那些新型抗癌疗法，是否具有心血管毒性？

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传统抗癌治疗方法，如蒽环类药物和放射治疗，已被证明存在心血管毒性。随着更多癌症治疗药物的上市和广泛使用，这些药物的心血管毒性也逐渐显现。下文对目前已广泛应用的新型癌症疗法的心血管毒性进行了总结，也能为心血管医生提供一些管理策略。

免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂(ICI)是一种新型抗癌药物，2011年，首个相关药物伊匹单抗（CTLA-4抑制剂）上市，用于治疗转移性黑色素瘤。对此药有应答的患者中，生存率比既往其他疗法都要高，促使更多ICI药物的研发。目前，除了伊匹单抗外，还有3种PD-L1抑制剂(阿特珠单抗、阿利库单抗和德瓦鲁单抗)和3种PD-1抑制剂(纳武单抗、派姆单抗和塞米普利单抗)。这些药物目前正在单独或联合应用于多种癌症的治疗。

ICI的心血管副作用包括 心肌炎、心包炎、血管炎和心律失常。对包含7个学术中心的WHO药物警戒数据库系统(Vigilyze)中超过1600万药物不良反应数据进行回顾性分析发现， ICI治疗患者中，有0.3-1.2%的人发生了心肌炎。尽管发病率较低，但心肌炎的病死率很高，为39.7%。

目前，没有办法预测心肌炎的发生，但对包括19217名患者的112项试验的荟萃分析显示，使用CTLA-4抑制剂+PD-1或PD-1抑制剂的患者中，心肌炎的发生更为常见。在有心血管疾病或已知危险因素的患者中，心肌炎的发病率并未增加。根据VigiBase数据库，心肌炎常在7天内发生，但也可在治疗期间任何时间发生，并常伴有骨骼肌肌炎或重症肌无力。当怀疑心肌炎时，可以利用肌钙蛋白水平和心电图以及心肌活检或心脏磁共振成像进行确诊。 使用大剂量类固醇和停用ICI是标准的治疗策略。

据报道， 心包炎也与ICI治疗有关。与心肌炎相似，根据VigiBase药物数据库中ICI治疗患者中31321例不良事件的数据，心包炎通常在30天内发病，病死率为21.1%。治疗包括 停止ICI治疗并使用秋水仙碱和非甾体抗炎药。心包积液的处理应基于积液的严重程度和是否存在心包填塞。

血管炎是ICI治疗的另一种心血管副作用，可影响任何大小的血管，颞（巨细胞）动脉炎和大动脉炎最常见。血管炎的发病晚于心肌炎或心包炎，通常在55天内发病，病死率较低，为6.1%。治疗策略包括 停止ICI治疗，并立即使用类固醇，使用剂量要根据血管炎的严重程度决定。

ICI治疗也可能导致心律失常的发生，包括室上性心动过速、房颤、完全性心脏传导阻滞和室性心动过速。治疗应遵循指南，在心脏传导阻滞或室性心动过速的情况下，会出现其他潜在的心脏问题，如发生心肌炎。

CAR-T治疗

首个CAR-T细胞疗法Kymriah于2017年8月获FDA批准，随后不久又批准了Yescarta，目前被批准用于成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤，以及其他类型的白血病和淋巴瘤。目前有多项研究正在评估其在多发性骨髓瘤以及实体瘤(如卵巢和肝细胞癌)中的应用，并取得了令人欣喜的结果。

CAR-T细胞治疗可导致几种心血管毒性副作用。 心律失常是CAR-T最常见的并发症之一，特别是房颤和QTc间隔延长。虽然机制尚不完全清楚，但有人认为心律失常的发生可能是细胞因子对传导系统直接作用的结果。

治疗的重点是 使用抗心律失常药物、必要时进行复律或除颤，同时对细胞因子释放综合征(CRS)进行标准治疗，包括支持治疗、使用托珠单抗和/或静脉给予类固醇。鉴于白细胞介素-1与心血管疾病的关联，它已成为一个潜在的治疗靶点；IL-1抑制剂，如阿那白滞素，可能在CRS相关心律失常的治疗中发挥有益作用。

雄激素剥夺疗法

2006年，Keating等对73000多例医保患者数据进行了一项研究，结果表明，使用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂的男性患者中，糖尿病、心肌梗死和猝死的发生率增加。这些发现令人担忧，但后来的小型研究发现，这种不良影响似乎仅出现在具有心血管疾病风险因素的个体中，而且，观察性研究和随机对照试验的各种荟萃分析的结果相互矛盾。也有研究发现，雄激素剥夺疗法(ADT)会增加高血压、高胰岛素血症、高胆固醇血症的发生，导致脂肪增加，这些都增加了心血管疾病的发生风险。

最近的一项研究表明，ADT治疗可能导致 QT延长。有研究分析了VigiBase数据库中接受ADT的患者数据(n=335)，发现ADT治疗与获得性长QT综合征、尖端扭转或猝死的相关性。在所审查的药物中，与其他ADT药物相比，恩杂鲁胺的死亡率更高。治疗前列腺癌患者的医生必须意识到心血管风险，并在ADT治疗期间和之后努力优化心血管风险因素。

血管内皮生长因子抑制剂(VEGF)

VEGF抑制剂可导致心肌病、血栓形成和肾功能不全， 最常见的心血管毒性是高血压。对超过1000名患者进行的荟萃分析以及I期、II期和III期研究数据显示，VEGF抑制剂相关高血压的总体发生率在20-90%，具体发生率取决于所使用的药物。VEGF抑制剂使用后24小时内可检测到血压升高，通常在数天至数周内达到稳定状态。药物的药代动力学和剂量也会影响血压，例如，贝伐珠单抗对血压的影响相对一致，而舒尼替尼治疗期间会导致血压波动。

针对VEGF抑制剂相关高血压的治疗建议，要进行治疗前的风险评估，评估患者基线血压、心血管危险因素、心血管疾病证据或亚临床器官功能障碍。在VEGF抑制剂治疗的 第一个疗程，应每周监测血压，治疗期间每隔几周监测一次。证据支持使用 血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂和钙拮抗剂，这些药物联合使用可以控制大多数人的血压。

参考文献：

J Thromb Thrombolysis. 2020. doi: 10.1007/s11239-020-02263-9.

京东健康互联网医院医学中心

作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。
「为什么身边的癌症越来越多？！」

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一说到癌症，很多人都以为离自己很远。

你的每一口烟酒，都给了癌症一次找上你的机会。

据媒体报道，癌症的发生正呈低龄化趋势。在近40年的时间里，不同年龄阶段的年轻人整体患癌比例呈上升趋势，也就是说，癌症的魔爪正伸向越来越多的年轻人。

现代人的生活方式越来越丰富多样，正因如此，也让病毒有了可乘之机。无论是烟草、酒精，还是常吃的加工食物，都大大提高了患癌的风险。

要认识到不良习惯与癌症的关系，还得从癌症的成因说起…

癌症是怎么找上门的？

每次吸烟喝酒，我们的血液中就会残留这些致癌物，所以哪怕只是一根烟、一口酒，也相当于给了癌症一次诞生的机会。

五个习惯，都在给癌症机会

烟草

烟草烟雾中，检测出含有可致癌物69种。

如果戒烟，立马就有好处：

戒烟20分钟，因吸烟而过快的心率降下来

戒烟半天，血液中的一氧化碳含量就逐步恢复正常了

戒烟2周~3个月，患心脏病的风险开始下降，肺功能开始改进

戒烟1~9个月，咳嗽和气短现象减少

戒烟1年，因吸烟所增加的冠心病风险降低一半

戒烟10年，肺癌死亡率降低一半，患口腔癌、喉癌、食道癌、膀胱癌、肾癌、胰腺癌的风险逐渐下降

2个事实

1.二手烟也有致癌风险

电子烟的危害不比传统烟草小

2.酒精

和不饮酒者对比，饮酒者患各种癌症的概率都会增大。

3个事实

1.少量酒精摄入照样会伤害身体

2.喝酒容易脸红的更不能喝

喝酒助眠只是错觉

3.槟榔

槟榔是口腔癌最大的诱因，经常嚼槟榔，患口腔癌的几率大大增加。

2点事实

1.槟榔加烟，更易患口腔癌

2.没有混入烟草的槟榔一样致癌

加工肉

每天几口加工肉，就能让患癌风险增加。

3个事实

1.加工肉往往钠含量超标

2.摄入过量盐也是癌症高发的原因之一

尽量少吃，偶尔解解馋就好

3.黄曲霉毒素

目前最强的致癌物，毒性是砒霜的 64 倍。

2个事实

1.加热或许可以杀死霉菌，但仍难以消除毒素

2.去掉发霉部分不能避免危害，应该直接扔掉

其实不用谈【癌】色变
问诊三味，缺一不可

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过敏性鼻炎怎么治

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发病之后建议到耳鼻喉科就诊，需要做一下体外过敏原检测有助于明确具体的过敏原种类。在日常生活当中需要尽量避免接触容易过敏的物质，同时可以用生理盐水清洗鼻腔，很多患者的病情就会随之缓解。

如果说病情程度比较重的就需要考虑抗过敏药物治疗，目前比较常用的就是口服药物、鼻喷剂药物，用药治疗周期一般是在两周左右，大部分患者通过及时的药物治疗以后病情就会逐步好转。但是也有少部分患者鼻炎病情程度比较重的，规范的药物治疗效果不好，还可以选择手术治疗。
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指南推荐：早期乳腺癌如何选择辅助化疗及靶向治疗方案

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2016年，美国临床肿瘤学会（ASCO）采纳了加拿大癌症治疗中心（CCO）的一项指南，针对早期乳腺癌辅助化疗方案和HER2阳性乳腺癌辅助靶向治疗给予了推荐。2018年ASCO曾对指南进行了更新；2020年10月，最新版本的指南发布，此次更新主要是基于KATHERINE III期试验的结果。2018年指南的更新主要集中在HER-2阳性乳腺癌应用T-DM1辅助治疗的建议，目前为止，美国FDA已经批准了5种曲妥珠单抗生物类似物，2020最新指南对相关推荐进行了补充更新，主要聚焦在2个临床问题。
图源：《J Clin Oncol》期刊官网

临床问题1
HER-2阳性乳腺癌术后有残留浸润性癌，是否应在已完成标准术前化疗和HER-2靶向治疗的情况下，还给予T-DM1辅助治疗？

指南推荐
HER-2阳性乳腺癌患者接受了标准术前化疗和HER-2靶向治疗后，术后仍有残留浸润性癌时，应给予14个周期的辅助T-DM1治疗，除非出现疾病复发或难以控制的毒性（证据质量：高；推荐等级：强）。

文献分析
一项开放标签的III期临床试验（KATHERINE）纳入了I-III期HER2阳性乳腺癌患者，已完成新辅助化疗+HER-2靶向治疗，术后乳腺或腋下淋巴结仍有残留浸润性癌，研究比较了辅助T-DM1治疗与辅助曲妥珠单抗的疗效。

患者被随机分配到术后T-DM1组（n=743；剂量：3.6mg/kg体重）或术后曲妥珠单抗组（n=743；剂量：6mg/kg体重），每三周进行一次静脉注射，共14个周期，为期42周。根据试验方案和指南，可以同时进行内分泌治疗和放疗。该试验的主要终点是无侵袭性疾病生存率。

大约18%的患者接受了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的HER2双靶向治疗。接受T-DM1治疗的患者中，有91名患者（12.2%）发生了侵袭性疾病或死亡事件，而接受曲妥珠单抗治疗的患者中，有165名患者（22.2%）。估计T-DM1组中3年无侵袭性疾病的患者占比为88.3%，曲妥珠单抗组为77.0%。

T-DM1组的无侵袭性疾病生存率明显高于曲妥珠单抗组（HR 0.50；95% CI, 0.39- 0.64；P<0.001），接受T-DM1治疗的患者，远端复发风险低于接受曲妥珠单抗治疗的患者（HR 0.60；0.45-0.79）。不论患者基线特征、术后肿瘤大小、淋巴结状态、激素受体状态、使用了何种化疗和HER2靶向治疗，T-DM1的获益都保持不变。

安全性分析
安全性分析显示，与曲妥珠单抗组相比，T-DM1组出现不良事件的患者比例更高。接受T-DM1治疗的患者中，有190名患者（25.7%）发生了≥3级的不良事件，接受曲妥珠单抗治疗的患者中，有111名患者（15.4%）。T-DM1组有94名患者发生严重不良事件（12.7%），曲妥珠单抗组有58名患者发生严重不良事件（8.1%）。

T-DM1组有18.6%的患者出现周围感觉神经病变，而曲妥珠单抗组为6.9%。T-DM1组放射性肺炎的发病率（11例[1.5%]）要高于曲妥珠单抗组（5例[0.7%]），但在数据分析前都已经得到解决。T-DM1组有133名患者（18.0%）)，曲妥珠单抗组有15名患者（2.1%）发生了导致需要停药的不良事件。在133例早期停用T-DM1的患者中，71例改用曲妥珠单抗，63例完成了14个周期的术后HER2靶向治疗。

临床问题2
需要接受曲妥珠单抗辅助治疗的HER-2阳性乳腺癌患者中，曲妥珠单抗、曲妥珠单抗+透明质酸酶-OYSK、以及目前FDA已批准的曲妥珠单抗生物类似物在安全性和有效性方面是否存在差异？

指南推荐
临床医生可提供任一已批准的曲妥珠单抗类药物，包括曲妥珠单抗、曲妥珠单抗+透明质酸酶-OYSK，以及其他已批准的生物类似物（证据质量：高；推荐强度：强）。

文献分析
到目前为止，FDA已经批准了五种曲妥珠单抗的生物类似物：曲妥珠单抗-dkst、曲妥珠单抗-pkrb、曲妥珠单抗-anns、曲妥珠单抗-dttb和曲妥珠单抗-qyyp。指南制定专家小组认可并加强了ASCO关于持续进行生物类似物患者教育和医学教育的呼吁，以建立和保持对生物类似物安全性和有效性的信心，因为这些药物的可及性在持续增加。此外，获批后监管对于追踪生物类似物在临床实践中的安全性和有效性至关重要。

2020年指南依然保留的2018年推荐意见
对于能够耐受的患者，特别是对于高危患者，辅助化疗的最佳策略是使用一种包含蒽环类-紫杉烷药物的治疗方案。
对于不能接受紫杉烷治疗的高危患者，建议使用含环磷酰胺的蒽环类三联用药方案（多柔比星累积剂量≥240 mg/m2或表柔比星≥600 mg/m2，但不高于720 mg/m2）。双联用药方案中多柔比星的累积剂量不应超过240 mg/m2。
不推荐在蒽环类-紫杉烷方案中添加吉西他滨或卡培他滨作为辅助化疗方案。
不推荐在65岁以上的患者中使用卡培他滨作为标准辅助化疗方案。
对于蒽环类-紫杉类有禁忌的患者，口服环磷酰胺-甲氨蝶呤-氟尿嘧啶可以作为多柔比星-环磷酰胺的替代方案。
以下辅助化疗方案可用于早期乳腺癌患者：
氟尿嘧啶-表柔比星-环磷酰胺×3 → 多西他赛×3（优于氟尿嘧啶-表柔比星-环磷酰胺×6）多柔比星-环磷酰胺×4 → 多西他赛×4（优于多柔比星-环磷酰胺×4）
多西他赛-多柔比星-环磷酰胺×6（优于氟尿嘧啶-多柔比星-环磷酰胺×6）
多柔比星-环磷酰胺×4 → 紫杉醇每周一次
强化剂量的多柔比星-环磷酰胺 → 紫杉醇每两周一次
强化剂量的表柔比星90 mg/m2，环磷酰胺600 mg/m2每2周一次，共4个周期 → 紫杉醇175 mg/m2每2周一次，共4个周期
多西他赛-环磷酰胺×4可以作为多柔比星-环磷酰胺×4的替代选择，并能提高无瘤生存率和总体生存率。经典的六疗程环磷酰胺-甲氨蝶呤-氟尿嘧啶配合口服环磷酰胺也是另一个选择。
曲妥珠单抗辅助治疗只适用于HER-2阳性乳腺癌患者。
推荐曲妥珠单抗+化疗可用于HER-2阳性、淋巴结阳性乳腺癌患者以及HER-2阳性、淋巴结阴性乳腺癌患者（>1cm）。
曲妥珠单抗可考虑用于小的淋巴结阴性肿瘤（≤1 cm）
曲妥珠单抗可以与任何辅助化疗方案联合使用。

参考指南：
J Clin Oncol. 2020 Oct 20; JCO2002510. doi: 10.1200/JCO.20.02510.

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作者介绍：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。
营养与糖尿病，近年来有哪些新进展？

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糖尿病患病率在全球范围内呈上升趋势，已成为21世纪增长最快的全球性疾病之一。控制不佳的糖尿病会对发病率和死亡率产生重大影响，是卒中、肾功能障碍、腿部截肢、心血管疾病、视力丧失和神经病变的危险因素。

糖尿病的管理策略，通常包括定期体育锻炼、戒烟、保持健康的体重和健康的饮食。此外，糖尿病管理中的营养干预可能包括减少饮食中的卡路里、使用低血糖指数的饮食以及增加饮食中的纤维含量。

膳食纤维和肠道微生物群

膳食纤维在健康和疾病中的作用一直备受关注，包括糖尿病、心血管疾病、结肠癌和肥胖。既往研究发现，膳食纤维在慢性疾病的发病机制中发挥作用， 最新研究关注膳食纤维对肠道微生物群和2型糖尿病的影响。有证据表明，因为存在有益和保护性作用的微生物丧失，高脂低纤维饮食可能会促进肠道菌群失调，而高纤维饮食可以抑制蛋白质发酵并促进肠道微生物的生态平衡。据报告，膳食纤维是肠道细菌的主要能量来源，因此可以显著影响肠道菌群的多样性。

Ojo等人针对随机对照试验进行了一项系统综述和荟萃分析，试图评估膳食纤维在调节2型糖尿病患者肠道微生物菌群失调中的作用。经过检索2020年8月5日前的研究，9项研究符合纳入标准，被最终纳入系统综述和荟萃分析。

研究确定了四个不同的领域，即膳食纤维对肠道微生物群的影响、膳食纤维对短链脂肪酸的作用、血糖控制和不良事件。研究发现，膳食纤维组和安慰剂组的双歧杆菌相对丰度、短链脂肪酸存在差异；然而，在乙酸、丙酸和丁酸方面，两组之间没有显著差异。

与安慰剂组相比，膳食纤维组的糖化血红蛋白显著改善，但在空腹血糖和胰岛素抵抗的稳态模型评估（HOMA-IR）方面，两组之间没有显著差异。两组报告的不良事件发生率没有显著差异。膳食纤维促进作为短链脂肪酸生产者的肠道微生物具有更高的多样性和丰度，这可能是改善糖化血红蛋白的原因。有证据表明，双歧杆菌可以增加糖原合成，降低肝脏糖异生基因的表达，改善葡萄糖转运-4的易位，促进葡萄糖摄取。

Ojo等研究者得出结论，膳食纤维可以显著改善双歧杆菌相对丰度、短链脂肪酸和糖化血红蛋白水平。但膳食纤维似乎对空腹血糖、HOMA-IR、乙酸、丙酸、丁酸和不良事件没有显著影响。

Salaza等研究者的综述指出， 肠道微生物群的功能障碍是糖尿病病理生理学的一个促发因素。据报告，来自肠道微生物群的脂质产物可能与免疫系统的细胞相互作用，并且可能具有免疫调节作用。微生物菌群失调会导致脂多糖的产生增加，从而导致肠道屏障受损。促炎环境可导致胰岛素抵抗和高血糖状态。相比之下，肠道菌群生态平衡过程中，短链脂肪酸的产生有助于维持肠道屏障的完整性。该研究的作者建议，可以通过改变患者的饮食习惯或服用益生元、益生菌和牛初乳片来逆转肠道微生物群的生态失调。

低碳水化合物饮食

Ren等人进行了一项随机对照试验，确定基于杏仁的低碳水化合物饮食对2型糖尿病患者的抑郁状况和糖代谢、肠道微生物群和空腹胰高血糖素样肽（GLP-1）的影响。本项试验共纳入45名2型糖尿病参与者，被随机分配到低碳水化合物饮食（LCD）或低脂肪饮食（LFD）。LCD组有22名参与者，LFD组有23名参与者，饮食干预为期3个月。在基线和干预后，评估抑郁状况和生化指标，如糖化血红蛋白、肠道微生物群和GLP-1浓度。

试验发现，LCD显著改善抑郁状况和糖化血红蛋白水平，并增加可产生短链脂肪酸的罗斯氏菌、瘤胃球菌属和真杆菌属。此外，LCD组的GLP-1浓度高于LFD组。作者得出结论， LCD可能对2型糖尿病患者的抑郁状况和糖代谢产生有益影响。

McKenzie等人评估了2型糖尿病预防计划的效果，该计划旨在降低高血糖和使血糖正常化，以延缓或防止进展为2型糖尿病。该研究涉及96名糖尿病前期患者，他们通过远程治疗团队接受了为期两年的限制碳水化合物的营养治疗干预。结果发现，血糖恢复正常和2型糖尿病在两年内的估计累积发生率分别为52.3%和3%。两年内代谢综合征、肥胖和疑似肝脂肪变性的患病率显著降低。

口腔健康

有证据表明，由于妊娠期激素的变化，牙龈炎和/或牙周炎引起的炎症往往会在妊娠期间加重，会对孕产妇口腔以外的健康产生影响。例如，这种炎症可能导致低级别全身性炎症和代谢紊乱，从而影响妊娠结局。因此，牙周炎和糖尿病之间似乎存在相关性，控制炎症性牙周病可以改善血糖控制和相关的糖尿病并发症。

一项随机对照试验探讨了非药物多因素干预对牙周炎孕妇牙周健康以及代谢和炎症特征的影响。该研究纳入69名接受产前治疗的孕妇，被随机分为四组：1）强化营养包（维生素D和钙）和奶粉加怀孕期间的牙周治疗（即早期牙周治疗）；2）安慰剂和奶粉加早期牙周治疗；3）强化营养包和奶粉加晚期牙周治疗（即分娩后）；4）安慰剂和奶粉加晚期牙周治疗。早期牙周治疗组的牙周探诊后出血显著减少，而晚期牙周治疗组的探诊后出血更多。 研究没有观察到强化营养包对探诊后出血的显著影响，各组之间的血糖水平和出生体重也没有显著差异。

总结

膳食纤维和低碳水化合物饮食等膳食干预措施在调节肠道微生物菌群失调、促进短链脂肪酸产生和2型糖尿病患者的血糖控制方面具有明显作用。由于该研究领域不断发展，需要更多研究来深入了解饮食对肠道微生物群作用的机制。

参考文献：

Nutrients. 2021;13(5):1573.

京东健康互联网医院医学中心

作者：李延龙，毕业于北京协和医学院，专业方向为常见病的预防与控制。以第一作者或共同作者在国内外期刊发表论文10余篇。