北京开生医院

通常根据增生性和膜性组织学，蛋白尿临床特征，肾小球滤过率降低等指标，对重度狼疮性肾炎进行分类。从过往的历史数据来看，重度狼疮性肾炎诱导治疗6个月后，完全缓解率还不到40％，缓解持续时间的数据是基于静脉使用环磷酰胺（CYC）的早期NIH试验得到的。实际上， 环磷酰胺和霉酚酸酯目前被普遍认为是狼疮性肾炎诱导治疗的标准疗法，但都没有被提交给美国FDA或欧洲药品管理局（EMA）进行批准过。

 

过去几十年来，针对狼疮性肾炎更有效治疗方法所开展的研究，集中在免疫抑制剂和生物制剂，以及对已有药物的探索，例如钙调神经磷酸酶抑制剂。最近，著名医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表了两项研究，重点介绍了狼疮性肾炎治疗新药物的探索，一个贝利木单抗，另一个是达雷木单抗。

 

贝利木单抗的效果

BLISS-LN试验[1]研究了生物制剂贝利木单抗的疗效，贝利木单抗是靶向B细胞活化因子的单克隆抗体，已经被FDA批准用于治疗中度至重度的非肾性狼疮。该研究纳入了448例活动性III型或IV型以及单纯V型狼疮性肾炎患者，比较了在环磷酰胺/硫唑嘌呤或霉酚酸酯基础上添加贝利木单抗或安慰剂的疗效。主要结局定义为完全和持续的肾脏缓解，不是6个月也不是1年，而是104周时的完全肾脏缓解。

 

结果发现，在104周时，贝利木单抗组的肾脏完全缓解率（67/223，30％）要显著高于安慰剂组（44/223，20％）。贝利木单抗治疗组中，肾脏有关的事件例如蛋白尿增加，肾功能受损或死亡事件也明显减少。这项针对活动性狼疮性肾炎患者的随机对照试验表明，接受贝利木单抗加标准疗法的患者，相比单纯接受标准疗法的患者， 肾脏缓解方面的疗效更好。

 

狼疮性肾炎领域是一个药物研发失败很多的领域，上述研究的结果带来了非常大的希望。但是，要注意的是，两组的缓解率差异只有10%，入组患者在治疗两年后，一半以上的患者没有出现肾脏缓解。环磷酰胺诱导治疗的患者，其情况远不及霉酚酸酯治疗的患者，在入组时病情似乎就更加严重，这也可能引入了偏倚。上述不足为实际诊疗过程中诱导治疗添加贝利木单抗遗留了 诸多问题：

 

是否所有重度狼疮性肾炎患者都应该接受环磷酰胺/霉酚酸酯等标准疗法联合贝利木单抗的诱导治疗？蛋白尿水平较轻的患者，是否单药治疗就有效，从而可以避免额外费用和不良事件？如果早期没有反应，什么时候应该撤药或添加其他药物？每周皮下注射贝利木单抗是否具有相同的疗效？如果出现部分缓解，该怎么办？在完全肾脏缓解的情况下，超过104周后应继续治疗多长时间？如果要考虑减少维持治疗，哪种药物应该先逐渐减量，贝利木单抗或霉酚酸酯？

 

以上部分问题的答案可能来自重复肾活检，尤其是针对部分缓解的情况。 肾脏活动和慢性指数的测量可能是目前评估长期结局的最佳方法。寻找能够反映组织病理学结局并准确反映长期结局的生物标志物，可能会减少对重复肾脏活检的需求。2020年度美国风湿病学院会议提出了几种令人兴奋的方法，包括尿液蛋白组学以及基因表达的纵向分层，以发现活动性狼疮性肾炎和对治疗有反应的患者。例如，尿蛋白组学分类可预测肾脏活动和慢性指数，并可预测狼疮性肾炎的治疗反应。

 

达雷木单抗的疗效

另一个需要关注的问题是，标准治疗无效的狼疮性肾炎患者，无论是霉酚酸酯和环磷酰胺互相换药，还是通过添加利妥昔单抗，均无疗效，应该如何处理。

 

在威胁生命的情况下，患者通常没有足够时间去参加一项随机临床试验。批准用于另一种疾病，具有不同作用机制的已有药物可能会给某些患者带来希望。《新英格兰医学杂志》上发表的一项病例报告[2]采用了这种方法，引入了达雷木单抗这个药物，该药物是靶向cd38的人单克隆抗体，已被批准用于治疗多发性骨髓瘤。

 

病例报告中其中一名患者为50岁女性，尽管采用了霉酚酸酯、环孢霉素A和糖皮质激素治疗，仍具有活动性狼疮性肾炎，并伴有肾病综合征、心包炎、关节炎和皮疹，先前使用硼替佐米、霉酚酸酯和环磷酰胺治疗时，未能诱导持续性缓解。

 

患者继续采用环孢菌素A以外的药物维持治疗，并接受达雷木单抗治疗，一周一次，持续4周。治疗后，尿蛋白从6362mg/g肌酐降至1197mg/g肌酐，12个月随访期中，血肌酐水平也逐渐恢复正常。超声心动图显示心包炎完全消退，心输出功能得到改善，患者的关节炎和皮疹也得到解决。达雷木单抗没有产生不良反应，也未观察到输液相关反应。

 

但是， 如果想批准达雷木单抗或任何现成药物来治疗难治性狼疮性肾炎，还是需要进行随机对照临床试验。在设计研究方案时，必须考虑到既往使用的诱导治疗方案的药物累积效应，以及新药物应使用多长时间或多少剂量的问题。例如，多发性骨髓瘤患者中，达雷木单抗的中位缓解持续时间是小于8个月的。此外，这些新药的费用也将是一个考虑因素。

 

为什么这两项研究很有价值？

《新英格兰医学杂志》上的这两项最新研究，都强调了应考虑对狼疮性肾炎患者采用新药物，无论是早期诱导阶段，还是难治性狼疮性肾炎的治疗，以及复发的长期预防等都需要新药物。考虑到医生的临床实际使用问题以及FDA和EMA等监管机构的批准要求，严格方案设计至关重要。

 

参考文献：

1. N Engl J Med. 2020;383:1117–1128

2. N Engl J Med. 2020;383:1149–1155

3. Kidney International. 2021;99: 298–300

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病。

        老师们好！欢迎加入京东互联网医院，开启线上诊疗服务。

        本次邀请您参加新入驻医生成长营培训，帮助您了解业务并快速上手。五天学习，两周互动，陪伴大家度过平台适应期。

        成长营集合培训课程，定期答疑，新手任务以及优秀学员奖励。

请您如下操作：
保存图片——微信扫描二维码——加入新入驻医生成长营群。

本期内容

了解健康的认知过程和认知模式以及抑郁症的不良认知

【营养小知识】 天天吃水果

保证每天摄入200克~350克的新鲜水果，果汁不能代替鲜果。

【推荐菜品】水果沙拉

草莓、苹果、猕猴桃切块，撒上适量沙拉酱即可食用。
现在上传今日饮食中的水果照片，就可以通过审核，领取健康币哦~

近期伦敦帝国理工学院（Imperial College London）公布了一项为期四年的乳腺癌研究结果——30岁以后怀孕的女性患乳腺癌的风险显著增加。

这项研究使用了基因分析方法，在此类研究中尚属首次。研究人员使用激光提取了各年龄段女性捐献的乳房组织中的DNA并进行分析，随后将分析结果与参考基因组进行比较，跟踪异常细胞的发展。

领导这项研究的贾斯廷·斯特宾（Justin Stebbing）教授表示，虽然这一发现“令人震惊”，但好消息是，基因测序数据有望在未来挽救乳腺癌患者的生命。

他总结道：“根据此次研究的结果，怀孕年龄是罹患乳腺癌的重要影响因素。例如，40岁怀孕的女性患乳腺癌的风险比20岁怀孕的女性高20倍。”

斯特宾指出，从数十亿个数据点中可以看到，随着年龄的增长，细胞突变呈线性增长，但年龄较大的孕妇出现细胞突变的概率猛增。30岁以上的孕妇细胞突变水平上升速度明显，在32岁、35岁，以及40岁这三个节点之后突变幅度出现非常显著的增长。

这项研究通过美国印第安纳州的苏珊·G·科曼组织银行（Susan G. Komen Tissue Bank）获得了29名女性捐献的健康组织样本。

斯特宾解释说：“对于此类研究而言，这一样本数量很大。每个女性的DNA有30亿个碱基对。我们从每个女性身上都能获取大量信息，而这些信息汇总起来就形成了一个巨大的信息宝库。现在，我们将这一宝库与全世界分享。”

斯特宾还指出：“以前的所有相关研究都依赖于从癌症区域附近摘取的组织，或者从乳腺癌患者未患癌一侧乳房摘取的组织。我们首次分析了完全健康的乳腺组织，从而深入了解细胞突变的早期发展。正常组织给我们提供了一个评估不同年龄孕妇乳腺细胞突变的良机。”

与斯特宾共同设计这项研究的比安卡斯特拉·塞莱塞（Biancastella Cereser）博士表示，研究人员对乳房中起重要作用的乳腺导管分支进行了活检，同时也观察了癌症通常开始的地方——上皮细胞，且从乳腺导管分支、上皮细胞，以及周围的组织中都提取了DNA。“以往的研究对结肠和其他器官进行了测序，但没有对乳房进行测序。受荷尔蒙变化的影响，乳房部位的癌症情况更加复杂。”

癌细胞中常见的突变有两种，分别为“乘客突变”和“司机突变”，其中“司机突变”更加危险。令人惊讶的是，研究人员在老年孕妇身上发现的正是“司机突变”。随着年龄的增长，孕妇的乳腺上皮细胞呈线性增生。

该研究发现，高龄怀孕和单纯年龄增长都会引发大量的细胞突变。虽然从未生育的女性基因突变的风险也会随着年龄的增长而增加，但是高龄怀孕面临的突变风险要高得多。

这是全球第一项精确证明癌前突变在乳房中的发生位置以及发生方式的研究。

这项研究存在双重的积极影响。“首先，有了这些数据，我们能够得知需要对哪些孕妇进行密切监测；其次，乳腺癌患者将有望得到与自己的DNA相匹配的药物。”斯特宾评论道。

原文来源：The Telegraph

原文标题：Delaying motherhood until 30s 'significantly raises breast cancer risk'

注：文中图片源自图虫创意

文章转载来源：健康界网站

今年的国庆和中秋两大节日重叠,促成了法定假日以来最长的8天假期,相信宝妈们也是不肯错过这个带宝宝出行的好时机,一家人趁此佳节,找个青山绿水旁……宝宝承膝憨笑玩闹……如此想来,一顿户外野餐都是美美哒~

而就在此时,一段梦幻假期的开始却是,爷爷奶奶端着碗筷对着宝宝边哄边追,宝妈宝爸边吼边气,好一番热闹不时上演,宝妈们不得不焦虑啦,这要如何带出门?

于是宝妈们早早开始了补锌历程…

宝宝食欲下降不爱吃饭，真的是缺锌么?

其实大多数缺锌的症状属于非特异性症状，如食欲下降这一条症状并不能说明体内缺锌，而需要与日常饮食摄入量，生长发育水平，其他矿物质补充情况等综合考虑。每天大量补钙有可能会影响人体对锌的吸收，长期如此会导致缺锌。

锌是100多种参与体内生理过程的酶的组成部分，可以促进人体的蛋白质合成，加速伤口愈合，维持味觉，增进食欲，促进生长发育以及提高免疫功能。缺锌可影响宝宝的神经系统功能，大运动发育以及认知发展。

1. 缺锌有哪些症状？

宝宝缺锌最常见的症状包括皮炎、生长发育缓慢、异食癖（喜欢吃奇怪的东西）、容易患感冒、腹泻、地图舌等。缺锌也有可能引起尿布疹和湿疹。这个时候家长就要警惕啦!多关注宝宝的情况，觉得有问题了不要擅自给宝宝吃补锌的药品或保健品，一定要去正规医院就诊，让医生判断宝宝是否缺锌。一旦缺锌，要按照医生的要求来补。

2．宝宝每天需要多少锌？

根据2016年最新版的《中国居民膳食营养素参考摄入量》：0～5月龄的宝宝每天需摄入2毫克锌。6～11月龄的宝宝每天需摄入3.5毫克锌。1～3岁的宝宝每天需摄入4毫克锌。

3．宝宝每天实际摄入多少锌？

0～5月龄的宝宝每天可以从母乳中摄取足够的锌（2毫克）。从半岁以后，母乳所能提供的锌不再能完全满足宝宝身体所需，应通过其他食物来给宝宝补充。蛋黄、肉和动物肝脏都富含锌。1～3岁的宝宝以辅食为主要营养来源，在保证奶制品摄入的基础上，每天保证1个鸡蛋、50～100克肉，就可以满足宝宝对锌的需求。

4．锌含量较高的食物有哪些？

动物性的食物如海鲜， 尤其是贝壳类海鲜含锌最高，其次是红色肉类、内脏、鸡蛋、干果。水果和蔬菜中的锌含量较低。常见含锌量高的食物有：生蚝（71.2毫克/100克）、鲜扇贝（11.69毫克/100克）、羊肉（6.06毫克/100克）、猪肝（5.78毫克/ 1 0 0 克） 、牛肉（ 4 . 7 3 毫克/ 1 0 0克）、蛋黄（3.79毫克/100克）。

3个让宝宝好好吃饭的小妙招

1、准备一个宝宝餐桌

在家人团聚吃大餐的时候，仍然要给宝宝准备专用餐桌分配好食物，没吃完，不让他离开，也尽量不让其他大人转移他的注意力，让宝宝养成专心吃饭，且只吃自己碗里的食物的好习惯。

2、饭前不吃零食

“串门儿”的时候，长辈疼爱孩子的方式就是给各种好吃的，但是这时候爸妈要能狠下心，坚守不在正餐前给宝宝吃零食的原则，从而提高宝宝吃正餐时的食欲。

3、提高宝宝食欲

家庭餐一般都很丰富，爸爸妈妈的得意之作也许好吃，但不见得“好看”，做宝宝餐时，尽量营养搭配的同时把宝宝的食物打扮得“花枝招展”一点，从而引发宝宝食欲。

最后的最后，小编还是要祝各位宝爸宝妈们节日快乐！旅途愉快~照顾好我们可爱的宝宝

作者简介

　　王琳，女，主任医师，中日友好医院预防保健科副主任，北京大学医学部儿科临床博士。从业近20年，擅长婴幼儿喂养、生长发育指导，出生缺陷和自闭症等疾病的诊治。兼任中华预防医学会儿童保健分会常委，北京医师协会儿童神经专业专家委员会委员，第五届中国青年科技工作者协会会员，《中国儿童保健杂志》编委。曾主持和参与多项国家及省部级课题，在国内外发表论文30余篇。

叶芳，女，医学博士，主治医师，中日友好医院预防保健科医生。

——出自《母乳喂养与辅食添加》