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近期伦敦帝国理工学院（Imperial College London）公布了一项为期四年的乳腺癌研究结果——30岁以后怀孕的女性患乳腺癌的风险显著增加。

这项研究使用了基因分析方法，在此类研究中尚属首次。研究人员使用激光提取了各年龄段女性捐献的乳房组织中的DNA并进行分析，随后将分析结果与参考基因组进行比较，跟踪异常细胞的发展。

领导这项研究的贾斯廷·斯特宾（Justin Stebbing）教授表示，虽然这一发现“令人震惊”，但好消息是，基因测序数据有望在未来挽救乳腺癌患者的生命。

他总结道：“根据此次研究的结果，怀孕年龄是罹患乳腺癌的重要影响因素。例如，40岁怀孕的女性患乳腺癌的风险比20岁怀孕的女性高20倍。”

斯特宾指出，从数十亿个数据点中可以看到，随着年龄的增长，细胞突变呈线性增长，但年龄较大的孕妇出现细胞突变的概率猛增。30岁以上的孕妇细胞突变水平上升速度明显，在32岁、35岁，以及40岁这三个节点之后突变幅度出现非常显著的增长。

这项研究通过美国印第安纳州的苏珊·G·科曼组织银行（Susan G. Komen Tissue Bank）获得了29名女性捐献的健康组织样本。

斯特宾解释说：“对于此类研究而言，这一样本数量很大。每个女性的DNA有30亿个碱基对。我们从每个女性身上都能获取大量信息，而这些信息汇总起来就形成了一个巨大的信息宝库。现在，我们将这一宝库与全世界分享。”

斯特宾还指出：“以前的所有相关研究都依赖于从癌症区域附近摘取的组织，或者从乳腺癌患者未患癌一侧乳房摘取的组织。我们首次分析了完全健康的乳腺组织，从而深入了解细胞突变的早期发展。正常组织给我们提供了一个评估不同年龄孕妇乳腺细胞突变的良机。”

与斯特宾共同设计这项研究的比安卡斯特拉·塞莱塞（Biancastella Cereser）博士表示，研究人员对乳房中起重要作用的乳腺导管分支进行了活检，同时也观察了癌症通常开始的地方——上皮细胞，且从乳腺导管分支、上皮细胞，以及周围的组织中都提取了DNA。“以往的研究对结肠和其他器官进行了测序，但没有对乳房进行测序。受荷尔蒙变化的影响，乳房部位的癌症情况更加复杂。”

癌细胞中常见的突变有两种，分别为“乘客突变”和“司机突变”，其中“司机突变”更加危险。令人惊讶的是，研究人员在老年孕妇身上发现的正是“司机突变”。随着年龄的增长，孕妇的乳腺上皮细胞呈线性增生。

该研究发现，高龄怀孕和单纯年龄增长都会引发大量的细胞突变。虽然从未生育的女性基因突变的风险也会随着年龄的增长而增加，但是高龄怀孕面临的突变风险要高得多。

这是全球第一项精确证明癌前突变在乳房中的发生位置以及发生方式的研究。

这项研究存在双重的积极影响。“首先，有了这些数据，我们能够得知需要对哪些孕妇进行密切监测；其次，乳腺癌患者将有望得到与自己的DNA相匹配的药物。”斯特宾评论道。

原文来源：The Telegraph

原文标题：Delaying motherhood until 30s 'significantly raises breast cancer risk'

注：文中图片源自图虫创意

文章转载来源：健康界网站

根据世界卫生组织报告，2018年有210万例新发肺癌病例，其中土耳其、日本、中国、美国和英国的发病率最高。肺癌是一组异质性肿瘤，分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。包括50多种不同的组织学亚型，例如，NSCLC又分为腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。

近年来，肺癌治疗取得了相当大的进展，最初仅限于细胞毒化疗。化疗药物阻断细胞周期，攻击快速分裂的细胞。这种传统的治疗方法特异性较低，既会攻击正常细胞，也会攻击癌细胞，导致显著的副作用。癌症治疗的最新进展包括靶向治疗，这种药物可以阻断仅在肿瘤细胞中过度表达或过度活跃的特定分子。靶向治疗大致有三种类型：单克隆抗体、小分子抑制剂和免疫毒素。

肺癌治疗的突破主要体现在患者5年生存率的提高上，从20世纪70年代早期的10.7%上升至21世纪10年代的19.8%。然而，仍然存在一些挑战，如发现新的驱动基因改变，了解耐药机制，发现新疗法的疗效预测因子。NSCLC约占所有肺癌病例的85%，近年来晚期肺癌的治疗经历了从细胞毒性治疗到靶向治疗的转变，下文将重点关注NSCLC的治疗新靶点。

抗EGFR药物

表皮生长因子受体（EGFR）基因是NSCLC的主要驱动基因之一。2016年的一项荟萃分析发现，约32.3%的NSCLC肿瘤存在EGFR基因突变。这种突变在女性中（比男性高19.7%）、亚洲人(比北美人群高52%）、非吸烟者（比过去或者当前吸烟者高27.8%）和腺癌患者中（比其他组织类型高26.3%）更为常见。

抗EGFR治疗包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是结合EGFR受体的靶向药物。第一代药物以可逆的方式与EGFR的ATP位点结合并抑制磷酸化，阻断EGFR相关的信号通路。第二代TKI通过引起EGFR的催化结构域的共价修饰，不可逆地阻断了该蛋白的酪氨酸激酶活性。第一代TKI包括厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼；第二代TKI包括阿法替尼和达克替尼。各种III期临床试验均显示出，晚期NSCLC中第一代和第二代TKI相比铂类化疗的益处。

第一代和第二代TKI的疗效取决于EGFR所携带的突变。大约70%的EGFR突变肿瘤对TKI有临床反应；剩下的30%对TKI药物一开始就耐药（称为原发耐药），对TKI治疗没有反应，与EGFR外显子20复制或其他突变有关，如PTEN和PIK3CA。尽管有良好的结果，第一代和第二代TKI有相当大的毒性。这些药物可能引起诸如口腔炎、腹泻、皮疹和甲沟炎等副作用，约40%的人群需要降低剂量。

靶向T790M的药物

为克服T790M导致的耐药，奥西替尼、美雷替尼和rociletinib等第三代TKI药物应运而生。这些药物不可逆地与T790M突变的EGFR蛋白高效结合，有效抑制癌症生长，第三代TKI的毒副作用更少。III期AURA研究发现，与NSCLC的标准化疗相比，奥西替尼的PFS增加了5.7个月，疾病控制率（DCR）增加了19%。FLAVUR 的 III期研究比较了奥西替尼和第一代TKI，发现PFS有所增加，从10.2个月延长到18.9个月。

ALK抑制剂

在NSCLC患者中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因突变也是是药物治疗的常见靶点，约有5%的患者存在这种突变。克唑替尼是一种ALK抑制剂，在一项开放标签的3期临床试验中，针对ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗，对克唑替尼与标准化疗的疗效进行了比较。结果显示，与化疗组相比，克唑替尼组的PFS明显更长（10.9个月vs. 7.0个月），然而，中位总生存期却没有显示出显著优势。克唑替尼组有恶心、疲劳、呕吐、食欲减退等不良反应。III期PROFILE 1014试验，也比较了克唑替尼与化疗作为ALK阳性NSCLC患者的一线治疗方案的疗效。克唑替尼每天两次，每次250mg；化疗组给予培美曲塞500 mg/m2 +顺铂75/m2或卡铂静脉注射，每3周一次，最多6个周期。结果显示，克唑替尼组的中位总生存期尚未达到，而常规化疗组的中位总生存期为47.5个月。

阿来替尼是一种高选择性ALK抑制剂。在一项随机、开放标签的3期临床试验中，研究者比较了阿来替尼（600mg，每日2次）和克唑替尼（250mg，每日2次）对ALK阳性NSCLC患者的疗效。结果显示阿来替尼组的PFS率较高（68.4% vs. 48.7%）。与克唑替尼相比，阿来替尼组的3级或5级不良事件更少（41% vs 50%）。

一项随机III期试验招募了303名以前未接受过化疗的患者，接受阿来替尼（600mg，每日两次）或克唑替尼（250mg，每日两次）治疗。在中位随访17.6个月（克唑替尼）和18.6个月（阿来替尼）期间，阿来替尼组和克唑替尼组疾病进展发生率分别为41%和68%。在阿来替尼组中有82.9%的患者有缓解，克唑替尼为75.5%。阿来替尼组3 - 5级不良事件发生率较低（41 vs 50%）。

c-MET抑制剂

c-MET蛋白是NSCLC进展的另一个关键因素，使其成为新的希望靶点。靶向c-MET激活机制的药物是治疗NSCLC的重要手段，这些药物包括MET酪氨酸激酶活性抑制剂（克唑替尼，特泊替尼，卡马替尼），针对MET（奥那妥组单抗）或HGF （利妥木单抗）的单克隆抗体。

AcSe II期试验发现，克唑替尼用于MET突变患者的ORR为36%，MET扩增患者的ORR为32%。METROS II期试验发现，接受克唑替尼治疗的MET突变或扩增患者的中位ORR为27%，PFS为4.4个月。

对卡马替尼的试验显示了更有希望的结果。卡马替尼主要靶向扩增和第14外显子突变的MET。GEOMETRY Mono-1试验研究了卡马替尼在晚期NSCLC中的疗效，结果显示ORR为71.4%，缓解持续时间为8.41个月。该研究还发现，与之前治疗的患者相比，既往未治疗过的患者PFS高了近4个月。

在对MET扩增和EGFR突变患者进行分析的II期JO28638试验中，与厄洛替尼相比，奥那妥珠单抗的ORR为68.9%，PFS为8.5个月。另一项对奥那妥珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞进行的研究发现，加用奥那妥珠单抗并不能带来益处，只会增加不良反应的发生率，如外周水肿和血栓栓塞。抗HGF抗体利妥木单抗的研究中，显示DCR为60%，PFS为2.6个月。

参考文献：
J Clin Med. 2020;9(11): 3543.

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作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。

食道癌的较早期信号

一、食管内异物感

病人因某一次吃了粗糙的食物而将食管擦伤，类似细小的鱼骨头，或者疑为误将异物吞下而存留在食管内，有类似如米粒或者蔬菜碎片贴附在食管上，吞咽不下，无疼痛，即使不作吞咽动作，也仍有异物存在的感觉。异物感的部位多与食道的病变位置相吻合。

二、咽部干燥感和紧迫感

常感到下咽食物不顺畅，并有轻微疼痛，有点干燥、发紧的感觉。特别是在吞咽干燥或粗糙食物时，这种干燥、发紧的感觉更为明显。另外，这种早期症状的发生与情绪波动有关。脾气暴躁的也会导致气管道发紧，影响食欲，引发食道癌。

三、吞咽梗噎感

在此病的早期阶段，由于病变常表现为局部小范围食管粘膜充血、肿胀、糜烂、表浅层溃疡和小斑块病变，当食物通过时，就会出现吞咽不适或吞咽不顺的感觉。

如病情再进一步发展，就会出现梗噎感，多半是因为吞服类似烙饼、干模或其他不易彻底嚼碎的食物时才能发现。

四、食物通过缓慢并有停留感

常有食管口变小，食物下咽困难并有停留的感觉。这些症状只出现在下咽食物时，进食之后即行消失，且与食物的性质没有关系，甚至在饮水时也有烧灼的疼痛。

五、胸骨后有闷胀不适感

但这种只能隐约地感到胸部不适，既不能指出不适部位，也难以叙述不舒服的具体情况。

只是感到肚下为烧灼样刺痛，轻重不等，多出现在下咽食物时，食后减轻或消失，也有的为持续性隐痛。

六、胸骨后疼痛感

这种表现在早期食道癌病人中比较多见。常在咽下食物时胸骨后有轻微疼痛，并能感觉得到疼痛的部位。疼痛的性质可为烧灼样痛、针刺样痛、牵拉摩擦样痛。

疼痛的轻重与食物的性质有关，吞咽粗糙、热食或有刺激性的食物时，疼痛比较重；

吞服流质、温热的食物时，疼痛比较轻。咽食物时疼痛，进食后又有所减轻甚至消失。这种症状大多可用药物治疗，暂时获得缓解，但数日或数月后病情又会复发，且反复出现，存在较长时间。

动脉硬化性心血管疾病(ASCVD)仍然是导致慢性肾脏病(CKD)患者发病和死亡的一个重要因素。然而，对于降脂治疗的作用仍存在争议，尤其是在透析患者中。在尚未进行透析的CKD患者中，有临床试验证据表明，可以使用他汀类药物±依折麦布来减少ASCVD事件。新型降胆固醇药物已被引入高脂血症的管理，以减少ASCVD事件，但这些疗法尚未在CKD人群中进行检验。下文总结了CKD患者高脂血症管理中存在的一些争议。

争议1 ：有证据支持将他汀类药物用于CKD患者冠心病的一级预防(即既往无冠心病病史的患者)，但最严重的CKD患者(透析患者)似乎未能从中获益。

在非透析CKD患者中使用他汀类药物进行一级预防的证据来自于回顾性分析或对随机对照试验(RCT)的事后分析。对于血液透析人群，包括心脏和肾脏保护研究(SHARP)试验在内的三项RCT已经完成，有助于指导降胆固醇治疗的一级预防。

JUPITER试验在二次分析中考察了瑞舒伐他汀对中度CKD患者(平均eGFR水平为 56mL/min/1.73m2)的疗效。结果显示，瑞舒伐他汀与安慰剂相比，CKD患者中主要终点的发生率降低和无CKD者相似(主要终点减少45%，心肌梗死减少60%，全因死亡率减少44%)，但CKD患者的总体事件发生率高于无CKD者(分别为1.51 vs 0.95/100人年)。

Tonelli 等人对普伐他汀的三项 RCT 的受试者数据进行了分析，研究了普伐他汀治疗对基线为轻至中度CKD 患者的 ASCVD 结局的影响。与JUPITER的二级分析类似，对普伐他汀的评估中，显示出了 他汀治疗对ASCVD结局的有益影响，所有主要不良心血管事件减少了23%，全因死亡率减少14%。

在最广泛的CKD患者中进行的降胆固醇疗法的里程碑试验是SHARP研究。这项大型研究 纳入了9270名患者，考察了辛伐他汀和依折麦布联合治疗对ASCVD事件发生率的影响。在CKD患者中，主要是3-5期CKD患者，辛伐他汀和依折麦布的联合治疗降低了非致死性心肌梗死（MI）、缺血性卒中的发生率。然而， 对于在接受透析的患者亚组（N=3023），动脉粥样硬化事件的减少没有达到统计学意义。

对于血液透析人群，既往有两项RCT表明他汀药物用于一级预防没有益处。胆固醇治疗试验者合作组织最近对多个他汀类药物一级预防研究进行了荟萃分析，专门针对这些试验中的CKD患者，这项分析证实了 他汀对未进行透析的CKD患者的一级预防有益处。

争议2：CKD患者(不包括透析患者)的冠心病一级预防，最佳药物治疗是单独用他汀类药物还是他汀类药物+依折麦布？

SHARP试验提出了一个关于CKD患者降脂治疗的重要问题。该研究是使用他汀和依折麦布联合治疗与安慰剂进行比较，没有同时对比他汀类药物的单药治疗。SHARP试验的研究者认为，是由于CKD患者使用高剂量他汀类药物存在不良事件的风险。Bangalore等人进行的荟萃分析表明， CKD患者使用高剂量他汀类药物，不良事件风险会升高。

然而，最近Stanifer等人对IMPROVE-IT试验进行了事后分析，在已知有心血管疾病的患者中对比了依折麦布+他汀与单独使用他汀，以了解CKD患者是否有获益。研究者发现，依折麦布10mg+辛伐他汀40mg治疗比单独使用辛伐他汀40mg治疗的益处，在eGFR最低(<45ml/min/1.73m2)的患者中最为明显。因此， 在CKD患者的一级和二级预防中，单用他汀是否足够，或者是否需要加用依折麦布来实现他汀对心血管的有益作用，还有待观察。

争议3：靶向非LDL的治疗药物(如贝特类或烟酸)是否有助于CKD患者降低心血管风险？

高甘油三酯血症是CKD患者的一个常见表现。在CKD人群中，降低甘油三酯的治疗也被大量评估过，特别是贝特类药物。Jun等对现有的临床试验进行了荟萃分析，探讨了贝特类治疗对ASCVD结局的影响，结果显示， 在eGFR为30-60 mL/min/1.73m2的患者中，贝特类治疗可以减少心血管事件发生率和死亡率，贝特类治疗没有明显增加不良事件的风险。

高密度脂蛋白胆固醇水平(HDL-C)水平低在CKD患者中也很常见。一项大型注册登记研究的分析(n=38,377)显示，非透析CKD患者的HDL-C水平<40mg/dL与较高的心血管死亡、非心血管死亡(癌症和非癌症死亡)和全因死亡风险有关。然而，这些关联并不意味着因果关系。

炎症是ASCVD发生和进展的一个重要因素，他汀/依折麦布治疗在调节炎症方面的作用，也有研究在CKD人群中进行了探讨。Storey等人在SHARP试验中研究了C-反应蛋白(CRP)与血管事件的关系。这项事后分析发现，在2.5年的随访中，CRP每增加3倍，主要血管事件的发生率就会增加28%。他汀/依折麦布治疗确实导致CRP水平降低。然而，作者提醒说，CRP也与非血管事件有关，因此削弱了炎症与主要血管事件有因果关系的证据。新的药物在CKD/ESRD患者的炎症和ASCVD方面的作用需要在未来的试验中进行探索。

争议4：他汀类或贝特类药物对CKD患者有非心血管获益吗?

降脂治疗不仅与CKD患者的心血管风险改善有关，现有的证据还表明，使用他汀类药物或贝特类药物可能有利于 保护肾功能。尽管使用大剂量他汀类药物偶尔会有早期(使用后的头120天)的急性肾脏损伤风险，但RCT和回顾性研究表明，使用他汀类药物可降低肾功能丧失率，有两项荟萃分析也显示会减少蛋白尿，然而，他汀类药物在减少肾功能衰退方面的作用在荟萃分析中并没有一致的发现。

SHARP试验是迄今为止研究他汀类药物治疗(+依折麦布)在整个CKD/ESRD范围内减少ASCVD事件作用的最大试验。该试验在 5 年的随访中没有证据表明他汀+依折麦布治疗具有肾脏保护作用，对其中一些亚组人群还会持续进行更长时间的随访，拭目以待后续的结果。

参考文献：

Cardiovasc Drugs Ther. 2021 Jun;35(3):479-489.

京东健康互联网医院医学中心

作者：刘山水，医学博士、副教授。研究疾病领域为老年疾病及常见慢病，已在国内外医学期刊发表署名论文80余篇。

恢复健康的三把密匙竟然都在自己手里。