简称：
成都新都卿氏金域中医诊所有限公司成立于2022年02月11日，注册地位于四川省成都市新都区三河街道蓉香中路180、182号，法定代表人为卿洁。经营范围包括一般项目：中医诊所服务（须在中医主管部门备案后方可从事经营活动）；第二类医疗器械销售。（除依法须经批准的项目外，凭营业执照依法自主开展经营活动）许可项目：药品零售。（依法须经批准的项目，经相关部门批准后方可开展经营活动，具体经营项目以相关部门批准文件或许可证件为准）
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根据世界卫生组织报告，2018年有210万例新发肺癌病例，其中土耳其、日本、中国、美国和英国的发病率最高。肺癌是一组异质性肿瘤，分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。包括50多种不同的组织学亚型，例如，NSCLC又分为腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。
近年来，肺癌治疗取得了相当大的进展，最初仅限于细胞毒化疗。化疗药物阻断细胞周期，攻击快速分裂的细胞。这种传统的治疗方法特异性较低，既会攻击正常细胞，也会攻击癌细胞，导致显著的副作用。癌症治疗的最新进展包括靶向治疗，这种药物可以阻断仅在肿瘤细胞中过度表达或过度活跃的特定分子。靶向治疗大致有三种类型：单克隆抗体、小分子抑制剂和免疫毒素。
肺癌治疗的突破主要体现在患者5年生存率的提高上，从20世纪70年代早期的10.7%上升至21世纪10年代的19.8%。然而，仍然存在一些挑战，如发现新的驱动基因改变，了解耐药机制，发现新疗法的疗效预测因子。NSCLC约占所有肺癌病例的85%，近年来晚期肺癌的治疗经历了从细胞毒性治疗到靶向治疗的转变，下文将重点关注NSCLC的治疗新靶点。
抗EGFR药物
表皮生长因子受体（EGFR）基因是NSCLC的主要驱动基因之一。2016年的一项荟萃分析发现，约32.3%的NSCLC肿瘤存在EGFR基因突变。这种突变在女性中（比男性高19.7%）、亚洲人(比北美人群高52%）、非吸烟者（比过去或者当前吸烟者高27.8%）和腺癌患者中（比其他组织类型高26.3%）更为常见。
抗EGFR治疗包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是结合EGFR受体的靶向药物。第一代药物以可逆的方式与EGFR的ATP位点结合并抑制磷酸化，阻断EGFR相关的信号通路。第二代TKI通过引起EGFR的催化结构域的共价修饰，不可逆地阻断了该蛋白的酪氨酸激酶活性。第一代TKI包括厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼；第二代TKI包括阿法替尼和达克替尼。各种III期临床试验均显示出，晚期NSCLC中第一代和第二代TKI相比铂类化疗的益处。
第一代和第二代TKI的疗效取决于EGFR所携带的突变。大约70%的EGFR突变肿瘤对TKI有临床反应；剩下的30%对TKI药物一开始就耐药（称为原发耐药），对TKI治疗没有反应，与EGFR外显子20复制或其他突变有关，如PTEN和PIK3CA。尽管有良好的结果，第一代和第二代TKI有相当大的毒性。这些药物可能引起诸如口腔炎、腹泻、皮疹和甲沟炎等副作用，约40%的人群需要降低剂量。
靶向T790M的药物
为克服T790M导致的耐药，奥西替尼、美雷替尼和rociletinib等第三代TKI药物应运而生。这些药物不可逆地与T790M突变的EGFR蛋白高效结合，有效抑制癌症生长，第三代TKI的毒副作用更少。III期AURA研究发现，与NSCLC的标准化疗相比，奥西替尼的PFS增加了5.7个月，疾病控制率（DCR）增加了19%。FLAVUR 的 III期研究比较了奥西替尼和第一代TKI，发现PFS有所增加，从10.2个月延长到18.9个月。
ALK抑制剂
在NSCLC患者中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因突变也是是药物治疗的常见靶点，约有5%的患者存在这种突变。克唑替尼是一种ALK抑制剂，在一项开放标签的3期临床试验中，针对ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗，对克唑替尼与标准化疗的疗效进行了比较。结果显示，与化疗组相比，克唑替尼组的PFS明显更长（10.9个月vs. 7.0个月），然而，中位总生存期却没有显示出显著优势。克唑替尼组有恶心、疲劳、呕吐、食欲减退等不良反应。III期PROFILE 1014试验，也比较了克唑替尼与化疗作为ALK阳性NSCLC患者的一线治疗方案的疗效。克唑替尼每天两次，每次250mg；化疗组给予培美曲塞500 mg/m2 +顺铂75/m2或卡铂静脉注射，每3周一次，最多6个周期。结果显示，克唑替尼组的中位总生存期尚未达到，而常规化疗组的中位总生存期为47.5个月。
阿来替尼是一种高选择性ALK抑制剂。在一项随机、开放标签的3期临床试验中，研究者比较了阿来替尼（600mg，每日2次）和克唑替尼（250mg，每日2次）对ALK阳性NSCLC患者的疗效。结果显示阿来替尼组的PFS率较高（68.4% vs. 48.7%）。与克唑替尼相比，阿来替尼组的3级或5级不良事件更少（41% vs 50%）。
一项随机III期试验招募了303名以前未接受过化疗的患者，接受阿来替尼（600mg，每日两次）或克唑替尼（250mg，每日两次）治疗。在中位随访17.6个月（克唑替尼）和18.6个月（阿来替尼）期间，阿来替尼组和克唑替尼组疾病进展发生率分别为41%和68%。在阿来替尼组中有82.9%的患者有缓解，克唑替尼为75.5%。阿来替尼组3 - 5级不良事件发生率较低（41 vs 50%）。
c-MET抑制剂
c-MET蛋白是NSCLC进展的另一个关键因素，使其成为新的希望靶点。靶向c-MET激活机制的药物是治疗NSCLC的重要手段，这些药物包括MET酪氨酸激酶活性抑制剂（克唑替尼，特泊替尼，卡马替尼），针对MET（奥那妥组单抗）或HGF （利妥木单抗）的单克隆抗体。
AcSe II期试验发现，克唑替尼用于MET突变患者的ORR为36%，MET扩增患者的ORR为32%。METROS II期试验发现，接受克唑替尼治疗的MET突变或扩增患者的中位ORR为27%，PFS为4.4个月。
对卡马替尼的试验显示了更有希望的结果。卡马替尼主要靶向扩增和第14外显子突变的MET。GEOMETRY Mono-1试验研究了卡马替尼在晚期NSCLC中的疗效，结果显示ORR为71.4%，缓解持续时间为8.41个月。该研究还发现，与之前治疗的患者相比，既往未治疗过的患者PFS高了近4个月。
在对MET扩增和EGFR突变患者进行分析的II期JO28638试验中，与厄洛替尼相比，奥那妥珠单抗的ORR为68.9%，PFS为8.5个月。另一项对奥那妥珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞进行的研究发现，加用奥那妥珠单抗并不能带来益处，只会增加不良反应的发生率，如外周水肿和血栓栓塞。抗HGF抗体利妥木单抗的研究中，显示DCR为60%，PFS为2.6个月。
参考文献：
J Clin Med. 2020;9(11): 3543.京东健康互联网医院医学中心
作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。
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气胸在临床上是比较多见的，一般是属于内科疾病，但是由于创伤导致的气胸可以就诊于胸外科积极治疗。常见的症状有呼吸困难，胸闷，可伴有咳嗽，冷汗，心律失常，意识不清等。在临床上，创伤性气胸是比较多见的，一般是由于肋骨骨折或者异物刺穿胸膜腔而导致的。对于临床上出现创伤性气胸，首先需要判断气胸的分类，一般可以分为单纯性气胸，开放性气胸，高压性气胸。对于单纯性气胸，需要根据气体的量来选择治疗方式，对于小量的气胸可以保守治疗，嘱其严格卧床休息，给予止痛、镇静等对症治疗，同时治疗外部创伤。对于气体量较大的，可以选择进行胸腔穿刺抽气或者胸腔闭式引流来减轻患者的临床症状。如果患者属于开放性气胸或者高压性气胸，首先需要将开放性气胸的创口封闭，然后再给予胸腔闭式引流等对症治疗来控制患者气胸的发展。对于由于支气管创伤引起的，可以采用支气管微球或者栓子堵塞支气管来改善气胸的症状。还有一部分患者虽然经过内科的积极治疗，但是气胸的症状并没有得到缓解，可以选择进行外科手术治疗，特别是适用于双侧气胸或者张力性气胸有多发多处骨折的患者。总之，临床上对于出现创伤性气胸，首先要明确气胸的类型，然后再根据患者的临床症状来选择合适的治疗方式，尽早的控制病情的发展。 -
提起慢性乙肝，不少人都是一脸愁容。因为慢性乙型肝炎最深入人心的特点可能就是难以根治了。抽血检查提示 HBsAg 和（或）乙肝病毒 DNA 阳性 6 个月以上即为慢性乙型肝炎。医学发展到现在还是没有办法完全清除乙肝病毒、治愈慢性乙型肝炎，这让慢性乙肝成了很多患者头顶挥之不去的阴霾。但是需要了解的一点是，根据病情及个体不同，慢性乙肝是可以控制的，甚至是可以携带病毒正常生活、终身不复发的。那么，面对慢性乙型肝炎该怎么办？不要轻信江湖偏方最重要的提醒放在前面，目前仅有的、经批准的正规抗病毒药物是干扰素和核苷类药物，再加上还原型谷胱甘肽、联苯双酯滴丸和熊去氧胆酸等改善肝功能的药物。其他「秘方」，无论冠之多么高大上的名字，都是没有证据证明其有效的。工作中，没见过被这些神药控制住病情的，反倒是见过十好几个因为用了秘方，把自己整成药物性肝炎，甚至暴发性肝衰竭的病人。曾经流传过的「细胞疗法」等所谓高科技，所谓专家教师倒是也能头头是道的从病毒细胞讲到免疫系统，但大多即使能从理论上推理出疗效，也没有任何可靠文献和临床证据。更别说，其中多数药物的机制，懂行的人一眼就能看出站不住脚，是在忽悠病人和家属。患上乙肝，去正规医院接受正规治疗，才是正道。莫轻信广告。哪些人需要治疗？乙肝两对半中病毒表面抗原阳性时，代表体内存在乙肝病毒。但不能仅凭这项指标来决定是否需要治疗。慢性乙肝的用药需要考虑的因素比较多，如何治疗、怎么用药，医生会根据各项检查结果，综合考量。存在异常指标的乙肝患者自然是需要治疗的，其中除了常见的肝功能指标，HBV DNA 也是非常重要的一部分，这其中又根据具体病情有几种不同的情况：最常见的轻度肝功能异常，比如肝酶升高较多的，需要及时到正规医院测定病毒 DNA ，医生会根据病毒的活跃程度考虑是否需要进行抗病毒治疗；若发生乙肝病毒引起的重症肝炎，先稳定肝脏情况，度过危险期后再进行抗病毒治疗；当发现存在肝硬化时，如果同时乙肝病毒 DNA ≥ 2000IU/ml，那么无论肝酶数量多少都建议抗病毒治疗。慢性乙肝的治疗目标临床上，慢性乙型肝炎的治疗目标，是最大限度地、长期抑制乙肝病毒增多，维持正常的肝功能，减轻肝细胞炎症及纤维化，延缓其他相关并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。慢性乙型肝炎的病人用药不宜过多过杂，因为药物都需要经过肝脏代谢，用药过多过杂，反而可能会增加肝脏负担。除此以外，虽然肝酶升高是乙肝治疗的指标，但是治疗乙肝的目的却不只是降低肝酶。护肝降酶的药物只是辅助治疗，控制乙肝病毒才是重点，可别舍本逐末追求降低血清转氨酶而忘了正规抗病毒了。故建议在医生指导下合理用药，不要擅自加药、换药、停药。病毒携带者需要注意什么？肝功正常的乙肝病毒携带者，严格来说并不是病人。乙肝病毒对肝脏的破坏并不是直接来自病毒本身，而是病毒感染后，使得自身免疫系统错乱，发动对自身肝脏的攻击。而这些携带者，虽然体内含有病毒，但被感染的肝细胞和自身的免疫系统处于一种和谐平衡的状态。这类人群若盲目用药，有可能打破这种平衡，让肝脏状况变糟。所以通常是不用药，定期复查，监测病情。日常生活中，则需要从以下方面多加注意：改变不良的饮食习惯，营养全面而均衡，拒绝吸烟酗酒；适当参加体育锻炼，并保证休息时间；提高对其他传染性疾病的警惕，积极预防感染；保持健康乐观的心态，让生活多一点乐趣；至少每六个月复查一次肝功能和肝脏 B 超，对健康状况形成连续性的监测。正确面对慢性乙肝目前市场上的抗病毒治疗药物，无论价格还是效果都称不上完美，而且抗病毒药物对肝细胞内已经感染的病毒也不能实现清除和痊愈。但是通过抗病毒治疗，以及必要时的护肝降酶治疗，大多数乙肝患者能够避免走上肝硬化、肝癌的道路，所以这其实也是一种预防。 -
降血脂是降低心血管发病率和死亡率最有效的措施之一。通过他汀类药物、依折麦布或蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型抑制剂（PCSK9i）降低低密度脂蛋白（LDL-C）的临床获益已被充分证实。
胆固醇治疗研究者协作组(CTT)通过系统综述的方法评估了他汀类药物降低LDL-C的临床获益1。21篇研究的Meta分析表明：使用他汀类药物可以使LDL-C降低1.07mmol/L，每降低1.0mmol/L LDL-C 可使主要心血管事件降低21% (95% CI 19-23; p<0.0001)。CTT进一步评估了强化他汀治疗的临床效果，结果发现：强化他汀治疗可以在常规治疗的基础上降低LDL-C 0.51mmol/L，每降低1.0mmol/L LDL-C可进一步降低主要心血管事件28%（95% CI 22-34; p<0.0001）（见下图）。
图源：Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials
依折麦布是一种非他汀类的降脂药物，通过靶向作用于 Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) 蛋白减少肠道对胆固醇的吸收。在他汀类药物治疗的基础上加用依折麦布可进一步降低 LDL-C 23%-24%。为了考察依折麦布能否能否降低心血管事件，IMPROVE-IT研究2纳入18,144名急性冠脉综合征患者，将其随机分为联合用药组（阿托伐他汀40mg联合依折麦布10mg）和他汀单药治疗组（阿托伐他汀40mg联合安慰剂）。治疗期间，联合用药组LDL-C控制水平为53.7mg/dL，而他汀单药治疗组为69.6 mg/dL。随访7年后，联合用药组主要终点事件发生率为32.7%，而辛伐他汀单药治疗组为 34.7%（HR 0.936，95% CI 0.89-0.99）（Kaplan–Meier曲线见下图）。两组间肌肉、胆囊和肝脏系统不良反应及癌症的发生率无显著性差异。
图源：Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes
依洛尤单抗是一种已在我国上市的PCSK9i。在FOURIER研究3中 ，27,564 名接受他汀类药物治疗且LDL-C≥70mg/dL的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者被随机分为依洛尤单抗组（每两周 140 mg或每月420 mg）或安慰剂组。主要研究终点是由心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定心绞痛或冠脉血运重建住院的复合终点。次要研究终点是心血管死亡、心肌梗死或中风的复合终点。
经过48周的治疗，依洛尤单抗组LDL-C水平从92mg/dL降至30mg/dL（中位数），与安慰剂相比下降59%(P<0.001)，同时，依洛尤单抗显着降低了主要研究终点（9.8% vs. 11.3%；HR 0.85；95% CI 0.79-0.92； P<0.001）和次要研究终点（5.9% vs.7.4%; HR 0.80；95% CI，0.73 - 0.88；P<0.001）发生率（见下图）。
图源：FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease.
为了了解美国ASCVD患者LDL-C控制情况，Cannon CP等人开展了前瞻性的观察性研究GOULD4。该研究共纳入2016.12-2018.07期间符合纳排标准的ASCVD患者5006名，依据患者情况，将其分为三组：（1）PCSK9i组（接受了PCSK9i治疗）；（2）LDL-C≥100mg/dL且未接受PCSK9i组；以及（3）LDL-C水平70-99mg/dL且未接受PCSK9i组。经过2年的治疗，仅有17.1%的患者接受了强化降脂治疗。在LDL-C≥100mg/dL及70-99mg/dL患者中，分别有22.4%和14.4%的患者接受了强化降脂治疗，6.4%和6.3% 的患者增加了他汀的使用剂量；6.8%和4.5%的患者加用了依折麦布；6.3%和2.2%的患者加用了PCSK9i。91.7%的PCSK9i的患者在两年后仍然接受PCSK9i治疗。在接受了血脂检测的患者中，LDL-C≥100mg/dL，70-99mg/dL以及PCSK9i组分别有21.0%、33.9%、52.4%的患者达到了LDL-C<70mg/dL的治疗目标。
虽然2018美国心脏病学会指南以及2020年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会最新指南均强调了ASCVD患者血脂达标的意义，但大部分血脂>70mg/dL的患者并未得到强化降脂治疗，三分之二的患者血脂仍然高于控制目标。相信这种情况在我国也同样存在，血脂达标仍将是未来我国公共卫生工作的重要内容。
参考文献：
1. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: ameta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376(9753):1670-1681.
2. Cannon CP, BlazingMA, Giugliano RP, et al. IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015;372(25):2387-2397.
3. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017;376(18): 1713-1722.
4. Cannon CP, Lemos JA, Rosenson RS, et al. Use of Lipid-Lowering Therapies Over 2 Years in GOULD, a Registry of Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease in the US. JAMA Cardiol 2020. doi: 10.1001/jamacardio.2021.1810. Online ahead of print.
京东健康互联网医院医学中心
作者简介：李丹丹，首都医科大学附属北京友谊医院，研究方向为循证药学。为患者提供专业的用药指导，同时为临床医护人员提供最佳用药参考。
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