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丙型肝炎持续是一个严重的公共卫生问题,2015年,全世界丙肝人数估计有7100万。丙肝直接抗病毒药物(DAA)的出现,使得丙型肝炎的治疗取得了显著进展。但需要关注的一个重要问题是,全球感染丙肝病毒的育龄女性和孕妇人数在增加,而妊娠期活动性丙肝与妊娠期胆汁淤积以及母婴传播的风险增加相关。有些指南和国家建议在怀孕期间进行更普遍的丙肝筛查,许多研究者也在对怀孕期间进行丙肝治疗的有效性和安全性开展了调查。
妊娠期丙肝的流行病学
对欧盟2005-2015年数据进行的系统评价估计,孕妇中丙肝的患病率为0.1%-0.9%。在非洲进行的一项荟萃分析估计,从2003-2015年,孕妇中丙肝的患病率为3.4%。最近对美国所有活产婴儿的评估显示,丙肝感染率从1.8/1000名活产儿增加到4.7/1000名活产儿。美国CDC对2000-2015年的数据进行分析发现,全国分娩女性中丙肝感染率增加了400%以上,从0.8/1000增至4.1/1000。在波兰等国家(从1998-2012年)进行的研究也显示,随着时间的推移,怀孕期间丙型肝炎的患病率有所上升。
既往推荐孕期的丙肝筛查是针对高风险人群进行,不过也有越来越多国家考虑孕期采取更普遍的丙肝筛查。更普遍的筛查需要考虑到成本效益,也要考虑到初始筛查后何时重新筛查的问题。目前欧洲肝病研究协会和亚太肝病研究协会都还是推荐对高风险人群的筛查,没有针对更普遍筛查更新推荐意见。
丙肝的母婴传播风险
妊娠期丙肝得到诊断的一个重要意义是了解母婴传播风险。2014年的一项荟萃分析对1997-2012年109项丙肝女性研究进行了分析,估计母婴传播率为5.8%,合并感染HIV女性的母婴传播率明显更高,达到10.8%。此外,在对接受HIV治疗的女性进行的观察研究中,发现母婴传播率降低了,表明抗HIV治疗可能是降低丙肝母婴传播风险的一种潜在有效的干预措施。
最近,一项来自美国的队列研究报告了丙肝母亲中的母婴传播率为3.6%。西班牙最近的一项研究估计,丙肝合并HIV感染母亲的母婴传播率为7%。然而,鉴于婴儿中的丙肝检测率较低,关于丙肝母亲所生婴儿中丙肝真实患病率的数据有限,因此准确估计母婴传播风险存在一定的挑战性。例如,在对8119名丙肝女性进行的一项研究中,只有84名(16%)婴儿接受过丙肝检测。同样,在另一项以人群为基础的回顾性队列研究中,只有30%的高危婴儿接受过丙肝检测。在一项对3000名孕妇的前瞻性研究中,母婴传播风险远远高于回顾性研究中的发现,3000名女性中,丙肝阳性女性有46例,其中8例新生儿出现了母婴传播(17.39%)。高母体病毒载量被确定为母婴传播的主要危险因素。
丙肝对妊娠结局的影响
妊娠期感染丙型病毒与不良的产科结局相关。在一项对超过400万名女性进行的大型荟萃分析中,有5000多人感染了丙肝病毒,结果发现早产和丙肝存在显著相关性。同样,瑞典一个纳入了2000多名丙肝新生儿的注册研究报告,在调整产妇年龄、吸烟、BMI、糖尿病和饮酒等因素后,丙肝与早产和新生儿死亡存在关联。妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)可能是最具确定性的丙肝相关的妇产科结局,妊娠前患有丙型肝炎的女性发生ICP的风险明显更高。考虑到这一风险的显著增加,以及ICP与不良胎儿结局的关联,患有丙型肝炎的女性应该在产前就这一潜在风险进行咨询。但目前尚不清楚妊娠期丙肝治疗或清除是否会降低ICP或其他不良妊娠结局的发生风险。
孕期直接抗病毒治疗(DAA)的注意事项
以前的AASLD/IDSA指南建议避免怀孕期间进行治疗,但目前的建议更新为:在患者和医生讨论潜在的风险和益处后,可以考虑在怀孕期间进行治疗。理想情况下,女性应该在怀孕前接受治疗,但如果在怀孕期间诊断出丙肝,就应讨论何时能够开始治疗丙肝。一项调查结果显示,超过一半的受访者表示会考虑在怀孕期间接受DAA治疗以预防母婴传播。
孕妇的安全是最重要的。真实世界的数据有限,许多动物生殖研究表明DAA在这种情况下的安全性,即没有发现索非布韦疗法或泛基因型丙肝鸡尾酒疗法(G/P)会导致新生儿不良发育结局。因为动物模型中显示DAA是安全的,目前众多研究在探讨怀孕期间或分娩后立即使用DAA的疗效和安全性。最近,匹兹堡开展了首个针对怀孕期间进行HCV治疗的试验。9名妊娠中期和晚期的患者入组,并接受12周疗程的索非布韦/雷迪帕韦治疗,结果显示治疗安全有效且耐受良好。但是,该研究的样本量还是太少了。其他研究还正在开展中。
因此,在还没有足够的安全性数据的情况下,许多医生在考虑孕期使用DAA治疗时犹豫不决,还需要更大规模的研究来确定DAA在怀孕期间的安全性和有效性。众所周知,药物暴露的最高潜在致畸风险发生在妊娠早期,因此非常有必要评估妊娠早期的治疗安全性(以及母乳喂养期间)。现在的指南建议,怀孕期间的治疗需要孕妇和医生基于获益/风险来共同决策。
总结
在过去十年中丙肝的流行病学发生了变化,需要加强对育龄期女性和怀孕期间丙肝感染的关注。尽管一些地区已经建议在怀孕期间普遍进行丙型肝炎的筛查,但尚不清楚这些建议是否会在国际层面上得到更广泛的推广,也不清楚在怀孕期间全面筛查是否会导致丙肝诊断显著增加。未来的研究方向应包括:评估妊娠期进行DAA治疗的成本效益、可行性和有效性,以及开发最佳的诊疗模式以降低母婴传播的风险。
参考文献:
J Hepatol. 2020; S0168-8278(20)33814-9.
京东健康互联网医院医学中心
作者:梁辰,约翰霍普金斯大学公共卫生学院流行病学硕士,主要研究方向为慢性病流行病学。
传统抗癌治疗方法,如蒽环类药物和放射治疗,已被证明存在心血管毒性。随着更多癌症治疗药物的上市和广泛使用,这些药物的心血管毒性也逐渐显现。下文对目前已广泛应用的新型癌症疗法的心血管毒性进行了总结,也能为心血管医生提供一些管理策略。
免疫检查点抑制剂
免疫检查点抑制剂(ICI)是一种新型抗癌药物,2011年,首个相关药物伊匹单抗(CTLA-4抑制剂)上市,用于治疗转移性黑色素瘤。对此药有应答的患者中,生存率比既往其他疗法都要高,促使更多ICI药物的研发。目前,除了伊匹单抗外,还有3种PD-L1抑制剂(阿特珠单抗、阿利库单抗和德瓦鲁单抗)和3种PD-1抑制剂(纳武单抗、派姆单抗和塞米普利单抗)。这些药物目前正在单独或联合应用于多种癌症的治疗。
ICI的心血管副作用包括 心肌炎、心包炎、血管炎和心律失常。对包含7个学术中心的WHO药物警戒数据库系统(Vigilyze)中超过1600万药物不良反应数据进行回顾性分析发现, ICI治疗患者中,有0.3-1.2%的人发生了心肌炎。尽管发病率较低,但心肌炎的病死率很高,为39.7%。
目前,没有办法预测心肌炎的发生,但对包括19217名患者的112项试验的荟萃分析显示,使用CTLA-4抑制剂+PD-1或PD-1抑制剂的患者中,心肌炎的发生更为常见。在有心血管疾病或已知危险因素的患者中,心肌炎的发病率并未增加。根据VigiBase数据库,心肌炎常在7天内发生,但也可在治疗期间任何时间发生,并常伴有骨骼肌肌炎或重症肌无力。当怀疑心肌炎时,可以利用肌钙蛋白水平和心电图以及心肌活检或心脏磁共振成像进行确诊。 使用大剂量类固醇和停用ICI是标准的治疗策略。
据报道, 心包炎也与ICI治疗有关。与心肌炎相似,根据VigiBase药物数据库中ICI治疗患者中31321例不良事件的数据,心包炎通常在30天内发病,病死率为21.1%。治疗包括 停止ICI治疗并使用秋水仙碱和非甾体抗炎药。心包积液的处理应基于积液的严重程度和是否存在心包填塞。
血管炎是ICI治疗的另一种心血管副作用,可影响任何大小的血管,颞(巨细胞)动脉炎和大动脉炎最常见。血管炎的发病晚于心肌炎或心包炎,通常在55天内发病,病死率较低,为6.1%。治疗策略包括 停止ICI治疗,并立即使用类固醇,使用剂量要根据血管炎的严重程度决定。
ICI治疗也可能导致心律失常的发生,包括室上性心动过速、房颤、完全性心脏传导阻滞和室性心动过速。治疗应遵循指南,在心脏传导阻滞或室性心动过速的情况下,会出现其他潜在的心脏问题,如发生心肌炎。
CAR-T治疗
首个CAR-T细胞疗法Kymriah于2017年8月获FDA批准,随后不久又批准了Yescarta,目前被批准用于成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤,以及其他类型的白血病和淋巴瘤。目前有多项研究正在评估其在多发性骨髓瘤以及实体瘤(如卵巢和肝细胞癌)中的应用,并取得了令人欣喜的结果。
CAR-T细胞治疗可导致几种心血管毒性副作用。 心律失常是CAR-T最常见的并发症之一,特别是房颤和QTc间隔延长。虽然机制尚不完全清楚,但有人认为心律失常的发生可能是细胞因子对传导系统直接作用的结果。
治疗的重点是 使用抗心律失常药物、必要时进行复律或除颤,同时对细胞因子释放综合征(CRS)进行标准治疗,包括支持治疗、使用托珠单抗和/或静脉给予类固醇。鉴于白细胞介素-1与心血管疾病的关联,它已成为一个潜在的治疗靶点;IL-1抑制剂,如阿那白滞素,可能在CRS相关心律失常的治疗中发挥有益作用。
雄激素剥夺疗法
2006年,Keating等对73000多例医保患者数据进行了一项研究,结果表明,使用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂的男性患者中,糖尿病、心肌梗死和猝死的发生率增加。这些发现令人担忧,但后来的小型研究发现,这种不良影响似乎仅出现在具有心血管疾病风险因素的个体中,而且,观察性研究和随机对照试验的各种荟萃分析的结果相互矛盾。也有研究发现,雄激素剥夺疗法(ADT)会增加高血压、高胰岛素血症、高胆固醇血症的发生,导致脂肪增加,这些都增加了心血管疾病的发生风险。
最近的一项研究表明,ADT治疗可能导致 QT延长。有研究分析了VigiBase数据库中接受ADT的患者数据(n=335),发现ADT治疗与获得性长QT综合征、尖端扭转或猝死的相关性。在所审查的药物中,与其他ADT药物相比,恩杂鲁胺的死亡率更高。治疗前列腺癌患者的医生必须意识到心血管风险,并在ADT治疗期间和之后努力优化心血管风险因素。
血管内皮生长因子抑制剂(VEGF)
VEGF抑制剂可导致心肌病、血栓形成和肾功能不全, 最常见的心血管毒性是高血压。对超过1000名患者进行的荟萃分析以及I期、II期和III期研究数据显示,VEGF抑制剂相关高血压的总体发生率在20-90%,具体发生率取决于所使用的药物。VEGF抑制剂使用后24小时内可检测到血压升高,通常在数天至数周内达到稳定状态。药物的药代动力学和剂量也会影响血压,例如,贝伐珠单抗对血压的影响相对一致,而舒尼替尼治疗期间会导致血压波动。
针对VEGF抑制剂相关高血压的治疗建议,要进行治疗前的风险评估,评估患者基线血压、心血管危险因素、心血管疾病证据或亚临床器官功能障碍。在VEGF抑制剂治疗的 第一个疗程,应每周监测血压,治疗期间每隔几周监测一次。证据支持使用 血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂和钙拮抗剂,这些药物联合使用可以控制大多数人的血压。
参考文献:
J Thromb Thrombolysis. 2020. doi: 10.1007/s11239-020-02263-9.
京东健康互联网医院医学中心
作者:卢秀玲,毕业自北京大学公共卫生学院,曾在某知名医学网站担任医学总编辑,负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。
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来源:丁荣晶教授团队 北医人民心脏康复公众号
根据2020年ACC.20/WCC的研究,对于一些心肌梗死(MI)幸存者来说,精神压力——相对于身体压力来说——可能是一个更强的引起心肌梗死复发或心源性死亡的预测因子。
埃默里大学(Emory University)的研究人员调查了精神压力导致的心肌缺血是否与心肌梗死幸存者的不良预后有关,以及这种压力测试与传统运动带来的压力有何不同。研究参与者中包括306名年龄在61岁或以下(平均年龄在50岁,从22- 61岁不等)的成年人,其中65%为非洲裔美国人,50%为女性。
所有的参与者均接受了两种类型的压力测试:一种是心理压力测试,即即兴带有感情色彩的演讲;另一种是传统的压力测试,使用药物或运动负荷试验。主要终点随访中位数为3年,终点指标包括再发心肌梗死或心血管死亡的复合终点,通过独立的医疗记录核查和死亡记录来判定。压力测试中的心肌缺血判定通过心脏核磁扫描进行评估。
总体而言,16%的患者出现了精神应激性心肌缺血,35%的患者出现了运动负荷诱发的心肌缺血,这表明传统的运动或药物负荷诱发的心肌缺血更为常见。经过3年的随访,10%的患者(28例)再次发生了心肌梗死,2例死于心脏相关问题。
心肌梗死或心血管相关死亡的发生率在精神应激性缺血患者中是无精神应激性缺血患者的2倍多,分别为10例(20%)和20例(8%)。即使在调整了临床危险因素和抑郁症状之后,急性精神压力与心肌梗死或死亡之间的关系仍然存在。相比之下,传统的运动负荷诱发的心肌缺血与主要终点无显著相关性。
“在我们的研究中,由精神压力引起的心肌缺血是一个比传统压力测试更好的风险指标,”首席研究员Viola Vaccarino医学博士说。
Vaccarino解释说,“这是在相对年轻的MI幸存者中进行的唯一同类研究。“这些数据指出心理压力对心脏和心脏病患者预后的重要影响。这项研究为我们提供了切实的证据证明心理压力是如何影响治疗结果的。目前的临床指南中并没有具体提到心理压力。”
研究还发现,精神应激和传统应激之间并没有很强的相关性,这表明了它们是通过不同的途径发生的。事实也说明,与身体压力应激相比,由情绪引起的压力应激对心脏病及其并发症的风险有着独特的机制,”Vaccarino说。
参考链接:https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/03/18/15/42/can-stress-trigger-a-second-mi-yes-new-research-suggests-acc-2020
翻 译 | 范晓绵
校 正 | 丁荣晶
2020年底,最新版的《美国膳食指南2020-2025》发布了。美国膳食指南每五年会更新一次,由美国农业部(USDA)和美国卫生与公众服务部(DHHS)联合发布。指南提出,每个年龄阶段的膳食模式对疾病风险都有独特的影响,因此针对不同年龄阶段给出了健康膳食的建议。
孕期和哺乳期
孕期饮食
有证据表明,妊娠前和妊娠期间的健康饮食可以适度降低妊娠糖尿病、妊娠高血压和早产的风险。证据还表明,孕前将海鲜作为健康饮食模式的一部分,尤其是摄入富含ω-3脂肪酸的鱼类,可能降低妊娠糖尿病和妊娠高血压的风险,而怀孕期间的这种饮食模式也可能降低高血压和早产的风险,有限的证据表明,怀孕期间补充ω-3脂肪酸可以促进儿童的认知发育。因此,指南依然保留以下建议,即孕妇每周摄入8-12盎司不同种类的海鲜(1盎司等于28.35克),可从甲基汞含量低、ω-3脂肪酸含量高的海鲜中选择。怀孕期间食用常见的过敏食物,如鸡蛋和牛奶,看起来不会增加儿童食物过敏、哮喘和过敏性疾病的风险,限制这些食物也不会降低这些疾病的风险。
哺乳期饮食
哺乳期间的营养需求是为了支持母亲的营养状况,并提供额外的能量和营养物质。由于缺乏证据,指南无法就哺乳期间的饮食模式或进食频率和产后体重减轻等方面给出结论。然而,专家经过审查指出,摄入海鲜类食物是健康饮食模式的重要组成部分。因此,最新指南依然保留以下建议,哺乳期女性应继续与怀孕期间所建议摄入量相同的海鲜。因为证据不足,无法得出哺乳期饮食模式与婴儿发育结局的关系、ω-3脂肪酸与婴儿发育的关系、食用或避免某些食物与过敏/特应性皮炎/过敏性鼻炎/哮喘之间的关系。中等证据表明,与未服用叶酸补充剂相比,哺乳期女性补充叶酸会导致血清和红细胞叶酸浓度升高,但母乳中的叶酸浓度并没有差异。
出生到24个月
母乳喂养
最有力的证据是,与从未母乳喂养相比,有过母乳喂养就可能会降低超重/肥胖、1型糖尿病和哮喘的风险。证据提示,母乳喂养时间较长,1型糖尿病和哮喘的风险会更低,但最佳母乳喂养时间仍不清楚。研究还表明,单纯母乳喂养与1型糖尿病的风险降低有关。委员会支持以下建议,即哺乳期女性可食用富含长链多不饱和脂肪酸的食物,例如鱼类。这个领域许多问题的现有证据都不足以得出结论,突出了进行更多研究的重要性。
添加辅食
指南委员会研究了添加辅食的开始时间、辅食类型与儿童营养状况、生长、神经认知发育、骨骼健康、食物过敏、特应性疾病风险间的关系。仍支持现有的指南建议,即不应在婴儿4个月前添加辅食,指南委员会发现,与6个月添加辅食相比,在4-5个月时添加辅食对上述结局没有长期优势也无劣势。
指南支持母乳喂养的婴儿在6个月之后可添加富含铁和锌的食物,需要摄入含有足量的多不饱和脂肪酸的辅食。证据表明,在婴儿出生后一年内(4个月后)开始吃花生和鸡蛋可能会降低这些食物过敏的风险,对于其他类型的食物,这种保护作用的证据还不明确,但没有证据表明在出生后第一年避免吃这些食物对预防食物过敏有好处。
2岁以下儿童应避免饮用含糖饮料(SSB),原因有几个。首先,这类饮料会导致潜在的营养缺口。第二,有限证据表明婴幼儿饮用含糖饮料与儿童超重风险有关。此外,在早期饮用含糖饮料可能为之后饮用更多的含糖饮料奠定基础,产生不利的健康后果。
膳食补充剂
证据显示,与未给予铁的婴儿相比,9个月以下的母乳喂养婴儿补充铁对生长没有正面影响,甚至可能有负面影响。然而,对于缺铁的儿童来说,补充铁(通过食物、补充剂或强化食品)对于减少缺铁性贫血及不良结局的风险(如神经行为发育受损)很重要。对婴儿或幼儿期维生素D和骨骼健康的审查显示,大于400IU的维生素D补充剂量对骨骼健康影响很小甚至没有影响。因此,现有的证据并不能为婴儿期每天补充超过400IU的维生素D提供支持性依据。
2岁及以上
膳食模式
证据一致表明,某些饮食模式(如DASH饮食)与全因死亡率、心血管疾病、超重和肥胖、2型糖尿病、骨骼健康、癌症(乳腺癌、结肠直肠癌和肺癌)、神经认知健康的有益结果相关。常见的健康饮食模式特征包括摄入较多的蔬菜、水果、豆类、全谷物、低脂或脱脂乳制品、瘦肉和家禽、海鲜、坚果、不饱和植物油,减少摄入红肉和加工肉类、含糖食物和饮料、精制谷物。有害健康结局与更多红肉和加工肉类、含糖食品和饮料以及精制谷物为特征的饮食模式有关。
膳食脂肪
脂肪种类和来源对新陈代谢和健康有明显不同的影响。审查发现,用不饱和脂肪尤其是多不饱和脂肪来代替饱和脂肪,可以降低成人心血管疾病的发生。用不饱和脂肪替代饮食中的饱和脂肪,还可以降低所有成年人和部分儿童尤其是男孩的血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平。然而,用碳水化合物代替饱和脂肪的获益并不明显。
进食频率
个人的每日营养摄入和整体营养状况是由3个因素决定:食物类型、数量和频率。指南委员会检查了进食频率与生长、体型、超重和肥胖、心血管疾病、2型糖尿病和全因死亡率之间的关系。但没有充足的证据来回答进食频率与上述结局之间的关系,进食频率也因社会经济因素和人口学因素而异。也有研究发现自我报告的膳食频率从每天两餐增加到三餐时,饮食质量更高。尽管这个主题比较重要,但许多问题的可用证据不足以定论,突出了要做更多研究的迫切性。
参考文献:
Scientific Report of the 2020 Dietary Guidelines Advisory Committee.
京东健康互联网医院医学中心
作者:李延龙,北京协和医学院硕士,专业方向为慢性病的预防与控制。以第一作者或共同作者在国内外期刊发表论文10余篇。
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