准达雷木单抗或任何现成药物来治疗难治性狼疮性肾炎，还是需要进行随机对照临床试验。在设计研究方案时，必须考虑到既往使用的诱导治疗方案的药物累积效应，以及新药物应使用多长时间或多少剂量的问题。例如，多发性骨髓瘤患者中，达雷木单抗的中位缓解持续时间是小于8个月的。此外，这些新药的费用也将是一个考虑因素。

为什么这两项研究很有价值？

《新英格兰医学杂志》上的这两项最新研究，都强调了应考虑对狼疮性肾炎患者采用新药物，无论是早期诱导阶段，还是难治性狼疮性肾炎的治疗，以及复发的长期预防等都需要新药物。考虑到医生的临床实际使用问题以及FDA和EMA等监管机构的批准要求，严格方案设计至关重要。

参考文献：

1. N Engl J Med. 2020;383:1117–1128

2. N Engl J Med. 2020;383:1149–1155

3. Kidney International. 2021;99: 298–300

京东健康互联网医院医学中心

作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病。