Tofacitinib对于新冠肺炎住院患者疗效的最新研究成果

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尽管疫苗发展迅速，但世界上仍有很大一部分人口正面临着新冠病毒的风险。对于新冠患者来说，医护人员所提供的安全、有效且易于给药的疗法是至关重要的。

新冠肺炎是由SARS-CoV-2引起的病毒性疾病，而SARS-CoV-2感染的严重表现与由白介素6、肿瘤坏死因子α和其他细胞因子以一种称为细胞因子风暴的模式驱动的过度免疫反应有关。Tofacitinib（托法替尼）是一种口服给药的JAK1（JAK被称为两面神激酶，是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶）和JAK3选择性抑制剂，对JAK2具有功能选择性，可在细胞因子与其受体结合后阻断细胞内转导通路，因此不会触发细胞反应，从而间接抑制细胞因子的产生。Tofacitinib还具有调节干扰素和白介素6的作用，并减少1型和17型辅助T细胞释放的细胞因子，这些细胞因子与急性呼吸窘迫综合征的发病机制有关。因此，Tofacitinib对于炎症级联反应有多项关键作用，可能会有助于改善住院新冠患者的进行性、炎症驱动的肺损伤。

图表1：Tofacitinib如何治疗严重的新冠肺炎

为了验证这一结论，近日一组来自巴西的研究人员进行了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，以研究Tofacitinib在未接受无创或有创通气的新冠肺炎住院患者中的疗效和安全性，该项研究由辉瑞公司赞助。

该试验纳入了18岁及以上的患者，这些患者在随机化前通过逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)测定法确定为实验室确诊的SARS-CoV-2感染，并且住院时间少于72小时。符合条件的患者以1:1的比例随机分配接受10mg的口服Tofacitinib或安慰剂，每天两次，最多14天或者直到出院为止。针对估计肾小球滤过率较低的患者、中度肝功能损害的患者、使用部分强抑制剂的患者，给予每日两次5mg的Tofacitinib或安慰剂的减量方案。所有患者均按照新冠肺炎当地的护理标准进行治疗，其中可能包括糖皮质激素、抗生素、抗凝剂和抗病毒剂，并禁止同时使用其他JAK抑制剂、生物制剂、强效免疫抑制剂、白介素1抑制剂、白介素6抑制剂或强效CYP450诱导剂。

2020年9月16日至12月13日，共有来自巴西15个地点的289名连续患者入组，最终Tofacitinib组18.1%的患者和安慰剂组29.0%的患者在第28天发生死亡或呼吸衰竭。Tofacitinib组中26.1%的患者和安慰剂组中22.5%的患者发生了副作用；Tofacitinib组的20名患者(14.1%)和安慰剂组的17名患者(12.0%)发生了严重副作用，其中包括Tofacitinib组出现的深静脉血栓形成、急性心肌梗死、室性心动过速和心肌炎各1例，和安慰剂组出现的出血性中风和心源性休克。同时，Tofacitinib组严重感染的发生率为3.5%，安慰剂组为4.2%。

图表2：新冠肺炎入院患者到第28天的死亡或呼吸衰竭的累积发生率

主要结果的风险比和P值是通过二元回归与Firth校正计算的，试验组和纳入新冠肺炎的抗病毒治疗作为协变量。图表显示了扩大的Y轴上的相同数据。

在这项试验中，Tofacitinib在降低至第28天的死亡或呼吸衰竭发生率方面优于安慰剂，并且与性别、年龄、持续时间无关。尽管没有能够检测两组之间死亡率发生率的差异，但可以证明Tofacitinib与继发感染或血栓栓塞的高风险无关，试验结果的方向有利于证明Tofacitinib的疗效。

先前的研究人员已经评估过JAK抑制对新冠患者的影响。适应性新冠治疗试验(ACTT-2)的第二阶段，在缩短康复时间方面，Baricitinib（巴瑞替尼）和Remdesivir（瑞德西韦）联合治疗的结果被证明优于单独的Remdesivir治疗，特别是在接受高流量氧气或无创机械通风的病人中。此外，联合治疗组的患者在第15天时临床状态改善的可能性更高。

在ACTT-2中，只有大约22%的参与者在试验期间接受了糖皮质激素治疗。而在本次的Tofacitinib对照试验中，89.3%患者在住院期间接受了糖皮质激素治疗。新冠治疗的随机评估试验和分析表明，使用糖皮质激素降低了接受氧疗的新冠住院患者的死亡率。基于以上结果，研究人员推荐将糖皮质激素治疗作为标准治疗的一部分。同时，该项研究结果表明，与安慰剂相比，Tofacitinib与包括糖皮质激素在内的标准治疗相结合，可以有效降低新冠肺炎住院患者的临床风险。

此外，在ACTT-1的第一阶段，Remdesivir被证明疗效优于安慰剂，因此在美国获批成为新冠肺炎的标准治疗，但在此项研究中，由于缺少抗病毒药物样本，试验并没有提供证据证明在既定的抗病毒治疗之外，Tofacitinib治疗也能带来更加明显的好处。根据目前的证据，抗病毒治疗最有可能在早期新冠病毒中生效。高炎症反应被认为会导致疾病后期的临床症状。因此，需要对轻度、中度或重度新冠住院患者进行抗炎干预。糖皮质激素可能对重症患者最有效，而JAK抑制剂代表了治疗尚未接受有创机械通气的新冠肺炎患者的额外治疗选择。除Tofacitinib之外，其他几种特定的免疫调节剂也正在被试验测试，试验结果喜忧参半。JAK抑制剂的使用是否优于其他特定的免疫调节疗法仍有待确定。

参考文献：

1. Guimaraes PO, Quirk D, Furtado RH, Maia LN, et al. Tofacitinib in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med 2021; 385:406-415.

2. Fajgenbaum DC, June CH. Cytokine storm. N Engl J Med 2020;383:2255-2273.

3. Sandborn WJ, Su C, Sands BE, et al. Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2017;376:1723-1736.

4. Fleischmann R, Mysler E, Hall S, et al. Efficacy and safety of tofacitinib monotherapy, tofacitinib with methotrexate, and adalimumab with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis (ORAL Strategy): a phase 3b/4, double-blind, head-to-head, randomised controlled trial. Lancet 2017;390:457-468.

5. Dowty ME, Lin TH, Jesson MI, et al. Janus kinase inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis demonstrate similar profiles of in vitro cytokine receptor inhibition. Pharmacol Res Perspect 2019;7(6):e00537-e00537.

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刘雨洁，本科毕业于南开大学，纽约大学研究生在读，关注神经科学、生物制药、基因技术、细胞技术等领域的前沿技术成果。
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糖友十问，你都能答上吗？

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世界糖尿病日刚刚过去，看了那么多科普，这十个问题糖友们都能答上吗？

1 你有一台属于自己的血糖仪吗？
一台便携式的血糖仪是糖友的战友，你会操作了吗？

2 你做好监测血糖工作了吗？
只有知己知彼才能百战百胜，做好血糖监测，才能知道病情情况，对治疗方案的反应，让医生能准确制订和调整合理的降糖方案。
你一天测几次血糖，都在什么时间呢？

3 你知道自己的血糖控制目标吗？
血糖控制目标根据人的年龄，危险因素等是因人而异的，你牢记着自己的目标吗？

4 你知道为什么有人早上起来的时候血糖高吗？
一种可能性是一种反应性高血糖现象，是由于夜间发生的低血糖诱使升糖激素分泌导致的清晨高血糖，提示我们睡前胰岛素剂量过大了。
另一种可能性是由于胰岛素分泌不足，不足以抵抗晨起不断升高的升糖激素水平，从而导致的黎明时血糖逐渐升高。这时候又需要我们睡前使用的胰岛素加量。
都是清晨高血糖，为了搞清楚我们到底睡前胰岛素应该减少还是增加，我们可以监测夜间多点血糖，若发生低血糖则次日凌晨的高血糖为反应性高血糖，否则就是“黎明现象”。你遇到这种情况了吗，顺利解决了吗？

5 你知道胰岛素针头是一次性的吧？
胰岛素注射针头有一层特殊的涂层，可以在注射过程中起到润滑的作用，用过一次后，涂层会有损坏，再次使用会引起疼痛、感染、针头折损等情况。

6 你知道吗？血糖波动比持续性高血糖更可怕，更容易引发糖尿病并发症。
我们的控糖之路上，应尽可能地降低空腹和餐后血糖的波动性。

7 你知道你需要比一般人更警惕低血糖吗？你知道所有低血糖可能的症状吗？
低血糖的表现多种多样，与血糖水平以及血糖的下降速度有关，可表现为心悸、焦虑、出汗、饥饿感，可表现为神志改变、认知障碍，甚至抽搐和昏迷。
老年患者可能会有一些非典型的症状，比如清晨高血糖就意味着夜间可能出现了低血糖。
有些患者屡发低血糖后，可表现为无症状低血糖，或无先兆症状的低血糖昏迷。

8 你知道自己该怎么吃吗？你知道饮食控制的重要性吗？
清淡饮食，定时定量，达到或维持健康体重。
主食定量，粗细搭配，全谷物、杂豆类占 1/3。
多吃蔬菜，水果适量，种类、颜色要多样。
常吃鱼禽，蛋类和畜肉适量，限制加工肉类。
奶类豆类天天有，零食加餐合理选择。
细嚼慢咽，注意进餐顺序。
足量饮水，限制饮酒。
你都做到了吗？

9 你知道怎么锻炼吗？你知道锻炼的重要性吗？
运动可增加胰岛素敏感性，有助于控制血糖和体重。有氧运动为主，每周至少 3 次，每次不少于 20 分钟。
运动强度维持在适度出汗、不能唱歌、肌肉有略微酸胀的感觉为佳。
你都做哪些运动呢？

10 你知道除了血糖，还要做哪些检查吗？
空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白，血压，血脂以及心、肾、神经、眼底等情况，都应该关注。

糖尿病不可怕，可怕的是并发症
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近视防控误区一：等近视了才开始预防可以吗？

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2018年6月，国家卫生健康委通报，我国儿童青少年近视率居世界第一，近视眼为屈光不正的一种，它还会合并斜视、弱视等眼病，尤其是高度近视眼，还会出现视网膜脱离、眼底出血等诸多的并发症。所以说，如何预防近视，如何预防低度近视发展成为高度近视尤为重要。很多家长在孩子哭闹的时候将手机拿给他，这样的话孩子就变得很乖了。

但是，这样既让孩子养成了不好的习惯，又加重了眼睛的负担，而导致了近视的发生。另外，每天两小时的户外活动，陪伴孩子“沐浴阳光”，这样呢，既能增进感情，又是预防近视最经济最有效的措施。此外，如果孩子频繁的眨眼、揉眼、眯眼，或者他跟你抱怨，屋子里太暗、看不清黑板上的字，这样的话，一定要带孩子及早的检查。
保护心脏的几位“好朋友”

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保持体型

体重超标、身材肥胖、特别是腰部的脂肪堆积的人群，会增加高血压、心脏病等疾病的风险。当男性腰围超过95厘米，女性腰围超过90厘米时就必须开始减肥了。控制饮食可以先尝试每天少吃100大卡热量的食物，并配合适量的运动，循序渐进地减重。

常吃深海鱼

深海鱼中富含的EPA和DHA两种欧米伽-3脂肪酸，有助于降低血压、减少体内甘油三酯的含量，有益心脏健康。每周吃两次深海鱼(如三文鱼、金枪鱼等)，每次60克左右，4～8周后心脏健康有明显改善。需要注意的是，欧米伽-3脂肪酸非常容易被破坏和氧化，为最大限度的保留营养，最好的方法是清蒸海鱼。

精神愉快

七情之中，唯有喜属于良性刺激，喜为心志，笑为心声，经常保持乐观的情绪对健康是有好处的。若长期忧郁、恐惧、悲伤、忧愁，则易气机失调而致病。故应做到少私寡欲，养心敛思，处世达观，消除嫉妒，加强道德修养，舒畅情志。有病的人宜移情易性，坚定战胜疾病的信念。

睡足6小时

白天工作状态下，心脏跳动约为每分钟70-80次;而晚间睡眠时，心脏每分钟跳动40-50次，相当于少做一半工作，有利于其获得充分的休息。研究发现，每晚睡不够6小时，可分别使心脏病、中风危险增加48%和15%。

经常爬爬楼梯

无论是在商店还是单位，最好选择爬楼梯上下，而不要乘电梯。爬楼梯是保持心脏健康的理想有氧运动。如果身体一切正常，连续爬7段楼梯都不会气喘吁吁。如果没爬多久就上气不接下气，应该告诉医生，改进运动方案。需要提醒的是，肥胖的人、老年人、膝盖有陈旧损伤的人，不建议爬楼梯锻炼。
重新认识【诊后管理】

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先天性甲状舌管囊肿是什么？

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先天性#甲状舌管囊肿！#医学科普 #北京协和医院李五一
春天要特别注意孩子的情志问题

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开春后，不仅大人，小孩子似乎也容易陷入“伤春”的小情绪里拔不出来。有家长反应孩子最近好像没什么精神，不爱出去玩，话也变少了。这时父母就要格外注意儿童的春季情志问题。

中医认为，“百病皆生于气”，讲的就是情绪致病。《黄帝内经》有言：“怒伤肝，喜伤心，思伤脾，忧伤肺，恐伤肾，”讲的就是情志对身体的影响。

孩子情志失调，有可能贵引发各种疾病。孩子受到惊吓、紧张过度等，可能会引发肠绞痛。有些父母以为孩子假装肚子疼，斥责了孩子，殊不知孩子的症状还会因此加重。婴幼儿湿疹也可能跟孩子的情志失常有关。有些孩子因为得不到父母的亲近，注意力从外部世界转向自己的皮肤，从抓痒中缓解自己焦虑、紧张、恼怒的情绪。情志也是导致儿童哮喘病发作的原因之一，孩子往往会在恐惧、发怒、焦虑、哭泣等过度心理情绪下发病。

春天尤其提防肝气不舒引起气郁。中医认为，肝主疏泄，而主疏泄的一个重要内容就是调畅人体的气机，即气的升降出入。如果肝的疏泄功能正常，则人体的气机调畅，气血运行通畅，人体机能正常。反之，肝失疏泄，则气机不畅，从而出现肝气郁结、情志不畅。《素问·六节脏像论》中说：“肝，通于春气”。所以春天必须注意疏肝，保持心情舒畅，保持开朗和积极乐观向上的心态。
长期戴耳机大音量听音乐好吗

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长期戴耳机大音量听音乐好吗？#耳机 #音乐 #科普
风湿患者的自我保健

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在平时的生活中，风湿患者要认识到自我保健对取得理想疗效的重要作用，这是可以取得事半功倍效果的一个重要捷径。下面给大家介绍风湿患者日常需要重视的两个自我保健的关键点，对促使风湿造成的病痛尽快消除非常有效。

1、患者要清醒的认识到精神状态与身体健康状况是具有非常密切的联系的，所以要积极的对自己进行情绪护理。
有的风湿患者对疾病缺乏正确的认识，又产生了急于治愈的心理、心情急躁、要求医疗效果过高的情绪等等精神状态，都严重影响了治病的疗效，此时虽有"灵丹妙药"也难奏效，所以对风湿病人的护理首先要做好情志护理。风湿的保健常识主要是指导和帮助患者正确对待疾病，减轻病人心理上的压力，争取亲属积极配合，使能达到预期疗效。

2、患者要想取得理想的保健效果就要在日常做好各种生活护理。
风湿病患者最怕风冷、潮湿、因此居住的房屋最好向阳、通风、干燥，保持室内空气新鲜。风湿患者在洗脸洗手宜用温水，晚上洗脚，热水以能浸至踝关节以上为好，时间在一刻钟左右，这种风湿护理方法可促进下肢血液流畅，对缓解病情非常奏效。

以上是风湿患者进行自我保健的两个关键点，也是不可或缺的风湿护理的重要内容，对减轻患者的痛苦具有非常好的效果，所以风湿患者一定要在治疗的同时积极调节自己的情绪，同时做好生活护理。