简称:
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降血脂是降低心血管发病率和死亡率最有效的措施之一。通过他汀类药物、依折麦布或蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型抑制剂(PCSK9i)降低低密度脂蛋白(LDL-C)的临床获益已被充分证实。
胆固醇治疗研究者协作组(CTT)通过系统综述的方法评估了他汀类药物降低LDL-C的临床获益1。21篇研究的Meta分析表明:使用他汀类药物可以使LDL-C降低1.07mmol/L,每降低1.0mmol/L LDL-C 可使主要心血管事件降低21% (95% CI 19-23; p<0.0001)。CTT进一步评估了强化他汀治疗的临床效果,结果发现:强化他汀治疗可以在常规治疗的基础上降低LDL-C 0.51mmol/L,每降低1.0mmol/L LDL-C可进一步降低主要心血管事件28%(95% CI 22-34; p<0.0001)(见下图)。
图源:Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials
依折麦布是一种非他汀类的降脂药物,通过靶向作用于 Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) 蛋白减少肠道对胆固醇的吸收。在他汀类药物治疗的基础上加用依折麦布可进一步降低 LDL-C 23%-24%。为了考察依折麦布能否能否降低心血管事件,IMPROVE-IT研究2纳入18,144名急性冠脉综合征患者,将其随机分为联合用药组(阿托伐他汀40mg联合依折麦布10mg)和他汀单药治疗组(阿托伐他汀40mg联合安慰剂)。治疗期间,联合用药组LDL-C控制水平为53.7mg/dL,而他汀单药治疗组为69.6 mg/dL。随访7年后,联合用药组主要终点事件发生率为32.7%,而辛伐他汀单药治疗组为 34.7%(HR 0.936,95% CI 0.89-0.99)(Kaplan–Meier曲线见下图)。两组间肌肉、胆囊和肝脏系统不良反应及癌症的发生率无显著性差异。
图源:Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes
依洛尤单抗是一种已在我国上市的PCSK9i。在FOURIER研究3中 ,27,564 名接受他汀类药物治疗且LDL-C≥70mg/dL的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者被随机分为依洛尤单抗组(每两周 140 mg或每月420 mg)或安慰剂组。主要研究终点是由心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定心绞痛或冠脉血运重建住院的复合终点。次要研究终点是心血管死亡、心肌梗死或中风的复合终点。
经过48周的治疗,依洛尤单抗组LDL-C水平从92mg/dL降至30mg/dL(中位数),与安慰剂相比下降59%(P<0.001),同时,依洛尤单抗显着降低了主要研究终点(9.8% vs. 11.3%;HR 0.85;95% CI 0.79-0.92; P<0.001)和次要研究终点(5.9% vs.7.4%; HR 0.80;95% CI,0.73 - 0.88;P<0.001)发生率(见下图)。
图源:FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease.
为了了解美国ASCVD患者LDL-C控制情况,Cannon CP等人开展了前瞻性的观察性研究GOULD4。该研究共纳入2016.12-2018.07期间符合纳排标准的ASCVD患者5006名,依据患者情况,将其分为三组:(1)PCSK9i组(接受了PCSK9i治疗);(2)LDL-C≥100mg/dL且未接受PCSK9i组;以及(3)LDL-C水平70-99mg/dL且未接受PCSK9i组。经过2年的治疗,仅有17.1%的患者接受了强化降脂治疗。在LDL-C≥100mg/dL及70-99mg/dL患者中,分别有22.4%和14.4%的患者接受了强化降脂治疗,6.4%和6.3% 的患者增加了他汀的使用剂量;6.8%和4.5%的患者加用了依折麦布;6.3%和2.2%的患者加用了PCSK9i。91.7%的PCSK9i的患者在两年后仍然接受PCSK9i治疗。在接受了血脂检测的患者中,LDL-C≥100mg/dL,70-99mg/dL以及PCSK9i组分别有21.0%、33.9%、52.4%的患者达到了LDL-C<70mg/dL的治疗目标。
虽然2018美国心脏病学会指南以及2020年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会最新指南均强调了ASCVD患者血脂达标的意义,但大部分血脂>70mg/dL的患者并未得到强化降脂治疗,三分之二的患者血脂仍然高于控制目标。相信这种情况在我国也同样存在,血脂达标仍将是未来我国公共卫生工作的重要内容。
参考文献:
1. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: ameta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376(9753):1670-1681.
2. Cannon CP, BlazingMA, Giugliano RP, et al. IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015;372(25):2387-2397.
3. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017;376(18): 1713-1722.
4. Cannon CP, Lemos JA, Rosenson RS, et al. Use of Lipid-Lowering Therapies Over 2 Years in GOULD, a Registry of Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease in the US. JAMA Cardiol 2020. doi: 10.1001/jamacardio.2021.1810. Online ahead of print.
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作者简介:李丹丹,首都医科大学附属北京友谊医院,研究方向为循证药学。为患者提供专业的用药指导,同时为临床医护人员提供最佳用药参考。
随着过去10年免疫检查点抑制剂在临床上的成功,人们对癌症的免疫疗法产生了极大的兴趣。免疫检查点抑制剂的重要性不言而喻,2018年诺贝尔生理学或医学获奖就授予了研究CTLA-4的James Allison教授和研究PD-1的Tasuku Honjo教授。
免疫检查点抑制剂对黑色素瘤,非小细胞肺癌,头颈部鳞状细胞癌,肾细胞癌,霍奇金淋巴瘤,尿路上皮癌,胃癌,原发性纵隔B细胞淋巴瘤,默克尔细胞癌,肝细胞癌和宫颈癌都有效。然而,即使在免疫应答型的肿瘤中,大多数患者也没有持久的疾病缓解能力。对于许多肿瘤类型,免疫检查点抑制剂单药治疗无效。因此,可预测免疫疗法和联合疗法效果的生物学标志物引起了众多研究者的兴趣。
近日,著名医学期刊《Lancet》刊登了一篇综述,总结了免疫治疗与化疗、靶向治疗、放射治疗和其他免疫调节剂的联合治疗进展,分析了选择治疗方案和制定联合治疗策略的临床考虑。
图源:《Lancet》官网
联合化疗
化疗诱导癌细胞死亡可以促进肿瘤抗原释放和抗原递呈,并刺激免疫效应。肿瘤体积的减少不仅可以让免疫疗法有更多的时间发挥作用,还可以降低产生抗性克隆的可能性。在非小细胞肺癌、小细胞肺癌和三阴性乳腺癌中,免疫检查点抑制剂+标准化疗已取得了成功。然而,在三阴性乳腺癌中,仅在肿瘤浸润免疫细胞具有PD-L1表达的患者中, 阿特珠单抗显示出了增强白蛋白结合型紫杉醇的抗肿瘤疗效。
免疫治疗与抗体药物偶联物(ADC)的联合也在探索中。在HER2阳性和雌激素受体阳性的乳腺癌患者中,以HER2为靶点的ADC药物T-DM1与分散在肿瘤间质中的肿瘤浸润淋巴细胞显著增加有关。在原位HER2阳性模型中,T细胞耗竭降低了T-DM1治疗小鼠的总体存活率,提示免疫应答对T-DM1的疗效至关重要。基于这些数据,一些针对ADC的研究正在探索与免疫治疗相结合的用药策略。
联合靶向治疗
在过去的5年里,抗PD-1或抗PD-L1抗体治疗+靶向治疗已被广泛研究。一个基本目标是,联合用药应该比连续给药更有效,但要注意联合用药通常比单一疗法会产生更多的副作用。
两个显著的成功案例是抗PD-1药物派姆单抗+阿西替尼(血管内皮生长因子[VEGF]受体酪氨酸激酶抑制剂)以及阿西替尼+抗PD-L1药物阿维鲁单抗用于晚期肾细胞癌的治疗。 两种联合用药都比单一使用标准治疗药物舒尼替尼更有效,因此,这两种联合用药策略都被监管机构所批准。
联合放疗
目前有超过100项试验正在检查放疗联合免疫治疗或放射免疫偶联物的疗效。放疗可以通过肿瘤抗原的释放、I型干扰素感应、和改良的免疫抑制肿瘤微环境来促进免疫,形成对非辐照损伤的远位效应,这是放射免疫治疗的基本原理。有一些早期的研究表明,放疗和CTLA-4抑制剂在化疗难治性非小细胞肺癌中,可诱导全身抗肿瘤T细胞,放疗后血清干扰素β升高和T细胞克隆的早期变化是最有力的应答预测因子。
PEMBRO-RT的II期随机试验显示,仅使用免疫检查点抑制剂12周的应答率为18%,而立体定向放疗后再使用免疫检查点抑制剂12周应答率为36%。尽管该研究未达到预定的疗效终点,但在PD-L1阴性亚组中观察到无进展生存期和总体生存期的获益,这表明立体定向放射疗法可有效治疗冷肿瘤。然而,最佳放疗策略尚未确定。有初步研究表明,低剂量放疗可能是另一种增强检查点抑制剂应答的策略。
与其他免疫调节剂联用
抗PD-1抗体和CTLA-4抑制剂联合使用增加了黑色素瘤、肾细胞癌和高度微卫星不稳定(MSI)结直肠癌的持久应答。在一项III期临床试验中,与伊匹单抗(19%)或纳武单抗(44%)单药治疗相比,纳武单抗+伊匹单抗联合治疗的晚期黑色素瘤患者,有更高的应答率(57%)。这一结果推动了这种用药组合对其他更多类型肿瘤的研究。
PD-1/PD-L1与其他药物的联用也在积极研究中,如LAG3抑制剂,TIM-3抑制剂,T细胞活化V结构域Ig抑制剂和TIGIT。在一项II期试验中,有报道称在阿特珠单抗的基础上加用TIGIT抗体替瑞利尤单抗可以增强PD-L1阳性的非小细胞肺癌患者的疗效,但其效果仅限于高PD-L1(肿瘤比例评分[TPS]≥50%)的患者。
联合治疗的副作用
联合用药可能提高疗效,但也可能增强毒性。例如,在CheckMate 067试验中,对晚期黑色素瘤患者进行了研究,结果显示59%接受纳武单抗+伊匹单抗的患者、23%接受纳武单的患者和28%接受伊匹单抗的患者报告了与治疗相关的3-4级不良事件。因此,在决定是采用单一治疗还是联合治疗时,应考虑相关毒性。
在设计新的联合疗法时,毒性是一个重要的问题。不是所有已批准药物都可以安全地与免疫治疗联合。例如,维罗非尼不能与伊匹单抗联合使用,因为有报道称维罗非尼会产生肝毒性效应。维罗非尼+考比替尼+阿特珠单抗的联合使用导致了较多但可控的毒性。在IMspire150试验中,治疗相关的3级或4级不良事件发生率在阿特珠单抗+维罗非尼+考比替尼的患者中为79%(182/230),在安慰剂+维罗非尼+考比替尼的对照组患者中为73%(205/281)。然而,目前尚不清楚联合用药的疗效是否优于依次用药,以及疗效的更优是否意味着毒性的增加。
其他临床考虑
一个重要的问题是,是否应在治疗早期采用联合疗法。在对免疫检查点抑制剂有反应的患者中,大多数试验在单药治疗失败后再开始联合用药,这种方法有三个主要缺点。首先,联合疗法可能对未做免疫治疗的患者有疗效,但不能增强免疫治疗耐药患者的疗效。第二,随着治疗线的增加,免疫治疗的疗效会降低。最后,一些患者可能存在不可逆转的耐药机制(如抗原递呈丧失)。另一种方法是从一开始就开始联合治疗。然而,这种方法将使对单一疗法就有反应的患者暴露在不必要的毒性环境中。需要进行详细的研究来确定联合治疗的时机(例如,疾病开始时vs进展时,或在长期稳定后),以及每种疗法对哪些患者有获益。
参考文献:
Lancet. 2020 Dec 4;S0140-6736(20)32598-8.
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作者:梁辰,约翰霍普金斯大学公共卫生学院流行病学硕士,主要研究方向为慢性病流行病学。
怀孕需要健康的饮食才能孕育出健康的宝宝,包括摄入足够的能量、蛋白质、维生素和矿物质,以满足母亲和胎儿增加的需求。然而,对于许多孕妇来说,饮食中水果、蔬菜、肉类和乳制品的摄入量往往不能满足孕期的需求,并可能导致微量营养素缺乏,在贫困地区这一现象更为突出,故临床上建议采取产前营养补充剂作为辅助补充,最常见的补充剂为铁和叶酸复合制剂(IFA),以及新型的多种微量营养素补充剂(MMS),本文对MMS和常规IFA进行相应的实验数据对比,仅供临床参考,临床医生应根据妇女的具体身体情况和经济条件予以开具。
常规补充剂 铁和叶酸(IFA)是多年来最常用的孕妇营养补充剂,孕妇缺铁是最常见的微量营养素缺乏症,是导致贫血的主要原因。据WHO估计,贫血影响全球40%的孕妇,世界范围内东南亚区域(49%)、非洲区域(46%)和东地中海区域(41%)的患病率最高。据估计,西太平洋地区(33%)、美洲(26%)和欧洲(27%)的发病率较低。因此,妊娠期间补充铁被认为是十分必要的,另外叶酸还建议作为常规孕前及孕期补充,可预防胎儿神经管缺陷。铁和叶酸(IFA)往往联合补充,建议剂量为每日30mg或60mg铁和0.4毫克叶酸。
MMS补充剂 MMS包含维生素A 800µg;维生素E 10mg;维生素D 200 IU;烟酸18mg;叶酸400µg;维生素B1 1.4mg;维生素B2 1.4mg;维生素B6 1.9mg;维生素B12 2.6µg;维生素C 70mg;锌15mg;铁30mg;硒65µg;铜2mg;碘150µg。MMS不仅包括铁和叶酸,其中的钙及维生素也是孕妇孕期易缺乏的微量元素,贫铁地区可选择含有60mg铁的MMS作为补充剂。
数据比较
较多的微量元素种类可能会导致孕妇产生一定的顾虑,难免出现MMS和IFA安全性相关顾虑,下文中的证据分析主要针对这一顾虑展开(对比差异如下图),数据来源为世界卫生组织(WHO),主要研究对象为中低收入国家,其中包含中国,对我国孕妇营养素补充有指导意义。
(图片来源于参考文献)
孕产妇贫血(妊娠晚期Hb < 110 g/L):WHO证据表明,与IFA补充剂相比,MMS可能对孕产妇贫血的影响很小或没有影响(8项试验;风险比[RR]: 1.03, 95%置信区间[CI]: 0.92 - 1.15;高确定性的证据)。
剖宫产:有证据表明,与IFA补充剂相比,MMS对剖宫产率的影响很小或没有影响(四项试验;RR: 1.04, 95% CI: 0.76 - 1.43;低确定性证据,由于研究设计的局限性和不精确性而降级)。
孕产妇死亡率:有证据表明,与IFA补充剂相比,MMS可能对孕产妇死亡率影响很小或没有影响(6项试验;RR: 1.06, 95%可信区间:0.72 - 1.54;低确定性证据,由于设计限制和不精确而降级)。
小于孕龄儿(SGA):有证据表明,与IFA补充剂相比,MMS对SGA新生儿的风险影响很小或没有影响(15项试验;RR: 0.98, 95% CI: 0.96 - 1.00;中度确定性证据,由于怀疑发表偏倚而降级)。亚组结果和敏感性分析限制在10个研究使用0.4毫克叶酸剂量与总体结果一致。另外9项试验;RR: 0.91, 95% CI: 0.85 - 0.98;中度确定性证据,因设计限制而降级。
低出生体重:有证据表明,与IFA补充剂相比,MMS可降低低出生体重新生儿的风险(16项试验;RR: 0.88, 95% CI: 0.86 - 0.91;高确定性的证据)。使用0.4毫克叶酸剂量的13项研究的亚组结果和敏感性分析与总体结果一致。另外证据表明,与IFA补充剂相比,MMS补充剂可能降低低出生体重新生儿的风险(10项试验;RR: 0.87, 95% CI: 0.81 - 0.94;中度确定性证据,由于设计限制而降级)。
早产:有证据表明,与IFA补充剂相比,MMS对早产的影响很小或没有影响(16项试验;RR: 0.94, 95% CI: 0.88 - 1.00;中度确定性证据,因研究设计限制而降级)。使用0.4毫克叶酸剂量的13项研究的亚组结果和敏感性分析与总体结果一致。另外证据表明UNIMMAP的效果可能类似于IFA补充剂(10次试验;RR: 1.00, 95%可信区间:0.96 - 1.03;中度确定性证据,由于设计限制而降级)。
围产期死亡率:60mg铁亚组的证据表明,MMS和IFA补充剂之间很少或没有区别(9项试验;RR: 1.15, 95% CI: 0.93 - 1.42;中度确定性证据),而30mg铁亚组的证据表明,MMS可能与较低的围产期死亡率有关(四项试验;RR: 0.92, 95% CI: 0.86 - 0.98;moderate-certainty证据)。敏感性分析仅限于三个使用0.4毫克叶酸剂量的研究,后一个亚组的效果估计包括无差异的可能性。
新生儿死亡率:就围产期死亡率而言,新生儿死亡率的亚组结果因IFA补充铁的剂量不同而不同(亚组差异检验:P = 0.08, I2 = 68.4%),因此亚组数据未合并。来自60毫克IFA补充剂亚组的证据初步表明,两者之间的差异可能很小或没有差异(9项试验;RR: 1.22, 95% CI: 0.94 - 1.56);一项敏感性分析仅限于使用0.4 mg叶酸剂量的11个试验(RR: 1.32, 95% CI: 1.05 - 1.65),中度确定性证据(因不精确性而降级)成为支持IFA补充剂的明显差异。然而,对于30mg铁的亚组,证据表明MMS和IFA补充剂在新生儿死亡率上可能几乎没有差异(四项试验;RR: 0.95, 95% CI: 0.87 - 1.04;中度确定性证据,因铁的临床剂量不一致而降级)。
死产:证据表明,MMS和IFA补充剂在死产方面几乎没有或没有区别(15项试验;RR: 0.98, 95% CI: 0.87 - 1.10;高确定性的证据)。另外有证据表明,UNIMMAP补充剂可能与IFA补充剂对死产率有类似的影响(10项试验;RR: 1.00, 95%可信区间:0.86 - 1.17;低确定性证据,由于设计限制和怀疑发表偏倚而降级)。
先天性异常:与IFA补充相比,MMS可能对先天性异常的风险影响很小或没有影响(两项试验;RR: 1.34, 95% CI: 0.25 ~ 7.12;低确定性证据,由于设计限制和不精确而降级)。另外证据表明MMS对先天性异常的影响可能类似于IFA补充疗法(一项有1200名妇女参加的试验;RR: 0.99, 95% CI: 0.14 - 7.04;低确定性证据,由于不精确性和设计限制而降级)。
另外,对子痫前期、妊娠糖尿病、感染和积极妊娠结局的综述中没有相关数据。
总的来说,应用MMS除了低出生体重的概率降低了12%(9-14%),产妇、胎儿或新生儿结局没有明显差异。一些亚组证据表明,含60mg铁的IFA补充剂可能与低于MMS的新生儿死亡率有关。其他亚组证据表明,当将MMS与含有相同剂量铁(30毫克)的IFA补充剂进行比较时,MMS可能与比IFA补充剂有更低的围产期死亡率。以上数据差异性并非颠覆性,且存在一定偏差,故临床上应因人制宜,根据孕妇的具体情况开具补充剂。
参考文献:
[1]、WHO antenatal care recommendations for a positive pregnancy experience:Nutritional interventions update: multiple micronutrient supplements during pregnancy
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作者简介:王琪,郑州大学医学院,硕士研究生,研究生方向为医学营养学专业,对临床常见病的营养治疗有深入研究,发表论文4篇。
正确的疾病知识对疾病康复很重要,不要被各种产品的广告继续欺骗下去,这里是医生传递正确医疗知识的「健康大讲堂」。
在疾病的康复期中,对疾病知识的了解、以及正确的医学常识非常重要。然而,我们日常生活中,充斥着很多的广告式或者似是而非的“伪常识”。
今天就让健康大讲堂来举例进行伪常识矫正。
伪常识矫正1: 红色食物补血
我们经常听到一句话:吃什么补什么。并且这句话经常被应用于女性生理期,尤其生理期容易贫血,引发气血不足,因此商家开始极力推广红糖、红枣等养生产品,美其名曰:补血!
实际上,女性在被诊断为缺铁性贫血时,才应该补铁,而生理期确实会加重缺铁性贫血症状。但这并不意味着,所有的女性都需要在经期补铁。
再来说说红糖水这一常见法宝。事实上,红糖中九成以上都是糖分,而剩下的部分是由微量元素组成,铁的含量微乎其微,并不能起到补血的效果。
因此,红色食物补血这句话,并无医学依据。
疾病康复期间,应该如何安排饮食结构,还应该听从专业人士的建议,并简单了解其背后的原理。不入坑、不盲从。
伪常识矫正2: 肝脏在23点-1点要排毒
这句话充斥在各个媒体平台、公众号已久。
实际上,肝脏的排毒工作24小时一直在持续,而23点-1点的时间表,出自中医理论。中医认为,23点之后经络中气血循运行到胆经,1点循行到肝经,二肝胆又互为表里,此时如若充分睡眠,能保证肝胆排毒通畅,所以为最佳排毒期。
然而,西医并无此理论。
伪常识矫正3: 适量饮用红酒对身体有益
事实上,早在2018年《柳叶刀》杂志中就已经明确指出:喝酒没有安全值!红酒即便是存在有益成分,但其同样也含有酒精。
所谓的喝红酒对血管有益,一般指红酒中的白藜芦醇对血管的保养作用。然而,红酒中所含的白藜芦醇量非常少,根本起不到如此神奇的效果。
至于助眠性,更是离不开酒精的功效。红酒、白酒还是啤酒,并无多大区别,并且其机理也简单至极,酒精在进入机体后能抑制大脑运转,自然可快速进入睡眠状态。
想要保持身体健康,最好少吃烤肉。很多人很喜欢吃烧烤,虽然烧烤味道非常好吃,但是同样暗藏风险的。吃的太多不利于身体健康。想要保持身体健康,应该从饮食入手来调节身体,选择健康的烹饪方式,经过高温烧烤的食物在高温之下容易使得蛋白质分解,除了会降低食物的营养价值之外,还容易使得烤肉产生一种有害健康的物质:苯并芘。除此之外,烤肉的时候经常会添加众多调料,在调料的作用下也会使得食物变得口味很重,从而增加盐分、糖分的摄入,给身体带来负担。
参考文献:
[1]丁盛玲.盆底重建术的术前与术后护理体会[J].中国临床保健杂志,2011,14(04):445.
[2]张志霞,顾雪敏,李怀芳.加速康复外科在盆底重建围手术期中的应用进展[J].同济大学学报(医学版),2021,42(06):846-852.
[3] 张园红.综合护理干预方案对盆底重建术后尿潴留的预防作用[J].河北北方学院学报(自然科学版),2021,37(08):25-26+29.
[4]石俊静,职梅,路萍.围术期护理对行盆底重建术治疗的盆底功能障碍性疾病女性患者的干预效果[J].慢性病学杂志,2021,22(06):877-879.DOI:10.16440/j.cnki.1674-8166.2021.06.016.
[5]张晓丽,陈海燕.中老年女性全盆底重建术围手术期护理体会[J].青海医药杂志,2013,43(12):41-42.
接受强化骨髓抑制化疗的儿童和青少年癌症患者,以及接受造血干细胞移植(HSCT)的儿童患者,侵袭性真菌病(IFD)的发生风险增加,在这些患者中,念珠菌和曲霉菌感染最常见。侵袭性真菌病会造成癌症治疗延迟以及治疗相关死亡风险增加。系统性抗真菌预防是降低侵袭性真菌病发生风险的有效途径。
近日,国外肿瘤科相关专家小组制定了系统性抗真菌预防治疗的临床指南,针对的目标患者是正在接受化疗的儿童和青少年癌症患者(0-18岁),或者接受造血干细胞移植的儿童和青少年。
建议1
正在接受治疗的急性髓系白血病儿童和青少年,预计会有持续性的显著中性粒细胞减少,应接受系统性抗真菌预防。基于证据发现,侵袭性真菌病(IFD)发生风险较高的患者,系统性抗真菌预防的益处更大。
建议2
对于IFD发生风险高的新诊断和复发性急性淋巴细胞白血病儿童和青少年,可考虑进行系统性抗真菌预防。
建议理由:
儿童急性淋巴细胞白血病的IFD发生风险受到治疗方案和治疗阶段的影响,也受到疾病缓解状态、化疗相关中性粒细胞减少、糖皮质激素剂量和给药时间的影响。专家组认为可能存在急性淋巴细胞白血病的儿童患者亚组,这一亚组更能受益于系统性抗真菌预防。然而,专家组无法确定不同急性淋巴细胞白血病人群的IFD基线发病率数据,从而无法得出更具体的建议。专家组同时认为,高风险的急性淋巴细胞白血病患者的治疗策略正在发生改变,例如,免疫疗法正在被越来越多地使用,与传统的骨髓抑制化疗相比,免疫疗法相关的IFD发生风险可能更低。
建议3
对于IFD风险低的急性淋巴细胞白血病儿童和青少年,不建议常规进行系统性抗真菌预防。
建议理由:
对于患有急性淋巴细胞白血病的儿童和青少年,可以根据以下情况推断IFD是否为低风险:无相关风险因素(如持续性中性粒细胞减少,长期使用糖皮质激素等),不同治疗方案和治疗阶段观察到的IFD发生率。举个例子,这类患者可能包括正在接受维持化疗的儿童急性淋巴细胞白血病患者。
建议4
对于IFD风险低的儿童和青少年癌症患者,如大多数的淋巴瘤和实体瘤儿童患者,不应常规进行系统性抗真菌预防。
建议理由:
在IFD发生风险低的儿童患者中,系统性抗真菌预防的益处很小,而且副作用、费用和治疗不便等风险超过了益处。因此,在这种情况下,不应常规进行系统性抗真菌预防。需要强调的是,某些淋巴瘤和实体瘤患者是IFD高风险患者,如 晚期Burkitt淋巴瘤和一些脑瘤婴儿患者。因此,在决定哪些人群应进行抗真菌预防时,必须考虑到患者和治疗的个性化危险因素,而不能仅依靠是哪一种疾病。
建议5
接受异体HSCT的儿童和青少年,以及因为移植物抗宿主病(GVHD) 采用全身免疫抑制治疗的儿童和青少年,应进行系统性抗真菌预防。
建议理由:
专家组认为,异体HSCT植入前和GVHD全身免疫抑制治疗期间,是两个不同的时期,IFD的风险都会增加。证据显示,采用系统性抗真菌预防, HSCT受者的IFD风险降低获益要大于化疗患者。亚组分析显示,在HSCT受者中,抗真菌预防可显著降低真菌感染相关死亡率。不过要注意的是,成人患者的数据比较清楚,但由于移植方法不同,这些证据可能不太适用于儿科患者。
建议6
在接受自体HSCT的儿童和青少年患者中,不应常规进行系统性抗真菌预防。基于证据可以推断出自体HSCT的IFD风险较低,因此,不建议对这一人群进行系统性抗真菌预防。
建议7
如果有必要进行系统性抗真菌预防,应使用针对霉菌的活性药物。
建议理由:
试验显示,霉菌活性药物相比氟康唑,显著降低IFD和霉菌感染的发生,并降低真菌感染相关死亡率,虽然霉菌活性药物的副作用更多,但专家组认为益处大于副作用风险。在霉菌风险足够低的情况下,氟康唑可能是一种合适的预防选择。
建议8
在选择霉菌活性药物时,可以选择棘白菌素类或针对霉菌的唑类抗真菌药。
建议理由:
对于13岁以下的儿童,建议使用 棘白菌素、伏立康唑或伊曲康唑,可基于疗效、不良反应和儿科用药信息来选择。在所有药物都可用的情况下,根据副作用特征,棘白菌素或伏立康唑更优,当这两类药物都不可用时,可以使用伊曲康唑。泊沙康唑也可用于13岁及以上的患者。使用唑类抗真菌药时,应同时对治疗药物进行监测。
建议9
不要常规使用两性霉素作为系统性抗真菌预防药物。研究显示,两性霉素在降低IFD发生风险方面,疗效不如氟康唑,而且会产生更多的不良反应。此外,两性霉素的不同给药方式(每日 vs非每日),疗效也没有差异。
建议10
如果有必要进行系统性抗真菌预防,可考虑在严重中性粒细胞减少期间(或预期发生时)给药。对于异体HSCT受者,可考虑在GVHD全身免疫抑制治疗期间给药。
总结
系统性抗真菌预防非常重要,因为IFD会对儿童癌症患者和HSCT受者产生很多不利影响。如果有必要进行系统性抗真菌预防,专家组建议使用霉菌活性药物(棘白菌素类或针对霉菌的唑类)。在选择药物时,必须考虑到当地真菌流行情况、药物不良反应、药物相互作用等。如果上述药物都可用,棘白菌素在副作用和肝毒性方面可能更有优势。但是当考虑到口服和方便性时,唑类药物更受欢迎。
参考文献:
J Clin Oncol. 2020;38(27):3205-3216.
京东健康互联网医院医学中心
作者:卢秀玲,毕业自北京大学公共卫生学院,曾在某知名医学网站担任医学总编辑,负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。
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