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癌症治疗手段不断增多,各种癌症的生存率也在提高,与此同时,癌症治疗相关毒副作用也发生了变化,副作用对临床的影响也越来越显著。在癌症治疗相关心血管毒性中,心脏不良反应是最受关注的问题;血管毒性已成为第二常见的癌症治疗相关心血管毒性反应,事实上,在癌症靶向治疗的鼎盛时期,从发表的文献上来看,血管毒性与心脏毒性的效应相当。
之前研究重点关注的是静脉血栓栓塞,而新的癌症疗法的出现,又将目光转向了动脉毒性。根据临床表现,癌症治疗相关的动脉毒性可分为三种主要类型:急性血管痉挛、急性血栓形成和加速动脉粥样硬化。近日,《Nature Reviews Cardiology》上刊登了一篇综述,重点阐述了这些血管毒性效应,并给予了相应的处理和预防策略建议。
图源:《Nature Reviews Cardiology》官网
急性动脉血管痉挛
传统化疗药
引起急性血管痉挛的经典化疗药物是5-氟尿嘧啶(5-FU)及卡培他滨,常见于胃肠道肿瘤和妇科恶性肿瘤患者。内皮功能障碍在动脉血管痉挛中起促进作用,实验表明5-FU可能对内皮细胞产生直接毒性作用。内皮功能障碍的患者,如冠心病患者,使用5-FU可能比没有内皮功能障碍的患者发生血管痉挛的风险更高。
靶向治疗
血管内皮生长因子(VEGF)对内皮细胞一氧化氮(NO)信号通路活性有重要的调节作用。有研究观察到VEGF单克隆抗体贝伐珠单抗在健康志愿者中非常显著且剧烈地(15分钟内)降低了内皮依赖性(和非依赖性)血管舒张。研究显示贝伐单抗可能损害视网膜微血管功能,也有报道会导致微血管性心绞痛的发生。其他可能导致血管痉挛风险的靶向药物还有舒尼替尼、索拉非尼。
放疗
在接受霍奇金淋巴瘤放射治疗的患者中,已有病例报告发生了症状性冠状血管痉挛及变异性心绞痛。也有研究者提出放射性心包炎可能会触发心外膜冠状动脉的血管痉挛。另一种可能的机制是辐射诱发的血管炎或动脉炎。
处理策略
癌症治疗导致的急性动脉血管痉挛的建议,与针对一般人群的指南建议一致。血管扩张剂,例如硝酸盐和钙通道阻滞剂,是5-FU、顺铂、紫杉醇或VEGF抑制剂治疗造成的血管痉挛的主要治疗手段。当怀疑微血管功能障碍时,钙通道阻滞剂的作用更大。特别需要关注的是再次接受癌症治疗,建议在治疗之前,整个过程中以及治疗后短期内进行血管扩张剂治疗。但这种策略并不总是有效,例如在5-FU相关心脏毒性方面还涉及到其他机制。经历过心脏毒性再次接受5-FU的患者应接受心电图监护,以评估心脏缺血性变化和心律不齐。
急性动脉血栓形成
传统化疗药
急性血栓形成通常见于顺铂治疗,特别是在睾丸癌、妇科恶性肿瘤或肾细胞癌患者中。病例系列报告发现,经顺铂治疗出现急性冠状动脉血栓形成的患者,未出现动脉粥样硬化斑块破裂或动脉粥样硬化,表明内皮单层的浅表侵蚀是潜在的机制。
靶向治疗
有研究表明贝伐珠单抗会导致动脉血栓栓塞(ATE)和静脉血栓栓塞(VTE)的风险增加。在接受VEGF抑制剂治疗的患者中,记录动脉血栓形成很重要,因为ATE包含广泛的临床表现,例如心绞痛,不仅可由血栓形成引起,也可由血管痉挛和血流动力学显著狭窄造成。
免疫疗法(ICI)
接受ICI治疗的患者中有过动脉和静脉血栓事件的报道。其中一些事件与ICI开始治疗的时间有关系。然而,在没有任何队列研究的情况下,免疫疗法的血栓栓塞事件的总发生率是否高于一般人群仍不清楚。
放疗
虽然不是一个常见的事件,但在患者中有报告过放射节段内的急性动脉(甚至是大血管)血栓形成的情况,并有潜在的严重并发症,如急性肢体缺血和卒中。试验结果显示,在48小时内,内皮细胞显示出严重的损伤迹象,接着是内皮剥脱和纤维蛋白的内膜沉积。再内皮化在放疗后3周内出现,4个月时仍未完全消失。但是,这项研究中使用的放疗剂量非常高。
处理策略
对癌症患者急性动脉血栓形成的治疗遵循已发布的指南,主要干预措施为抗凝、纤维蛋白溶解、抗血小板治疗、机械血栓切除术和病因治疗。如果存在动脉粥样硬化斑块破裂,则通常采用血运重建策略,主要是置入支架。与不使用血栓切除术的经皮冠状动脉介入治疗相比,人工血栓切除术有更高的卒中发生率,对冠状动脉或心肌缺血没有决定性的益处,因此,人工血栓切除术不再是冠状动脉病变的常规推荐。在没有任何临床显著狭窄的情况下,浅表病变通常不建议进行血运重建,建议采用双重抗血小板治疗(DAPT)。对于有冠状动脉血栓的ACS患者, DAPT的给药时间至少应为1年。
加速动脉粥样硬化
传统化疗药
许多传统化疗药物都对冠脉系统有急性和持久的影响。一个典型的例子就是蒽环类药物,能诱发血管过早老化。与动脉粥样硬化相关的经典化疗药物是顺铂。顺铂可诱发急性血栓形成和急性血管痉挛,对内皮细胞的毒性作用可以持续更长的时间。对癌症存活者的长期随访研究表明,在癌症治疗结束二十年后,内皮细胞活化和功能障碍以及循环内皮细胞水平仍然升高。
靶向治疗
如上所述,VEGF抑制剂对NO信号通路有不利影响,可能导致动脉粥样硬化。事实上,在啮齿动物模型中,pan-VEGFR抑制剂已被证明会导致动脉粥样硬化的加速,但不会增加斑块的易损性。
放疗
放疗导致血管病变的特征是中膜破裂、纤维化和萎缩以及外膜增厚和纤维化。尸检结果显示,明确区分放疗所致动脉粥样硬化和常规动脉粥样硬化存在困难,尤其是在老年患者和那些有心血管疾病危险因素的患者中。只有在动脉粥样硬化的严重程度和部位与预期不相符的情况下,才被认为与放疗存在因果关系。
处理策略
存在动脉粥样硬化加速的癌症患者,无论接受何种癌症治疗,均应根据当前的指南进行治疗。药物治疗是基础,包括控制心血管危险因素、稳定动脉粥样硬化斑块以及减少狭窄的恶化。这些患者需要进行连续性监测,以确定疾病进展动态,可能最终需要进行经皮干预或手术干预。考虑到外周血管易患动脉粥样硬化,建议将踝肱指数作为一种监测方式。目前尚未确定筛查的最佳时间间隔、随访持续时间以及达到何种程度可认为是临床重要改变。基于队列研究的结果推断,在6个月内踝肱指数下降≥0.02可能被认为具有临床意义。
未来研究方向
未来的研究需要对癌症治疗的各种动脉毒性事件的发病率进行更精确的估计,如有可能,需要确定风险因素和风险群体。这些定义将有助于在治疗前、治疗期间和之后进行筛查。筛查的具体方式和频率也需要定义。一级和二级预防应遵循血管疾病的病理生理学特征,对血管疾病的适当管理不应妨碍癌症治疗。
参考文献:
Nat Rev Cardiol. 2020; 17(8):503-522.
京东互联网医院医学中心
作者:毛息花,肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。
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什么是秋季腹泻?
轮状病毒腹泻,俗称“秋季腹泻”,因发病高峰在秋季而得名。患儿每天腹泻次数可多达20次,黄色水样便,说得形象点有些类似于“蛋花汤”,大便里没有黏液脓血。超过一半的宝宝伴有发热,一般不超过39.5℃。医院诊断时需检查大便轮状病毒和便常规,前者阳性即可确诊,后者用于其他类型腹泻的鉴别诊断。
宝宝得了秋季腹泻,你该怎么办?
轮状病毒感染的治疗没有特效药物,主要是针对体液减少和臀部皮肤护理的对症治疗。
·体液减少—预防脱水,补充能量和电解质
宝宝腹泻,既不能什么也不吃,又不能吃太多加重胃肠道负担。饮食原则为饭量减少、清淡易消化。可以喂给宝宝的食物包括:
母乳(保护胃肠道);
香蕉(含有抗淀粉酶的淀粉,可以保护肠道黏膜,能够减轻儿童腹泻;富含钾元素和镁元素,可以快速补充因腹泻而丢失的电解质);
大米粥(尤其是最上面的一层“米油”,可以保护肠道黏膜);
米粉(容易消化,对胃肠刺激小);
苹果泥(其中的果胶有助于大便成形);
蓝莓(含有单宁酸,可以抑制黏膜分泌,减轻腹泻症状)。
在医生建议下,可以喂给宝宝的药物包括:
蒙脱石散(保护肠粘膜,减少肠粘膜分泌,促进吸收,恢复肠道蠕动正常节律);
益生菌(调节肠道菌群,补充“好细菌”,保护肠粘膜);
锌剂(超过1周的腹泻建议给宝宝补充锌剂,一方面缩短腹泻病程,一方面补充因腹泻流失的大量锌离子)。
·臀部皮肤护理—预防尿布疹
大便偏稀,次数增多,这些状况对臀部皮肤是一大挑战。很多患儿遭受轮状病毒感染后,买一赠一也经历了尿布疹的折磨。做好宝宝的皮肤清洁护理,作为家长的你要注意以下几点:
每次大便后温开水使用弱酸性洗剂清洗臀部;
洗后暴露在空气中晾干皮肤;
涂抹适量鞣酸软膏或护臀霜;
若皮肤有发红或少量破溃需涂抹氧化锌油;
及时更换尿不湿。
不想让宝宝得秋季腹泻,你该怎么办?
·勤洗手
轮状病毒的传播途径为消化道传播,患儿主要通过手接触病毒,经嘴吃进体内而感染。因此,勤洗手是预防患病的重要方法。
·接种疫苗
每年接种一次口服轮状疫苗,可以帮助宝宝完成肠道免疫,生成大量抗体。当病毒入侵时,这些抗体可以及时把敌人消灭在襁褓之中。
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作者简介
王琳,女,主任医师,中日友好医院预防保健科副主任,北京大学医学部儿科临床博士。2007年和2014年分别在美国芝加哥大学医学院和华盛顿大学锦绣。从业近20年,擅长婴幼儿喂养、生长发育指导,出生缺陷和自闭症等疾病的诊治。兼任中华预防医学会儿童保健分会常委,北京医师协会儿童神经专业专家委员会委员,第五届中国青年科技工作者协会会员,《中国儿童保健杂志》编委。曾主持和参与多项国家及省部级课题,在国内外发表论文30余篇。
叶芳,女,医学博士,主治医师,中日友好医院预防保健科医生。
——本文出自《母乳喂养与辅食添加》
先天性心脏病是怀孕期间常见的心血管疾病,及时识别心血管并发症风险最高的孕妇至关重要,从而优化产妇和胎儿结局。近期,《美国心脏病学会杂志》发表了一篇专家观点,针对先天性或遗传性心血管疾病孕产妇的管理提供了很多指导意见,包括先天性心脏病、肺动脉高压和瓣膜性心脏病。
先天性心脏病
产妇严重发病率或死亡率的风险取决于先天性心脏病的类型、残留病变的严重程度和心室功能。患有复杂冠心病的女性也有更高的产科和胎儿并发症风险,包括产后出血、自发性早产和小于胎龄儿。孕前风险分层对于育龄期患者至关重要。
孕前评估
孕前影像学检查对于识别高危病变很重要,例如肺动脉高压,严重左侧阻塞性瓣膜病,系统性心室功能不全或主动脉扩张。如果可能,高危病变应在怀孕之前进行治疗。 孕前运动试验可以帮助进行风险分层,尤其是对于心功能不全或瓣膜疾病患者。存在遗传性心血管疾病高风险或有先天性心脏病家族史的女性,建议转至遗传学家进行风险评估。
避孕
对于先天性心脏病女性, 长效可逆性避孕方法比较安全。对于血栓栓塞风险高的先天性心脏病患者和有人工瓣膜的患者,不适合采取联合激素避孕药,应考虑其他避孕方法。
分娩计划
考虑到早产的风险增加,多学科团队应在28周之前记录详细的分娩诊疗计划。 对于大多数患者,首选阴道分娩。对于病情严重、主动脉疾病或前负荷依赖性疾病(例如肺动脉高压)的患者,应接受第二阶段辅助性分娩。所有先天性心脏病患者均应考虑 硬膜外麻醉。
肺动脉高压
在所有肺动脉高压类别中,妊娠都与发病率和死亡风险增加相关。 许多指南均认为肺动脉高压是怀孕的禁忌症。在妊娠期、分娩和产后,多种机制可能导致严重的心血管并发症,如右心衰。在有卵圆孔未闭或艾森曼格综合征时,可能会发生栓塞。其他严重并发症包括晕厥和心源性猝死。
孕前评估
长期钙通道阻滞剂治疗效果较好的肺动脉高压患者,是总体预后最好的一组人群。一些文献报道了更好的结局,也许是由于肺血管扩张剂的广泛使用,但也持续有研究报道孕产妇死亡和需要紧急心肺移植的急性代偿失调的发生。应该对每位患者进行个体化评估,并讨论风险收益比。孕前右心功能不全,血流动力学受损和功能分级差表明患者风险高。根据风险收益比,当前学会指南建议应向肺动脉高压女性提供孕前咨询,告知怀孕的禁忌症,并建议采取有效的避孕措施。
避孕
肺动脉高压患者应考虑采用高效避孕方法。 由于存在血栓栓塞的风险,联合激素疗法通常不可用。宫内节育器和皮下埋植比较安全,并且效果较好。波生坦可能降低口服避孕药的功效。波生坦、安贝生坦、马西替坦和利奥西呱都有潜在的致畸性。如果育龄期女性处方上述药物,则建议采用双重屏障避孕。
妊娠期管理
必须告知患有肺动脉高压的孕妇,本人和胎儿都有很高的孕期风险,应讨论终止妊娠的方法。如果要终止妊娠,应在有肺动脉高压治疗经验的医院进行。如果继续妊娠,则应继续针对疾病进行治疗,按计划进行择期分娩,妇产科医生需和肺动脉高压团队进行密切的多学科合作。患者可能需要在基线口服治疗中增加输液治疗,从而改善血液动力学。由于早产和血液动力学受损的风险增加,可能需要在妊娠中期住院。 妊娠前有血栓栓塞史的患者应继续抗凝治疗。抗凝作为预防血栓栓塞的长期治疗应该个体化考虑。
分娩计划
指南建议在包括产科和心血管麻醉的肺动脉高压中心采用多学科分娩方法。目前没有关于最佳分娩或麻醉方法的指南,应针对每位患者制定个体化分娩计划。 一些专家建议在妊娠34周左右及早进行剖宫产。由于存在低血压和血流动力学不稳定的风险,应避免单次脊髓麻醉。对于艾森曼格综合征患者,除肺动脉高压的建议外,还应考虑分流病变的治疗建议。
产后护理
肺动脉高压引起的产妇死亡大多数发生在产后第一个月,原因是右心衰竭、猝死或血栓栓塞。对于肺动脉高压女性,分娩后应给予密切监测,寻找是否有右心衰竭,并至少在头几天在重症监护室。产后给予血栓栓塞预防性用药也至关重要。
瓣膜性心脏病
育龄女性的瓣膜疾病是常见的先天性疾病。患有瓣膜性心脏病的女性在妊娠期间发生并发症的风险增加,包括心力衰竭、房性心律不齐、产后出血和胎儿结局不良。
孕前评估
指南建议,根据心功能分级和超声心动图,对所有瓣膜病患者,由心脏科专家和具有孕期瓣膜性心脏病专业知识的母婴专家给予孕前风险分层。 患有严重瓣膜疾病的无症状女性可考虑通过运动试验进行风险评估。对于符合进行瓣膜病干预指南标准的女性,建议孕前进行瓣膜干预。
避孕
对于患有单纯性心脏瓣膜病的女性,所有避孕方法都是安全的。指南建议,对于有人工心脏瓣膜或有血栓并发症风险的女性,考虑到血栓栓塞的风险,应该避免联合激素避孕药。
妊娠和分娩计划
对于患有严重瓣膜疾病的女性(C和D期),需要经验丰富的多学科心脏-产科团队。诊治团队应根据患者的个性化需求制定全面的妊娠管理和分娩计划。分娩计划包括可能需要进行侵入性血流动力学监测,应在分娩前进行记录。多数无症状的女性可以选择自然分娩。在分娩时,左心室后负荷突然增加,增加急性心力衰竭的发生风险。产后早期是出现病情恶化的风险最高时期,因此需要长期住院观察和密切门诊随访。
参考文献:
J Am Coll Cardiol. 2021 Apr 13; 77(14):1778-1798.
京东健康互联网医院医学中心
作者:姚佑楠,就读于北京协和医院阜外医院。从事心力衰竭相关工作,研究方向为心衰管理、质量控制以及药物经济学。
本期内容
了解健康的认知过程和认知模式以及抑郁症的不良认知
特别感谢
该科普文章医学专业性内容部分由上海交通大学医学院附属仁济医院 骨关节外科 岳冰(主任医师)提供/审核
全球范围内,估计2015年慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染率为3.5%(人数达到2.57亿)。在亚洲,乙肝患病率存在地区间的异质性,大多数地区的HBV感染率为中度至高度,亚洲地区不仅乙肝患病率高,乙肝死亡率也较高。
在亚洲地区进行的研究显示,HBV感染是导致肝硬化的主要原因。Ashtari等研究者对2014年以前发表的亚洲肝细胞癌(HCC)研究进行了系统综述,发现全球70%以上的肝癌新发病例是在亚洲诊断的, 慢性乙肝是HCC的主要原因。最近发表的另一项研究也指出,全球肝癌病例中可归因于HBV感染的病例,大部分在亚洲。
亚洲慢性乙肝患病率高的一些可能原因包括:(1)母婴传播率高;(2)高病毒载量孕妇的抗病毒治疗率低;(3)出生时疫苗接种率低。亚洲人群的数据显示,乙肝表面抗原(HBsAg)阳性和乙肝e抗原(HBeAg)阳性母亲的乙肝母婴传播风险为70-100%,而在HBsAg阳性和HBeAg阴性的母亲中为5-30% 。
慢性乙肝的治疗推荐
目前,有两种主要策略用于慢性HBV感染的治疗。 聚乙二醇干扰素α(PegIFNa)和核苷酸类似物(NAs)。疗效的高差异性和不利的安全性特征限制了PegIFNa的使用,NAs可能是相对PegIFNa的更优选择,以实现安全、持续和有效的抗病毒。
在NAs中,拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)和替比夫定(TBV)代表了一类低耐药屏障的药物; 恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦酯(TDF)和替诺福韦艾拉酚胺(TAF)是一类高耐药屏障的药物。
欧洲肝脏研究协会(EASL)2017年指南推荐 ETV、TDF或TAF作为所有成人慢性乙肝患者首选的一线单药治疗方案。EASL还推荐了以治疗建议:
1. 所有慢性HBV感染者(HBeAg阳性或阴性;HBV DNA > 2000 IU/ml,ALT>正常上限水平和/或至少中度肝脏坏死或纤维化)都应开始使用抗病毒药物治疗。
2. 所有代偿期或失代偿期的肝硬化患者都应开始治疗,无论ALT或HBV DNA水平如何;失代偿期肝硬化患者应使用高耐药屏障的NAs治疗。
3. HBV DNA >20000 IU/ml和ALT > 2倍正常上限的患者,应开始接受HBV抗病毒治疗,无论纤维化程度如何。
4. HBeAg阳性的慢性HBV感染患者,若ALT持续正常但HBV DNA水平较高,如果年龄超过30岁或可以进行治疗,无论肝脏组织学病变的严重程度如何。
5. HBeAg阳性或阴性的慢性HBV感染患者,有HCC或肝硬化家族史和肝外表现,即使不符合典型的治疗指征,也可以进行治疗。
6. 与HBV相关的肝病患者,以及正在等待肝移植的患者,应使用NA治疗。
7. 建议联合使用HBIG和强效NA来预防肝移植后的乙肝复发;复发风险低的患者可停止使用HBIG,但应持续使用NA进行预防。
替诺福韦艾拉酚胺(TAF)的疗效
RCT研究
在一项研究中,426名HBeAg阴性的慢性乙肝患者被随机分配到TAF(n = 285)或TDF组(n = 141);另一项研究将873名HBeAg阳性的慢性乙肝患者随机分配到TAF(n = 581)或TDF组(n = 292)。两项研究96周时的汇总分析包括866名服用TAF的患者和432名服用TDF的患者。约1118名患者被纳入双盲扩展阶段的分析,两项研究的双盲扩展阶段中 78%是亚洲人。
在HBeAg阴性或阳性的慢性HBV感染者中, TAF在48、96和144周时均不劣于TDF。预设的亚组分析显示,在这两项研究中,亚洲人和非亚洲人在48周和96周达到主要终点的患者比例没有显著差异。两项研究均显示,在第48、96和144周,TAF和TDF组在HBeAg或HBsAg血清转换方面没有明显差异。
真实世界数据
评估TAF在亚洲人群真实世界中的疗效和安全性的研究很有限。Kaneko等人最近的一项研究比较了TAF(n = 67)与TDF(n = 117)的疗效和安全性,并调查了从TDF转换到TAF治疗的有效性(n = 36)。在治疗的第48周,TAF组相比TDF组,ALT恢复正常的患者比例更高。两组在第48周时HBV DNA和HBsAg的下降程度相当。
最近对42项随机对照试验的系统综述和荟萃分析显示,在HBeAg阳性和HBeAg阴性的患者群体中,TAF和TDF是所评估的药物中病毒学反应最好的药物, 在促使ALT恢复正常的疗效方面,TAF是最好的药物。
从TDF换为TAF的策略
以上两项RCT研究的开放标签扩展阶段的一年结果显示,病毒抑制效果可维持,TAF治疗144周后ALT的正常化程度明显更高。在TDF转为TAF治疗48周后(即TAF治疗第144周),ALT水平恢复正常的患者比例明显增加。
从TDF转为TAF的12周和24周初步结果显示,TAF治疗的患者的 骨骼和肾脏指标得到改善,这些结果一直持续到开放标签扩展阶段的一年后(即转换治疗48周后或TAF治疗144周后)。使用TAF治疗后,肾小管功能障碍相关标志物有所改善。在转换治疗48周后,骨质流失的所有生物标志物都有显著下降,髋部和脊柱骨密度也有改善。
对TDF双盲扩展组(n = 211)和TDF到TAF转换组(n = 180)在第144周的安全结果进行比较,发现转换组患者的骨骼和肾脏安全指标有明显改善,两组的eGFR中位数变化为-0.9 mL/min和+4.2 mL/min。
这两项研究中亚洲人比例较高,结果表明,在治疗亚洲乙肝患者时, TAF可能成为TDF的替代药物,具有更好的骨骼和肾脏安全性。最近另一项3期随机双盲多中心研究的结果进一步证实了这一点,共有490名接受TDF治疗≥48周的慢性HBV感染患者被随机分配接受TAF 25mg或TDF 300mg。
在接受TAF治疗的243名患者中,80%是亚洲人,在接受TDF治疗的245名患者中,84%是亚洲人。换药48周后,显示TAF的抗病毒疗效不逊于TDF(两组中96%患者的HBV DNA<20 IU/ml)。在接受TAF治疗的患者中,ALT恢复正常的患者数量更多。该研究认为,在慢性乙肝患者中,TAF具有相当的疗效和更好的安全性,可以成为TDF的替代药物。
参考文献:
J Gastroenterol. 2020; 55(9): 811–823.
京东健康互联网医院医学中心
作者:李延龙,北京协和医学院硕士,专业方向为慢性病的预防与控制。以第一作者或共同作者在国内外期刊发表论文10余篇。
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