陆河县水唇镇卫生院

特邀嘉宾：北京和睦家医院儿科医生 蓬蕊

动脉硬化性心血管疾病(ASCVD)仍然是导致慢性肾脏病(CKD)患者发病和死亡的一个重要因素。然而，对于降脂治疗的作用仍存在争议，尤其是在透析患者中。在尚未进行透析的CKD患者中，有临床试验证据表明，可以使用他汀类药物±依折麦布来减少ASCVD事件。新型降胆固醇药物已被引入高脂血症的管理，以减少ASCVD事件，但这些疗法尚未在CKD人群中进行检验。下文总结了CKD患者高脂血症管理中存在的一些争议。

争议1 ：有证据支持将他汀类药物用于CKD患者冠心病的一级预防(即既往无冠心病病史的患者)，但最严重的CKD患者(透析患者)似乎未能从中获益。

在非透析CKD患者中使用他汀类药物进行一级预防的证据来自于回顾性分析或对随机对照试验(RCT)的事后分析。对于血液透析人群，包括心脏和肾脏保护研究(SHARP)试验在内的三项RCT已经完成，有助于指导降胆固醇治疗的一级预防。

JUPITER试验在二次分析中考察了瑞舒伐他汀对中度CKD患者(平均eGFR水平为 56mL/min/1.73m2)的疗效。结果显示，瑞舒伐他汀与安慰剂相比，CKD患者中主要终点的发生率降低和无CKD者相似(主要终点减少45%，心肌梗死减少60%，全因死亡率减少44%)，但CKD患者的总体事件发生率高于无CKD者(分别为1.51 vs 0.95/100人年)。

Tonelli 等人对普伐他汀的三项 RCT 的受试者数据进行了分析，研究了普伐他汀治疗对基线为轻至中度CKD 患者的 ASCVD 结局的影响。与JUPITER的二级分析类似，对普伐他汀的评估中，显示出了 他汀治疗对ASCVD结局的有益影响，所有主要不良心血管事件减少了23%，全因死亡率减少14%。

在最广泛的CKD患者中进行的降胆固醇疗法的里程碑试验是SHARP研究。这项大型研究 纳入了9270名患者，考察了辛伐他汀和依折麦布联合治疗对ASCVD事件发生率的影响。在CKD患者中，主要是3-5期CKD患者，辛伐他汀和依折麦布的联合治疗降低了非致死性心肌梗死（MI）、缺血性卒中的发生率。然而， 对于在接受透析的患者亚组（N=3023），动脉粥样硬化事件的减少没有达到统计学意义。

对于血液透析人群，既往有两项RCT表明他汀药物用于一级预防没有益处。胆固醇治疗试验者合作组织最近对多个他汀类药物一级预防研究进行了荟萃分析，专门针对这些试验中的CKD患者，这项分析证实了 他汀对未进行透析的CKD患者的一级预防有益处。

争议2：CKD患者(不包括透析患者)的冠心病一级预防，最佳药物治疗是单独用他汀类药物还是他汀类药物+依折麦布？

SHARP试验提出了一个关于CKD患者降脂治疗的重要问题。该研究是使用他汀和依折麦布联合治疗与安慰剂进行比较，没有同时对比他汀类药物的单药治疗。SHARP试验的研究者认为，是由于CKD患者使用高剂量他汀类药物存在不良事件的风险。Bangalore等人进行的荟萃分析表明， CKD患者使用高剂量他汀类药物，不良事件风险会升高。

然而，最近Stanifer等人对IMPROVE-IT试验进行了事后分析，在已知有心血管疾病的患者中对比了依折麦布+他汀与单独使用他汀，以了解CKD患者是否有获益。研究者发现，依折麦布10mg+辛伐他汀40mg治疗比单独使用辛伐他汀40mg治疗的益处，在eGFR最低(<45ml/min/1.73m2)的患者中最为明显。因此， 在CKD患者的一级和二级预防中，单用他汀是否足够，或者是否需要加用依折麦布来实现他汀对心血管的有益作用，还有待观察。

争议3：靶向非LDL的治疗药物(如贝特类或烟酸)是否有助于CKD患者降低心血管风险？

高甘油三酯血症是CKD患者的一个常见表现。在CKD人群中，降低甘油三酯的治疗也被大量评估过，特别是贝特类药物。Jun等对现有的临床试验进行了荟萃分析，探讨了贝特类治疗对ASCVD结局的影响，结果显示， 在eGFR为30-60 mL/min/1.73m2的患者中，贝特类治疗可以减少心血管事件发生率和死亡率，贝特类治疗没有明显增加不良事件的风险。

高密度脂蛋白胆固醇水平(HDL-C)水平低在CKD患者中也很常见。一项大型注册登记研究的分析(n=38,377)显示，非透析CKD患者的HDL-C水平<40mg/dL与较高的心血管死亡、非心血管死亡(癌症和非癌症死亡)和全因死亡风险有关。然而，这些关联并不意味着因果关系。

炎症是ASCVD发生和进展的一个重要因素，他汀/依折麦布治疗在调节炎症方面的作用，也有研究在CKD人群中进行了探讨。Storey等人在SHARP试验中研究了C-反应蛋白(CRP)与血管事件的关系。这项事后分析发现，在2.5年的随访中，CRP每增加3倍，主要血管事件的发生率就会增加28%。他汀/依折麦布治疗确实导致CRP水平降低。然而，作者提醒说，CRP也与非血管事件有关，因此削弱了炎症与主要血管事件有因果关系的证据。新的药物在CKD/ESRD患者的炎症和ASCVD方面的作用需要在未来的试验中进行探索。

争议4：他汀类或贝特类药物对CKD患者有非心血管获益吗?

降脂治疗不仅与CKD患者的心血管风险改善有关，现有的证据还表明，使用他汀类药物或贝特类药物可能有利于 保护肾功能。尽管使用大剂量他汀类药物偶尔会有早期(使用后的头120天)的急性肾脏损伤风险，但RCT和回顾性研究表明，使用他汀类药物可降低肾功能丧失率，有两项荟萃分析也显示会减少蛋白尿，然而，他汀类药物在减少肾功能衰退方面的作用在荟萃分析中并没有一致的发现。

SHARP试验是迄今为止研究他汀类药物治疗(+依折麦布)在整个CKD/ESRD范围内减少ASCVD事件作用的最大试验。该试验在 5 年的随访中没有证据表明他汀+依折麦布治疗具有肾脏保护作用，对其中一些亚组人群还会持续进行更长时间的随访，拭目以待后续的结果。

参考文献：

Cardiovasc Drugs Ther. 2021 Jun;35(3):479-489.

京东健康互联网医院医学中心

作者：刘山水，医学博士、副教授。研究疾病领域为老年疾病及常见慢病，已在国内外医学期刊发表署名论文80余篇。

主动脉夹层(AD)患者,通常需要长期的药物治疗,以减少主动脉壁的压力,防止主动脉扩张或破裂｡但近期的研究证据表明肾素-血管紧张素系统与主动脉瘤(AAs)的发生有关｡在遗传学研究中,血管紧张素转换酶(ACE)的多态性与AA有关｡对于马凡综合征患者,使用ACE抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)治疗似乎可以减缓主动脉扩张及其并发症的进展｡另外的几项动物研究表明,使用ACEI或ARB治疗可以减缓AA的进展并防止其破裂｡一项评估厄贝沙坦治疗马凡综合征的随机临床试验表明,ARBs降低了主动脉扩张｡

下面就一项回顾性队列研究,对β受体阻滞剂､ACEI或ARB与其他抗高血压药物的相关性,以及它们与AD患者远期结局的关系进行详细分析｡

数据来源

研究数据采集时间为2001年1月1日至2013年12月31日,共有6978例首次出现AD的患者符合分析条件｡具体流程见(图1)

图1（图片来源于参考文献）

分析结果

• 根据使用ACEIs或ARB､β受体阻滞剂或其他抗高血压药物分层的AD患者的临床特征在图2中给出｡总共1729名患者使用了ACEIs或ARB,3492名患者使用了β受体阻滞剂类,1757名患者使用了不同的降压药｡单因素分析中,3个研究组的大部分临床特征均有显著性差异｡年轻患者的β-受体阻滞剂组显著(平均(SD)的年龄,62.1[13.9]年β阻滞剂,68.7[13.5]年acei或arb,和69.9[13.8]年其他降压药),主要由男性患者(2520名患者(72.2%)为β阻滞剂,1161名患者(67.1%)为acei或arb,和1224名患者(69.7%)其他降压药)｡药物性高血压患病率在ACEI或ARB组最高(1039例[60.1%]),其次是对照组(896例[51.0%]),而β阻断剂组最低(1577例[45.2%])｡接受手术的A型AD患者更有可能使用β受体阻滞剂(1134例[32.5%]),而不是其他降压药(376例[21.4%])和ACEIs或ARBs(309例[17.9%])｡调整多倾向评分后,3组间任何临床特征均无显著差异｡

• 从2001年到2013年,β阻断剂的使用稳步增加(52%-64.2%;P < 0.001为趋势)｡从2001年到2013年,ACEI或ARB联合组的使用也有所增加(39.6%-51.2%;P < 0.001为趋势)｡2001年至2013年,仅采用ARB评估法的患者人数稳步上升(18.8%-47.2%;P < 0.001为趋势),而单独使用ACEI评估的患者在这些年间减少了(22.4%5.0%;P < 0.001为趋势)｡

图2（图片来源于参考文献）

•  在ACEI或ARB组和β阻滞剂组之间,有价值的分析指标包括全原因死亡率､AD或AA死亡､重复主动脉手术､MACCE､因任何原因再次住院以及新发生的透析,没有显著差异(图1)｡然而,血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素转换酶抑制剂组(危险比为0.79;95%可信区间为0.71-0.89)和β阻滞剂组(危险比为0.82;95%可信区间为0.73-0.91)均低于对照组(图2A)｡虽然AD或AA导致的死亡和综合预后风险在3组之间没有显著差异,但ACEI或ARB组(亚分布HR,0.92;95%CI,0.84-0.997)和β阻滞剂组(亚分布HR,0.87;95%CI,0.81-0.94)的全原因再住院风险显著低于对照组(图2B-D)｡不同组之间阴性对照结果(即骨折或恶性肿瘤)的风险没有差异｡

• 使用ARB或ACEI的AD患者的基线特征在反转治疗加权概率后,两组之间没有显著差异｡图3显示了结果分析的结果｡ARB组的死亡率低于ACEI组(HR,0.85;95%CI,0.76-0.95)｡ARB组的AD或AA死亡率似乎较低(亚分布HR,0.81;95%CI,0.64-1.03),尽管这一发现没有统计学意义(P=0.09)｡此外,两组之间阴性对照结果的风险没有差异(图3)｡

图3（图片来源于参考文献）

• 全因死亡率和由AD或AA引起的死亡的敏感性分析数据是通过使用药物使用作为治疗的时变暴露而获得的｡单独使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素转换酶抑制剂或单独使用β阻滞剂与全因死亡率和死于AD或AA的风险较低(但在统计学上不显着)相关｡然而,使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素转换酶结合β阻滞剂显著降低了全因死亡率(HR,0.68;95%CI,0.56-0.83)和死于AD或AA的风险(HR,0.64;95%CI,0.47-0.88)｡ARB与ACEI的比较结果与初步分析一致,即ARB显著降低全因死亡率(HR,0.72;95%CI,0.63-0.82)和AD或AA死亡(HR,0.71;95%CI,0.58-0.87)｡

•  与使用CCB相比,使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素转换酶抑制剂(HR,0.76;95%CI,0.65-0.88)或使用β阻滞剂(HR,0.86;95%CI,0.75-0.995)可显著降低全因死亡的风险｡使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素转换酶抑制剂而不是β阻滞剂与较低的AD或AA死亡风险相关(HR,0.67;95%CI,0.48-0.94)｡

结果讨论

• 在分析结果中可发现,β阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素转换酶抑制剂与其倾向得分匹配的对照组相比,全因死亡率和因任何原因再次住院的风险都较低｡ARB治疗组的全因死亡风险低于ACEI治疗组,与ACEI相比,ARB的全因死亡率较低｡

• 在肾素-血管紧张素系统中,ACEI具有AT1R和AT2R双重阻断作用,而ARB则具有AT1R阻断作用｡只有氯沙坦可以通过AT2Rs持续传递信号来唯一地抑制转化生长因子-β介导的细胞外信号调节激酶的激活｡这些结果表明,在通过转化生长因子-β介导的细胞外信号调节激酶的激活来防止主动脉根部扩张方面,氯沙坦可能优于ACEIs｡尽管这些研究表明ARB是改善马凡综合征病程的一种有前途的药物,但ACEI或ARB治疗其他动脉瘤的意义尚不清楚｡氯沙坦不仅阻断转化生长因子-β信号转导,而且通过阻断AT1R来阻止血管紧张素Ⅱ信号转导,AT1R可能在某些形式的动脉瘤中被激活｡合理推测ARB可能对治疗更常见的非遗传性AA有有益效果｡

• β阻滞剂的使用与A型AD手术后存活率的提高有关,而CCBS的使用与B型AD的内科治疗患者存活率的提高有关,血管紧张素转换酶抑制剂的使用与生存无关｡然而,CCBS的这种益处还没有在其他研究中显示出来,CCBS不推荐用于遗传性胸主动脉疾病患者｡ACEI､ARB或β阻滞剂的使用是与A型和B型AD的全因死亡率降低有关｡

• 使用ACEI或ARB和β阻滞剂,而不是使用CCB,与显著降低全因死亡率相关｡

总结

与对照组相比,使用β阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素转换酶抑制剂(ARB)可降低死亡率和因任何原因再次住院的风险｡这些数据提供了证据,表明血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素转换酶B疗法可能是长期治疗AD的β阻滞剂的替代品｡

参考文献：JAMA Network Open.2021;4(3):e210469. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.0469

京东健康互联网医院医学中心

作者简介：陈民，天津医科大学，硕士研究生，硕士研究生期间主攻方向为心内科，对冠心病、心衰、先天性心脏病等常见心内科疾病有深入的研究及丰富的临床经验。

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