心邻专科门诊部

2016年，美国临床肿瘤学会（ASCO）采纳了加拿大癌症治疗中心（CCO）的一项指南，针对早期乳腺癌辅助化疗方案和HER2阳性乳腺癌辅助靶向治疗给予了推荐。2018年ASCO曾对指南进行了更新；2020年10月，最新版本的指南发布，此次更新主要是基于KATHERINE III期试验的结果。2018年指南的更新主要集中在HER-2阳性乳腺癌应用T-DM1辅助治疗的建议，目前为止，美国FDA已经批准了5种曲妥珠单抗生物类似物，2020最新指南对相关推荐进行了补充更新，主要聚焦在2个临床问题。

 图源：《J Clin Oncol》期刊官网

 

临床问题1

HER-2阳性乳腺癌术后有残留浸润性癌，是否应在已完成标准术前化疗和HER-2靶向治疗的情况下，还给予T-DM1辅助治疗？

 

指南推荐

HER-2阳性乳腺癌患者接受了标准术前化疗和HER-2靶向治疗后，术后仍有残留浸润性癌时，应给予14个周期的辅助T-DM1治疗，除非出现疾病复发或难以控制的毒性（证据质量：高；推荐等级：强）。

 

文献分析

一项开放标签的III期临床试验（KATHERINE）纳入了I-III期HER2阳性乳腺癌患者，已完成新辅助化疗+HER-2靶向治疗，术后乳腺或腋下淋巴结仍有残留浸润性癌，研究比较了辅助T-DM1治疗与辅助曲妥珠单抗的疗效。

患者被随机分配到术后T-DM1组（n=743；剂量：3.6mg/kg体重）或术后曲妥珠单抗组（n=743；剂量：6mg/kg体重），每三周进行一次静脉注射，共14个周期，为期42周。根据试验方案和指南，可以同时进行内分泌治疗和放疗。该试验的主要终点是无侵袭性疾病生存率。

 

大约18%的患者接受了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的HER2双靶向治疗。接受T-DM1治疗的患者中，有91名患者（12.2%）发生了侵袭性疾病或死亡事件，而接受曲妥珠单抗治疗的患者中，有165名患者（22.2%）。估计T-DM1组中3年无侵袭性疾病的患者占比为88.3%，曲妥珠单抗组为77.0%。

 

T-DM1组的无侵袭性疾病生存率明显高于曲妥珠单抗组（HR 0.50；95% CI, 0.39- 0.64；P<0.001），接受T-DM1治疗的患者，远端复发风险低于接受曲妥珠单抗治疗的患者（HR 0.60；0.45-0.79）。不论患者基线特征、术后肿瘤大小、淋巴结状态、激素受体状态、使用了何种化疗和HER2靶向治疗，T-DM1的获益都保持不变。

 

安全性分析

安全性分析显示，与曲妥珠单抗组相比，T-DM1组出现不良事件的患者比例更高。接受T-DM1治疗的患者中，有190名患者（25.7%）发生了≥3级的不良事件，接受曲妥珠单抗治疗的患者中，有111名患者（15.4%）。T-DM1组有94名患者发生严重不良事件（12.7%），曲妥珠单抗组有58名患者发生严重不良事件（8.1%）。

 

T-DM1组有18.6%的患者出现周围感觉神经病变，而曲妥珠单抗组为6.9%。T-DM1组放射性肺炎的发病率（11例[1.5%]）要高于曲妥珠单抗组（5例[0.7%]），但在数据分析前都已经得到解决。T-DM1组有133名患者（18.0%）)，曲妥珠单抗组有15名患者（2.1%）发生了导致需要停药的不良事件。在133例早期停用T-DM1的患者中，71例改用曲妥珠单抗，63例完成了14个周期的术后HER2靶向治疗。

 

临床问题2

需要接受曲妥珠单抗辅助治疗的HER-2阳性乳腺癌患者中，曲妥珠单抗、曲妥珠单抗+透明质酸酶-OYSK、以及目前FDA已批准的曲妥珠单抗生物类似物在安全性和有效性方面是否存在差异？

 

指南推荐

临床医生可提供任一已批准的曲妥珠单抗类药物，包括曲妥珠单抗、曲妥珠单抗+透明质酸酶-OYSK，以及其他已批准的生物类似物（证据质量：高；推荐强度：强）。

 

文献分析

到目前为止，FDA已经批准了五种曲妥珠单抗的生物类似物：曲妥珠单抗-dkst、曲妥珠单抗-pkrb、曲妥珠单抗-anns、曲妥珠单抗-dttb和曲妥珠单抗-qyyp。指南制定专家小组认可并加强了ASCO关于持续进行生物类似物患者教育和医学教育的呼吁，以建立和保持对生物类似物安全性和有效性的信心，因为这些药物的可及性在持续增加。此外，获批后监管对于追踪生物类似物在临床实践中的安全性和有效性至关重要。

 

2020年指南依然保留的2018年推荐意见

对于能够耐受的患者，特别是对于高危患者，辅助化疗的最佳策略是使用一种包含蒽环类-紫杉烷药物的治疗方案。

对于不能接受紫杉烷治疗的高危患者，建议使用含环磷酰胺的蒽环类三联用药方案（多柔比星累积剂量≥240 mg/m2或表柔比星≥600 mg/m2，但不高于720 mg/m2）。双联用药方案中多柔比星的累积剂量不应超过240 mg/m2。

不推荐在蒽环类-紫杉烷方案中添加吉西他滨或卡培他滨作为辅助化疗方案。

不推荐在65岁以上的患者中使用卡培他滨作为标准辅助化疗方案。

对于蒽环类-紫杉类有禁忌的患者，口服环磷酰胺-甲氨蝶呤-氟尿嘧啶可以作为多柔比星-环磷酰胺的替代方案。

以下辅助化疗方案可用于早期乳腺癌患者：

氟尿嘧啶-表柔比星-环磷酰胺×3 → 多西他赛×3（优于氟尿嘧啶-表柔比星-环磷酰胺×6） 多柔比星-环磷酰胺×4 → 多西他赛×4（优于多柔比星-环磷酰胺×4）

多西他赛-多柔比星-环磷酰胺×6（优于氟尿嘧啶-多柔比星-环磷酰胺×6）

多柔比星-环磷酰胺×4 → 紫杉醇每周一次

强化剂量的多柔比星-环磷酰胺 → 紫杉醇每两周一次

强化剂量的表柔比星90 mg/m2，环磷酰胺600 mg/m2每2周一次，共4个周期 → 紫杉醇175 mg/m2每2周一次，共4个周期

多西他赛-环磷酰胺×4可以作为多柔比星-环磷酰胺×4的替代选择，并能提高无瘤生存率和总体生存率。经典的六疗程环磷酰胺-甲氨蝶呤-氟尿嘧啶配合口服环磷酰胺也是另一个选择。

曲妥珠单抗辅助治疗只适用于HER-2阳性乳腺癌患者。

推荐曲妥珠单抗+化疗可用于HER-2阳性、淋巴结阳性乳腺癌患者以及HER-2阳性、淋巴结阴性乳腺癌患者（>1cm）。

曲妥珠单抗可考虑用于小的淋巴结阴性肿瘤（≤1 cm）

曲妥珠单抗可以与任何辅助化疗方案联合使用。

 

参考指南：

J Clin Oncol. 2020 Oct 20; JCO2002510. doi: 10.1200/JCO.20.02510.

 

京东互联网医院医学中心

作者介绍：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

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肝脏的病变包括病毒性的乙肝、甲肝、丙肝，和非病毒性的脂肪肝、肝硬化、肝癌等多种肝病。

百度一下会有很多文章煞有介事地解说肝脏不好有各种各样的表现，其实大部分是错误的，或者说是根本不特异的，比如有的文章说，肝脏不好的时候会有指甲的变化，但是临床上没有医生会去用这个作为肝脏问题的参考指标。

还有的文章说的肝掌、蜘蛛痣等，其实是肝硬化代偿期的症状，而肝病真正发展到确诊肝硬化的时候就已经不能认为是肝病的早期了。

为什么这么说呢，因为肝硬化的实质是原来细胞和组织都坏死了，原有肝功能结构遭到了破坏，是一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害，是不可逆的，各种治疗手段只能是保护肝脏不继续恶化，避免并发症等，已经失去了早发现早干预的意义。所以为什么不早早改变生活方式，要反复地伤害自己的肝脏呢？

肝病早期的症状主要是：

1 全身乏力、食欲不振；

2 黄疸型肝炎会出现小便发黄，这个黄区别于水喝少的那种黄，是发橙或者偏棕褐色；

3 有些病人会出现胃肠道的反应，如恶心、呕吐、腹胀等；

4 急性病毒性肝炎早期会有发热等类似流感的症状。

这些症状可以说是比较隐蔽的，也没有什么特异性，某些症状可能是肝的问题也可能是胆的问题，也可能是胰或者胃的问题，非专业人士要想去分辨是很困难的。所以一怀疑自己有肝病，最好就是去医院体检。

因为最常见的肝病是慢性乙型肝炎，所以做乙肝两对半、肝功能是必须的。如果你还喝酒，酗酒，那么是酒精性肝炎的可能性更大，如果你同时有乙肝，又酗酒，那你距离肝功能受损、肝硬化的日子就不远了。

体检，能让我们很早就发现问题。但这也不好，因为有时候一丁点的问题，普通人都会抓住不放，杞人忧天，睡不着觉。比如肝囊肿，肝囊肿一般不会有明显症状，除非是巨大的肝囊肿，顶到肝包膜了。很多人体检做B超发现：咦，肝脏有囊肿哦，而且还不止一个，怎么办？就开始失眠了。其实，小的肝囊肿根本不需要治疗，但是医生可能没有更多时间告诉他，他回来搜搜百度，百度各种说法都有，有的甚至说肝囊肿会癌变，你说，他还能睡得好觉么？

不过肝脏病变确实危害比较大，要注意做好预防工作。

对于病毒性肝炎可以接种疫苗，其他的肝病，主要是注意养成良好的生活习惯，饮食健康营养、不要摄入太多油脂、不要抽烟喝酒、不要熬夜、不要过度劳累，不要给肝脏增加负担，比如一些护肝保健品其实不能随便乱吃。

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本文由吴娟医生支持。

吴娟医生先后在新加坡国立大学医学院、北京大学医学院、协和医院学习进修和规培，现在北京三甲医院工作，专注研究和治疗各种肝病，她服务耐心细致，专业严谨，在京东互联网医院保持着五星好评的记录。