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2016年,美国临床肿瘤学会(ASCO)采纳了加拿大癌症治疗中心(CCO)的一项指南,针对早期乳腺癌辅助化疗方案和HER2阳性乳腺癌辅助靶向治疗给予了推荐。2018年ASCO曾对指南进行了更新;2020年10月,最新版本的指南发布,此次更新主要是基于KATHERINE III期试验的结果。2018年指南的更新主要集中在HER-2阳性乳腺癌应用T-DM1辅助治疗的建议,目前为止,美国FDA已经批准了5种曲妥珠单抗生物类似物,2020最新指南对相关推荐进行了补充更新,主要聚焦在2个临床问题。
图源:《J Clin Oncol》期刊官网
临床问题1
HER-2阳性乳腺癌术后有残留浸润性癌,是否应在已完成标准术前化疗和HER-2靶向治疗的情况下,还给予T-DM1辅助治疗?
指南推荐
HER-2阳性乳腺癌患者接受了标准术前化疗和HER-2靶向治疗后,术后仍有残留浸润性癌时,应给予14个周期的辅助T-DM1治疗,除非出现疾病复发或难以控制的毒性(证据质量:高;推荐等级:强)。
文献分析
一项开放标签的III期临床试验(KATHERINE)纳入了I-III期HER2阳性乳腺癌患者,已完成新辅助化疗+HER-2靶向治疗,术后乳腺或腋下淋巴结仍有残留浸润性癌,研究比较了辅助T-DM1治疗与辅助曲妥珠单抗的疗效。
患者被随机分配到术后T-DM1组(n=743;剂量:3.6mg/kg体重)或术后曲妥珠单抗组(n=743;剂量:6mg/kg体重),每三周进行一次静脉注射,共14个周期,为期42周。根据试验方案和指南,可以同时进行内分泌治疗和放疗。该试验的主要终点是无侵袭性疾病生存率。
大约18%的患者接受了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的HER2双靶向治疗。接受T-DM1治疗的患者中,有91名患者(12.2%)发生了侵袭性疾病或死亡事件,而接受曲妥珠单抗治疗的患者中,有165名患者(22.2%)。估计T-DM1组中3年无侵袭性疾病的患者占比为88.3%,曲妥珠单抗组为77.0%。
T-DM1组的无侵袭性疾病生存率明显高于曲妥珠单抗组(HR 0.50;95% CI, 0.39- 0.64;P<0.001),接受T-DM1治疗的患者,远端复发风险低于接受曲妥珠单抗治疗的患者(HR 0.60;0.45-0.79)。不论患者基线特征、术后肿瘤大小、淋巴结状态、激素受体状态、使用了何种化疗和HER2靶向治疗,T-DM1的获益都保持不变。
安全性分析
安全性分析显示,与曲妥珠单抗组相比,T-DM1组出现不良事件的患者比例更高。接受T-DM1治疗的患者中,有190名患者(25.7%)发生了≥3级的不良事件,接受曲妥珠单抗治疗的患者中,有111名患者(15.4%)。T-DM1组有94名患者发生严重不良事件(12.7%),曲妥珠单抗组有58名患者发生严重不良事件(8.1%)。
T-DM1组有18.6%的患者出现周围感觉神经病变,而曲妥珠单抗组为6.9%。T-DM1组放射性肺炎的发病率(11例[1.5%])要高于曲妥珠单抗组(5例[0.7%]),但在数据分析前都已经得到解决。T-DM1组有133名患者(18.0%)),曲妥珠单抗组有15名患者(2.1%)发生了导致需要停药的不良事件。在133例早期停用T-DM1的患者中,71例改用曲妥珠单抗,63例完成了14个周期的术后HER2靶向治疗。
临床问题2
需要接受曲妥珠单抗辅助治疗的HER-2阳性乳腺癌患者中,曲妥珠单抗、曲妥珠单抗+透明质酸酶-OYSK、以及目前FDA已批准的曲妥珠单抗生物类似物在安全性和有效性方面是否存在差异?
指南推荐
临床医生可提供任一已批准的曲妥珠单抗类药物,包括曲妥珠单抗、曲妥珠单抗+透明质酸酶-OYSK,以及其他已批准的生物类似物(证据质量:高;推荐强度:强)。
文献分析
到目前为止,FDA已经批准了五种曲妥珠单抗的生物类似物:曲妥珠单抗-dkst、曲妥珠单抗-pkrb、曲妥珠单抗-anns、曲妥珠单抗-dttb和曲妥珠单抗-qyyp。指南制定专家小组认可并加强了ASCO关于持续进行生物类似物患者教育和医学教育的呼吁,以建立和保持对生物类似物安全性和有效性的信心,因为这些药物的可及性在持续增加。此外,获批后监管对于追踪生物类似物在临床实践中的安全性和有效性至关重要。
2020年指南依然保留的2018年推荐意见
对于能够耐受的患者,特别是对于高危患者,辅助化疗的最佳策略是使用一种包含蒽环类-紫杉烷药物的治疗方案。
对于不能接受紫杉烷治疗的高危患者,建议使用含环磷酰胺的蒽环类三联用药方案(多柔比星累积剂量≥240 mg/m2或表柔比星≥600 mg/m2,但不高于720 mg/m2)。双联用药方案中多柔比星的累积剂量不应超过240 mg/m2。
不推荐在蒽环类-紫杉烷方案中添加吉西他滨或卡培他滨作为辅助化疗方案。
不推荐在65岁以上的患者中使用卡培他滨作为标准辅助化疗方案。
对于蒽环类-紫杉类有禁忌的患者,口服环磷酰胺-甲氨蝶呤-氟尿嘧啶可以作为多柔比星-环磷酰胺的替代方案。
以下辅助化疗方案可用于早期乳腺癌患者:
氟尿嘧啶-表柔比星-环磷酰胺×3 → 多西他赛×3(优于氟尿嘧啶-表柔比星-环磷酰胺×6) 多柔比星-环磷酰胺×4 → 多西他赛×4(优于多柔比星-环磷酰胺×4)
多西他赛-多柔比星-环磷酰胺×6(优于氟尿嘧啶-多柔比星-环磷酰胺×6)
多柔比星-环磷酰胺×4 → 紫杉醇每周一次
强化剂量的多柔比星-环磷酰胺 → 紫杉醇每两周一次
强化剂量的表柔比星90 mg/m2,环磷酰胺600 mg/m2每2周一次,共4个周期 → 紫杉醇175 mg/m2每2周一次,共4个周期
多西他赛-环磷酰胺×4可以作为多柔比星-环磷酰胺×4的替代选择,并能提高无瘤生存率和总体生存率。经典的六疗程环磷酰胺-甲氨蝶呤-氟尿嘧啶配合口服环磷酰胺也是另一个选择。
曲妥珠单抗辅助治疗只适用于HER-2阳性乳腺癌患者。
推荐曲妥珠单抗+化疗可用于HER-2阳性、淋巴结阳性乳腺癌患者以及HER-2阳性、淋巴结阴性乳腺癌患者(>1cm)。
曲妥珠单抗可考虑用于小的淋巴结阴性肿瘤(≤1 cm)
曲妥珠单抗可以与任何辅助化疗方案联合使用。
参考指南:
J Clin Oncol. 2020 Oct 20; JCO2002510. doi: 10.1200/JCO.20.02510.
京东互联网医院医学中心
作者介绍:毛息花,肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。
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纽约时报报道了一则新闻,美国最高法院首位女性大法官桑德拉.戴.奥康纳向公众宣布自己被确诊患有失智症(Dementia),将不再参与公众生活。
奥康纳在公开信中说:医生诊断出我有早期失智症,可能是阿尔兹海默症。随着这种情况的发展,我不能再参与公众生活了。
1981年,奥康纳被里根总统提名为最高法院大法官,并在参议院获得全票通过,成为美国历史上首位最高法院女大法官。
1981年里根与新任大法官奥康纳走出白宫1981年里根与新任大法官奥康纳走出白宫
她曾被《福布斯》评选为最有权利的女性,1992年她投出关键一票支持最高法院在1973年通过的堕胎合法化法案继续运行。
2000年美国总统选举期间,也是她关键一票,驳回了戈尔要求在佛罗里达州重新计票的请求,这一举动确定了小布什入主白宫。
斯坦福大学法学院毕业的奥康纳,在大法官任上工作了25个年头,于2006年76岁那年选择退休。
当时她仍然富有活力且思维敏捷,她放弃了热爱的工作和无上的权力,全身心地照顾同样患有阿尔茨海默病的丈夫。
奥康纳辉煌的政治生涯成为历史,但她的生活才刚刚开始。
不过事情不像人们想象的那样--奥康纳与丈夫约翰手牵着手在花园里散步。
奥康纳夫妇的儿子在一次采访当中说:父亲在疗养院与另一位女患者相恋,而母亲却没有因此而沮丧,她看到了55年以来丈夫最满足的时刻。
虽然失智症夺去了人们很多的东西,比如记忆、认知和语言,但是仍然保持着原始的对爱情的需求。这是老年阿尔茨海默病患者之间经常出现的现象,他们相互靠近形成了新的亲密关系。
奥康纳为丈夫有这样的情感感到欣慰,有些人也许无法理解。
但是老年情感研究专家认为,这是人类爱情的一种模板,当人类寿命越来越长,老年人的爱情是需要被重视和尊重的。
年轻人的爱情被人们称颂,年轻的爱充满了狂喜、哭泣、气喘吁吁和背叛,就像电影和音乐里表现的一样令人印象深刻。
但是年轻人的爱是希望自己快乐,老年的爱是希望对方快乐。(Young love is about wanting to be happy,Old love is about wanting someone else to be happy.)
奥康纳法官对待失智丈夫“出轨”的情感,成为人们观察老年人情感的参考。
正因为她对丈夫深深的爱,所以每当她看到这对“新恋人”牵手倚在门廊时,反而感到欣慰。
这样的情感也曾被诺奖小说家爱丽丝·门罗(Alice Munro)通过短篇小说《越山而来的熊 The Bear came Over The Mountain》传递出来。
小说描写了一位丈夫因患有阿尔茨海默症的妻子与另一位患者产生感情而想办法让那位“第三者”离开疗养院的故事。
而故事的结局是,这位丈夫看到妻子离开“情人”后悲痛欲绝、歇斯底里的样子,最终把她的男友送回到她的身边。
这个老年人的爱情故事跟奥康纳表现的情感相似,但又不尽相同。
小说里的丈夫之所以最终把情人送回到妻子身边,除了对妻子的爱,也因为年轻时犯下的错误而感到愧疚,他认为这样做是偿还自己对妻子的亏欠。
不管是文学作品还是奥康纳的真实故事,失智症患者和老年人的情感都应该被更多人了解。
老年人的爱情呈现的场景不再是“脏兮兮的老头和满脸皱纹的老巫婆”。
老年人的爱情比年轻人的爱情更积极、无私,也更需要获得认可。
因为当你老了,你才能感受到,暮年之爱是如此地丰富和罕有。这种感情是25岁小年轻无法想象得到的。
失智症通常是一种逐渐进展的疾病,通常表现在多种认知障碍,比如记忆障碍、失语、无法计划和做出复杂行为。
《美国医学会杂志》对失智症的定义是:当一个人的记忆和认知功能受到严重影响,干扰到一个人进行日常活动的能力,那就可以诊断为失智症。
阿尔茨海默症是我们熟知的失智症之一。
全球65岁以上的老年人口中,约有5~6%的老人患有失智症,且每增加5岁,就会增加一倍。也就是说,到了85~90岁,每3~4个人之中就有一个失智病患。目前全球已有2500万失智人口,40年后,则约有8000万人失智!
奥康纳大法官的丈夫约翰.奥康纳于2009年去世。奥康纳2018年被诊断失智症,87岁的她通过公开信的形式向大众公布自己的病情,并宣布淡出公众生活。
也许在疗养院的生活,是奥康纳女士新情感的开始。
高血压是指以体循环动脉血压(收缩压和/或舒张压)增高为主要特征(收缩压≥140毫米汞柱,舒张压≥90毫米汞柱),可伴有心、脑、肾等器官的功能或器质性损害的临床综合征。高血压需要降压治疗,已经是一个尽人皆知的常识。但如果你要问,高血压患者在降压治疗的过程中需要注意什么?可能有很多人不知道答案。事实上在高血压降压治疗的过程中,需要注意的事情有很多,咱们今天也就列举几个,看一看你知道这些常识吗?
一、切勿降压过快
很多人都想着在最短的时间内把血压控制到正常范围以内,以使得血压达标。但殊不知降压过快,有可能会导致一系列的并发症。比如血压突然降低导致脑灌注不足,引发脑梗塞等等,所以在指南中,也建议血压逐步下降,尤其是三级或者三级以上的高血压不建议尽快达标。
二、注意降压平稳
对于降压平稳,很多人可能没有概念!其实血压的测量和达标,不仅仅需要白天或者是你测量时的血压达标,还需要保证24小时以内血压都能达标,这样才能更好的减少并发症,所以使得血压在夜间、晨峰时都能够达标,平稳降压,才能更好的减少并发症。
三、注意药物副反应
降压药物和其他药物一样也有副作用,副反应诸如钙离子拮抗剂会引起牙龈增生、心慌脸红、下肢水肿等等。而有些副作用,是需要我们仔细观察才能够去发现的。所以在降压治疗中,观察和监测药物的副反应也非常重要。
四、症状和预后同时改善
降压治疗的目的,不仅仅是为了改善患者的症状,还很大程度上可以减少事件的发生,也就是改善我们的预后。所以,在选用降压药物的时候,一定要注意靶器官的保护,改善患者并发症的相关预后,是我们降压的初衷和目的。
在降压治疗的同时,还需要进行生活方式的干预,以及其他很多注意事项,了解和掌握降压治疗时的相关注意事项,对我们把血压控制达标改成预后,有着非常重要的作用!所以赶紧关注我们吧,关注我们,每天都有更新的科普推送给您。我是有思想有态度的李医生,关注我们,每天都有不一样的科普推荐给您!关注我们,关注心脏健康,关注心理健康,关注身体健康,关注不一样的科普平台!
1. 寻求专业帮助
当压力过大,自己无法承受时,请教精神科医师,或者其他心理治疗师都是有帮助的,他们通常会首先完整和系统评估你所面对的压力程度,再确定是否需要心理咨询或者是其他方面的医疗服务来解决问题,最后根据情况,提出药物或者个体、家庭等心理治疗的个体化的方案。
2. 修正价值观
父母的价值观体现在个人生活的追求上,追求事业,是在职业发展上自我要求的实现,追求财富,是对经济方面的不安全感的满足,追求权力,是对不断成功的不满足感,当然,追求其他的方面都有各自的动机。但生活不能只有赚钱、工作,升职等等,虽然有时候家里的事情孩子的事情远比工作的棘手的多,但生命的课题里,还有娱乐和爱的互动。成为积极的父母必须重视娱乐和爱的互动,用尽可能多的时间,保证尽可能好的相处情况,这样的养育才更能促进孩子的健康成长。所以在需求和实现方面调整了价值观,生活形态也会随之改变。
面对有改变决心的多动症儿童父母,我们建议进行以下的练习,以澄清和确定个人的价值观。
3. 自我调适应对压力
父母抚养多动症的孩子,压力和困难重重,所以必须首先将自己的状态调适好。我们建议父母在以下方法中适合自己的部分尝试,而很多方法也是浅显易懂的,关键在于养成习惯。
父母自身可以做的改变:
父母之间,夫妻之间可以做的改变:
4. 分级管理压力
在实际面对压力的当下,我们该怎么去面对。实际上,任何人,无论是成人还是孩子,都无法改变或者消除压力带给我们的紧张、压抑、崩溃的感觉,尤其是面对多动症的儿童时,我们更建议去减少一些面对的压力,其中不是那么重要的部分,所以将压力源分级的过程,如同重新回归自己的价值观一样。只把握最核心的,也先集中精力应对难以避免的那些部分。
面对压力的有效策略有:
怀孕需要健康的饮食才能孕育出健康的宝宝,包括摄入足够的能量、蛋白质、维生素和矿物质,以满足母亲和胎儿增加的需求。然而,对于许多孕妇来说,饮食中水果、蔬菜、肉类和乳制品的摄入量往往不能满足孕期的需求,并可能导致微量营养素缺乏,在贫困地区这一现象更为突出,故临床上建议采取产前营养补充剂作为辅助补充,最常见的补充剂为铁和叶酸复合制剂(IFA),以及新型的多种微量营养素补充剂(MMS),本文对MMS和常规IFA进行相应的实验数据对比,仅供临床参考,临床医生应根据妇女的具体身体情况和经济条件予以开具。
常规补充剂 铁和叶酸(IFA)是多年来最常用的孕妇营养补充剂,孕妇缺铁是最常见的微量营养素缺乏症,是导致贫血的主要原因。据WHO估计,贫血影响全球40%的孕妇,世界范围内东南亚区域(49%)、非洲区域(46%)和东地中海区域(41%)的患病率最高。据估计,西太平洋地区(33%)、美洲(26%)和欧洲(27%)的发病率较低。因此,妊娠期间补充铁被认为是十分必要的,另外叶酸还建议作为常规孕前及孕期补充,可预防胎儿神经管缺陷。铁和叶酸(IFA)往往联合补充,建议剂量为每日30mg或60mg铁和0.4毫克叶酸。
MMS补充剂 MMS包含维生素A 800µg;维生素E 10mg;维生素D 200 IU;烟酸18mg;叶酸400µg;维生素B1 1.4mg;维生素B2 1.4mg;维生素B6 1.9mg;维生素B12 2.6µg;维生素C 70mg;锌15mg;铁30mg;硒65µg;铜2mg;碘150µg。MMS不仅包括铁和叶酸,其中的钙及维生素也是孕妇孕期易缺乏的微量元素,贫铁地区可选择含有60mg铁的MMS作为补充剂。
数据比较
较多的微量元素种类可能会导致孕妇产生一定的顾虑,难免出现MMS和IFA安全性相关顾虑,下文中的证据分析主要针对这一顾虑展开(对比差异如下图),数据来源为世界卫生组织(WHO),主要研究对象为中低收入国家,其中包含中国,对我国孕妇营养素补充有指导意义。
(图片来源于参考文献)
孕产妇贫血(妊娠晚期Hb < 110 g/L):WHO证据表明,与IFA补充剂相比,MMS可能对孕产妇贫血的影响很小或没有影响(8项试验;风险比[RR]: 1.03, 95%置信区间[CI]: 0.92 - 1.15;高确定性的证据)。
剖宫产:有证据表明,与IFA补充剂相比,MMS对剖宫产率的影响很小或没有影响(四项试验;RR: 1.04, 95% CI: 0.76 - 1.43;低确定性证据,由于研究设计的局限性和不精确性而降级)。
孕产妇死亡率:有证据表明,与IFA补充剂相比,MMS可能对孕产妇死亡率影响很小或没有影响(6项试验;RR: 1.06, 95%可信区间:0.72 - 1.54;低确定性证据,由于设计限制和不精确而降级)。
小于孕龄儿(SGA):有证据表明,与IFA补充剂相比,MMS对SGA新生儿的风险影响很小或没有影响(15项试验;RR: 0.98, 95% CI: 0.96 - 1.00;中度确定性证据,由于怀疑发表偏倚而降级)。亚组结果和敏感性分析限制在10个研究使用0.4毫克叶酸剂量与总体结果一致。另外9项试验;RR: 0.91, 95% CI: 0.85 - 0.98;中度确定性证据,因设计限制而降级。
低出生体重:有证据表明,与IFA补充剂相比,MMS可降低低出生体重新生儿的风险(16项试验;RR: 0.88, 95% CI: 0.86 - 0.91;高确定性的证据)。使用0.4毫克叶酸剂量的13项研究的亚组结果和敏感性分析与总体结果一致。另外证据表明,与IFA补充剂相比,MMS补充剂可能降低低出生体重新生儿的风险(10项试验;RR: 0.87, 95% CI: 0.81 - 0.94;中度确定性证据,由于设计限制而降级)。
早产:有证据表明,与IFA补充剂相比,MMS对早产的影响很小或没有影响(16项试验;RR: 0.94, 95% CI: 0.88 - 1.00;中度确定性证据,因研究设计限制而降级)。使用0.4毫克叶酸剂量的13项研究的亚组结果和敏感性分析与总体结果一致。另外证据表明UNIMMAP的效果可能类似于IFA补充剂(10次试验;RR: 1.00, 95%可信区间:0.96 - 1.03;中度确定性证据,由于设计限制而降级)。
围产期死亡率:60mg铁亚组的证据表明,MMS和IFA补充剂之间很少或没有区别(9项试验;RR: 1.15, 95% CI: 0.93 - 1.42;中度确定性证据),而30mg铁亚组的证据表明,MMS可能与较低的围产期死亡率有关(四项试验;RR: 0.92, 95% CI: 0.86 - 0.98;moderate-certainty证据)。敏感性分析仅限于三个使用0.4毫克叶酸剂量的研究,后一个亚组的效果估计包括无差异的可能性。
新生儿死亡率:就围产期死亡率而言,新生儿死亡率的亚组结果因IFA补充铁的剂量不同而不同(亚组差异检验:P = 0.08, I2 = 68.4%),因此亚组数据未合并。来自60毫克IFA补充剂亚组的证据初步表明,两者之间的差异可能很小或没有差异(9项试验;RR: 1.22, 95% CI: 0.94 - 1.56);一项敏感性分析仅限于使用0.4 mg叶酸剂量的11个试验(RR: 1.32, 95% CI: 1.05 - 1.65),中度确定性证据(因不精确性而降级)成为支持IFA补充剂的明显差异。然而,对于30mg铁的亚组,证据表明MMS和IFA补充剂在新生儿死亡率上可能几乎没有差异(四项试验;RR: 0.95, 95% CI: 0.87 - 1.04;中度确定性证据,因铁的临床剂量不一致而降级)。
死产:证据表明,MMS和IFA补充剂在死产方面几乎没有或没有区别(15项试验;RR: 0.98, 95% CI: 0.87 - 1.10;高确定性的证据)。另外有证据表明,UNIMMAP补充剂可能与IFA补充剂对死产率有类似的影响(10项试验;RR: 1.00, 95%可信区间:0.86 - 1.17;低确定性证据,由于设计限制和怀疑发表偏倚而降级)。
先天性异常:与IFA补充相比,MMS可能对先天性异常的风险影响很小或没有影响(两项试验;RR: 1.34, 95% CI: 0.25 ~ 7.12;低确定性证据,由于设计限制和不精确而降级)。另外证据表明MMS对先天性异常的影响可能类似于IFA补充疗法(一项有1200名妇女参加的试验;RR: 0.99, 95% CI: 0.14 - 7.04;低确定性证据,由于不精确性和设计限制而降级)。
另外,对子痫前期、妊娠糖尿病、感染和积极妊娠结局的综述中没有相关数据。
总的来说,应用MMS除了低出生体重的概率降低了12%(9-14%),产妇、胎儿或新生儿结局没有明显差异。一些亚组证据表明,含60mg铁的IFA补充剂可能与低于MMS的新生儿死亡率有关。其他亚组证据表明,当将MMS与含有相同剂量铁(30毫克)的IFA补充剂进行比较时,MMS可能与比IFA补充剂有更低的围产期死亡率。以上数据差异性并非颠覆性,且存在一定偏差,故临床上应因人制宜,根据孕妇的具体情况开具补充剂。
参考文献:
[1]、WHO antenatal care recommendations for a positive pregnancy experience:Nutritional interventions update: multiple micronutrient supplements during pregnancy
京东健康互联网医院医学中心
作者简介:王琪,郑州大学医学院,硕士研究生,研究生方向为医学营养学专业,对临床常见病的营养治疗有深入研究,发表论文4篇。
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