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针对广泛期或复发性小细胞肺癌（SCLC）患者，免疫检查点抑制剂（ICI）已被批准用于一线和三线治疗，研究显示，一线治疗中化疗加阿特朱单抗可改善患者总生存（OS）。但是仍然有很多工作需要做，包括确定最佳的治疗策略和预测性生物标志物。近日，《Nature Reviews Clinical Oncology》上刊登了一篇综述，详细描述了小细胞肺癌免疫治疗临床疗效、生物标志物相关的最新证据，以及正在开展的临床研究情况。

图源：《Nat Rev Clin Oncol》官网

一线治疗

有几项III期试验探索了ICI+化疗用于小细胞肺癌一线治疗的有效性。一项III期RCT纳入了广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，比较CTLA-4单克隆抗体伊匹单抗+依托泊苷+顺铂或卡铂与安慰剂+上述化疗药物的疗效。患者先接受两个周期的化疗，然后被随机分组接受两个周期的伊匹单抗（10 mg/kg）+化疗或安慰剂+化疗，然后再接受两个周期的伊匹单抗或安慰剂治疗。共954名患者接受治疗：伊匹单抗组478例，对照组476例。伊匹单抗相比安慰剂中位PFS有明显改善（4.6个月vs 4.4个月； P=0.016），但中位OS并没有显著改善（11.0个月vs 10.9个月；P = 0.38），两组的客观缓解率（ORR）也没有差异（两组均为62％）。

IMPower-133试验在ES-SCLC患者中评估了阿特珠单抗联合卡铂+依托泊苷的疗效。在这项安慰剂对照的III期RCT中，共招募了403位患者：化疗+阿特珠单抗组201例，化疗+安慰剂组202例。化疗+阿特珠单抗组的中位OS显著改善（12.3个月vs 10.3个月；P= 0.007），中位PFS也显著改善（5.2个月vs 4.3个月；P = 0.02）。FDA基于此试验批准了阿特朱单抗联合卡铂和依托泊苷用于ES-SCLC患者的一线治疗。

2019年9月，CASPIAN试验报道了抗PD-L1抗体德瓦鲁单抗+依托泊苷+顺铂或卡铂在未经治疗的ES-SCLC35患者中的疗效。在这项开放标签、随机、III期试验中，有268例患者接受了德瓦鲁单抗+化疗，269例患者仅接受化疗。与IMPower-133试验的结果类似，与单纯化疗相比，德瓦鲁单抗组中位OS显著改善（13.0个月vs 10.3个月；P = 0.0047）。而且德瓦鲁单抗组的ORR也有所改善（79.5％vs 70.3％）。

一线单药或联合用药维持治疗

针对ES-SCLC患者进行的一项单臂II期研究，评估了ES-SCLC患者在接受含铂药物和依托泊苷诱导治疗后使用派姆单抗单药维持治疗的疗效，该研究纳入了45例在4-6个周期化疗后无疾病进展的患者。患者在化疗完成后的8周内开始派姆单抗维持治疗，开始中位时间为5周。从结果看来，PFS结局令人失望，中位数为1.4个月，一年PFS为13％；中位OS为9.6个月，1年OS为37％。

还有研究评估了SCLC患者中抗PD-1或PD-L1联合伊匹单抗的维持治疗疗效。在CheckMate-451试验中，研究人员评估了诱导化疗后使用纳武单抗+伊匹单抗（n = 279）和纳武单抗单药（n = 280）维持治疗的疗效，对照组在维持期仅使用安慰剂（n = 275）。结果显示，不管是接受免疫疗法联合维持治疗，但是纳武单抗单药维持治疗，相比安慰剂，中位OS均无显著改善（中位OS：9.2个月 和10.4个月vs 9.6个月），PFS的改善也无统计学意义（中位PFS：1.7个月和1.9个月vs 1.4个月；P = 0.72和P = 0.67）。

但上述研究的亚组分析显示，完成化疗后5周内接受纳武单抗维持治疗的患者，OS可显著改善，该结果可能反映了纳武单抗用机制的差异或存在选择偏倚的可能。总体来说，该III期RCT的阴性结果以及免疫疗法+化疗在一线治疗中的成功，已取代了ES-SCLC患者化疗后使用免疫治疗单药维持治疗的策略。

二线或更后续的单药治疗

对于晚期SCLC患者（无论PD-L1状态如何），纳武单抗或派姆单抗已获FDA批准作为其三线治疗或后续的治疗策略。FDA根据CheckMate-032试验的数据批准了纳武单抗，该试验评估了铂类治疗后疾病进展患者，纳武单抗单药疗法对比纳武单抗+伊匹单抗的疗效。在纳武单抗单药治疗的98名患者中，41％接受了二线治疗，56％接受了三线或四线治疗。接受纳武单抗单药治疗的患者的ORR为10％，中位PFS为1.4个月，1年PFS为11％；中位OS为4.4个月，1年OS为33％。

FDA批准派姆单抗是基于KEYNOTE-028和KEYNOTE-158试验。在KEYNOTE-028试验中，24例复发性SCLC患者中，二线治疗中接受派姆单抗占比为12.5%，三线治疗中占比50％，ORR为33％，中位PFS为1.9个月，一年PFS为23.8％；中位OS为9.7个月，一年OS为37.7％。

总结来讲，复发性SCLC患者二线治疗的RCT中，与标准化疗相比，纳武单抗和阿特朱单抗单药均未能改善OS。FDA所批准的纳武单抗或派姆单抗单药治疗，仅在三线或以后治疗中可使用。随着化疗联合阿特朱单抗用于一线治疗的批准，单一免疫疗法不太可能成为广泛的治疗策略。

二线或更后续的联合治疗

CheckMate-032试验中，评估了纳武单抗+伊匹单抗在复发性SCLC患者二线治疗中的疗效。初始为非随机试验，包含纳武单抗+伊匹单抗两种不同剂量组合：纳武单抗1mg/kg + 伊匹单抗3mg/kg；纳武单抗3 mg/kg + 伊匹单抗1mg/kg。治疗共4个周期，随后接受纳武单抗单药治疗直至疾病进展。61例纳武单抗1mg/kg+伊匹单抗3mg/kg的复发性SCLC患者中，ORR为23％，中位PFS为2.6个月，中位OS为7.7个月。53例纳武单抗3 mg/kg+伊匹单抗1mg/kg的SCLC复发患者中，ORR为19％，中位PFS为1.4个月，中位OS为6个月。

在铂敏感的患者和仅接受过一线疗法的患者，观察到了更高的缓解率。无论PD-L1表达状态如何，都可以观察到缓解。纳武单抗1mg/kg+伊匹单抗3mg/kg中观察到的结果更有希望，此用药组合还在CheckMate-032的后续随机试验中进行研究，并将这些患者的结果与纳武单抗单药治疗的患者进行比较。

总结

基于IMPower133试验，FDA批准了阿特朱单抗联合化疗用于ES-SCLC患者的一线治疗；基于CheckMate 032、KEYNOTE-028和KEYNOTE-158的数据，批准了免疫治疗用于复发性SCLC的三线及后续治疗。一线治疗的批准是基于RCT显示与单独接受化疗相比，生存有获益；三线治疗的批准基于缓解率有获益。根据CheckMate 032、CheckMate 331和NCCN指南的建议，对于铂耐药的复发性SCLC患者，若一线治疗中未接受过免疫治疗，可考虑二线治疗使用免疫疗法，因为有证据表明这些患者可能可从纳武单抗治疗中受益。而对于最初对铂敏感的局限期SCLC患者，建议再次使用含铂药物或托泊替康后，将免疫疗法留到三线使用。

参考文献：

Nat Rev Clin Oncol. 2020 May;17(5):300-312.

京东互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

子宫肌瘤是发生在子宫上的一种良性肿瘤，多发生于30～50岁女性，又被称为“子宫纤维瘤”、“子宫纤维肌瘤”、或“子宫平滑肌瘤”。 

有资料显示，在35岁以上妇女中，每4～5人就有1人患有子宫肌瘤，只不过有些人症状不明显，没有被诊断出来而已。

子宫肌瘤的发生原因还不完全清楚，但一般认为与女性体内的雌激素水平升高或者紊乱有关。

另外，子宫肌瘤还有一定的遗传倾向，所以母亲有患子宫肌瘤，女儿患瘤几率也很大。

寻找子宫肌瘤的蛛丝马迹

俗话说：在其位而谋其政，位置很重要。不同位置上的子宫肌瘤，症状也不一样，甚至有的还可以无症状。一般而言，出现以下一种或数种症状的女性，要高度警惕。

阴道出血

是子宫肌瘤最常见的症状，需要提醒的是如果出现这一症状，不要自认为是由于劳累或是闹更年期而不重视。

盆腔包块

当肌瘤过大或体型偏瘦时，可在下腹部摸到较硬的实性包块，尤其是早晨排尿前更容易摸到。有些肥胖的人不一定能摸到瘤子，但会发现腰围增大，千万不要想当然的以为是发福。

压迫症状

肌瘤向前可压迫膀胱，可引起尿频、尿急，甚至排不出尿（称为尿潴留）；向后可压迫直肠引起腹泻或便秘；发生在子宫两侧的阔韧带中的肌瘤可压迫输尿管、髂内外静脉和神经，从而发生输尿管梗阻、肾盂积水、下肢浮肿或疼痛。

不孕

有的肌瘤会改变子宫腔形态，或者阻碍受精卵的着床，或者长在子宫角处，压迫了输卵管进入子宫的开口而妨碍精子进入输卵管，都可造成不孕。

腹痛

子宫肌瘤一般很少引起腹痛。但如果肌瘤过大压迫盆腔的神经，或肌瘤因急性缺血而发生红色变性，或带蒂的浆膜下子宫肌瘤发生扭转时，可引起剧烈腹痛。

白带增多

当肌瘤脱出子宫颈口或阴道口时，其表面会溃疡坏死，出现白带增多，如果合并感染，可有脓性白带。肌壁间肌瘤如果体积较大，可使宫腔面积增大，子宫内膜分泌增加而且盆腔充血，也可引起白带增多。

贫血

长期月经过多，可造成继发性贫血，贫血严重者可有贫血性心脏病。

检查发现了子宫肌瘤，还能怀孕吗？

许多在孕前体检发现子宫肌瘤的女性，经常会担心还能不能怀孕，子宫肌瘤的检出可给了她们一个不小的打击。其实，子宫肌瘤与怀孕生子的关系还真是剪不断，理还乱。

如果不考虑怀孕生子的话，只有那些位置特殊、出现月经量多、月经淋漓不尽、贫血等症状，或者直径超过5厘米的肌瘤才需要手术。而对于准备怀孕的女性来说，治疗的指征可能更宽泛一些。 

对于位于子宫腔内的粘膜下肌瘤，由于有可能妨碍未来的胚胎着床，从而导致流产。因此无论有无症状，都建议在怀孕前先进行处理。 

那么，怀孕前到底多大的子宫肌瘤就必须手术呢？这个没有一个统一的标准，一般来说，如果子宫肌瘤直径不超过4厘米的肌壁间肌瘤或浆膜下肌瘤，可以考虑先怀孕。但是，怀孕期间肌瘤可能迅速长大，有引发流产或早产的风险。 

如果肌瘤位于子宫的下端，即子宫颈、或者其他部位的子宫肌瘤直径小于4厘米，但患者有不孕历史或多次自然流产、又找不到其它明确原因时，可以先做子宫肌瘤剔除，然后再怀孕。

女性切除子宫后会变成男的吗？

子宫是女人不可或缺的一部分，但是子宫肌瘤让很多人无奈的选择在子宫上动刀，甚至是切除子宫。有的人会忧心忡忡地问，如果子宫被切除后，会变得声音低沉、长出胡须和喉结，甚至变成男的吗？回答当然是否定的！ 

男女之所以有差别，主要是因为性腺也就是女性卵巢与男性睾丸的不同作用，与子宫并没有直接的关系。 

因子宫肌瘤需要切除子宫的妇女，在切除子宫时通常会保留一侧或双侧卵巢。只要卵巢保留下来，就仍然会分泌雌激素、孕激素和雄激素，所以人们不必过于担心。

子宫肌瘤会癌变吗？

子宫肌瘤会不会癌变？这是一个长期困扰着肌瘤患者的问题。一般来说，子宫肌瘤发生恶性变的几率不超过0.5%，也就是说每200例子宫肌瘤患者中，有一个可能发生恶性变。 

0.5%的肌瘤恶变率，似乎看起来不是很高，但是谁又能保证不会发生在自己身上？特别是对于那些短期内突然长大，绝经后不缩小甚至长大的肌瘤，是最需要警惕的。

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京东健康互联网医院医学中心   

作者介绍：李颖，北京妇产医院，生殖医学中心，副主任医师，讲师 ， 女性不孕症的诊断处理方案和辅助生殖技术的实施；生殖内分泌疾病的诊治；复发性流产的诊断和处理。擅长个体化超促排卵方案的制定；辅助生育技术治疗不孕不育症。