西安善德国医馆有限公司雁塔中医诊所

降血脂是降低心血管发病率和死亡率最有效的措施之一。通过他汀类药物、依折麦布或蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型抑制剂（PCSK9i）降低低密度脂蛋白（LDL-C）的临床获益已被充分证实。

胆固醇治疗研究者协作组(CTT)通过系统综述的方法评估了他汀类药物降低LDL-C的临床获益1。21篇研究的Meta分析表明：使用他汀类药物可以使LDL-C降低1.07mmol/L，每降低1.0mmol/L LDL-C 可使主要心血管事件降低21% (95% CI 19-23; p<0.0001)。CTT进一步评估了强化他汀治疗的临床效果，结果发现：强化他汀治疗可以在常规治疗的基础上降低LDL-C 0.51mmol/L，每降低1.0mmol/L LDL-C可进一步降低主要心血管事件28%（95% CI 22-34; p<0.0001）（见下图）。

图源：Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials

依折麦布是一种非他汀类的降脂药物，通过靶向作用于 Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) 蛋白减少肠道对胆固醇的吸收。在他汀类药物治疗的基础上加用依折麦布可进一步降低 LDL-C 23%-24%。为了考察依折麦布能否能否降低心血管事件，IMPROVE-IT研究2纳入18,144名急性冠脉综合征患者，将其随机分为联合用药组（阿托伐他汀40mg联合依折麦布10mg）和他汀单药治疗组（阿托伐他汀40mg联合安慰剂）。治疗期间，联合用药组LDL-C控制水平为53.7mg/dL，而他汀单药治疗组为69.6 mg/dL。随访7年后，联合用药组主要终点事件发生率为32.7%，而辛伐他汀单药治疗组为 34.7%（HR 0.936，95% CI 0.89-0.99）（Kaplan–Meier曲线见下图）。两组间肌肉、胆囊和肝脏系统不良反应及癌症的发生率无显著性差异。

图源：Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes

依洛尤单抗是一种已在我国上市的PCSK9i。在FOURIER研究3中 ，27,564 名接受他汀类药物治疗且LDL-C≥70mg/dL的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者被随机分为依洛尤单抗组（每两周 140 mg或每月420 mg）或安慰剂组。主要研究终点是由心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定心绞痛或冠脉血运重建住院的复合终点。次要研究终点是心血管死亡、心肌梗死或中风的复合终点。

经过48周的治疗，依洛尤单抗组LDL-C水平从92mg/dL降至30mg/dL（中位数），与安慰剂相比下降59%(P<0.001)，同时，依洛尤单抗显着降低了主要研究终点（9.8% vs. 11.3%；HR 0.85；95%  CI  0.79-0.92； P<0.001）和次要研究终点（5.9% vs.7.4%; HR 0.80；95% CI，0.73 - 0.88；P<0.001）发生率（见下图）。

图源：FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease.

为了了解美国ASCVD患者LDL-C控制情况，Cannon CP等人开展了前瞻性的观察性研究GOULD4。该研究共纳入2016.12-2018.07期间符合纳排标准的ASCVD患者5006名，依据患者情况，将其分为三组：（1）PCSK9i组（接受了PCSK9i治疗）；（2）LDL-C≥100mg/dL且未接受PCSK9i组；以及（3）LDL-C水平70-99mg/dL且未接受PCSK9i组。经过2年的治疗，仅有17.1%的患者接受了强化降脂治疗。在LDL-C≥100mg/dL及70-99mg/dL患者中，分别有22.4%和14.4%的患者接受了强化降脂治疗，6.4%和6.3% 的患者增加了他汀的使用剂量；6.8%和4.5%的患者加用了依折麦布；6.3%和2.2%的患者加用了PCSK9i。91.7%的PCSK9i的患者在两年后仍然接受PCSK9i治疗。在接受了血脂检测的患者中，LDL-C≥100mg/dL，70-99mg/dL以及PCSK9i组分别有21.0%、33.9%、52.4%的患者达到了LDL-C<70mg/dL的治疗目标。

虽然2018美国心脏病学会指南以及2020年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会最新指南均强调了ASCVD患者血脂达标的意义，但大部分血脂>70mg/dL的患者并未得到强化降脂治疗，三分之二的患者血脂仍然高于控制目标。相信这种情况在我国也同样存在，血脂达标仍将是未来我国公共卫生工作的重要内容。

参考文献：

1. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: ameta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376(9753):1670-1681.

2. Cannon CP, BlazingMA, Giugliano RP, et al. IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015;372(25):2387-2397. 

3. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017;376(18): 1713-1722.

4.  Cannon CP, Lemos JA, Rosenson RS, et al. Use of Lipid-Lowering Therapies Over 2 Years in GOULD, a Registry of Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease in the US. JAMA Cardiol 2020. doi: 10.1001/jamacardio.2021.1810. Online ahead of print.

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作者简介：李丹丹，首都医科大学附属北京友谊医院，研究方向为循证药学。为患者提供专业的用药指导，同时为临床医护人员提供最佳用药参考。

近日，美国糖尿病协会（ADA）发布了2021版《糖尿病诊疗标准指南》，新指南中关于儿童糖尿病的流行病学、病理生理学以及治疗与成人糖尿病不同，为此，指南特别发布了针对儿童和青少年糖尿病的标准诊疗推荐。

营养治疗

建议儿童和青少年1型糖尿病患者进行个性化的营养治疗。

监测碳水化合物摄入是实现最佳血糖控制的一项关键。

由经验丰富的注册营养师开展全面的营养教育，每年更新一次，建议营养师评估与体重状况和心血管疾病风险因素有关的热量和营养摄入，并告知患者应该选择哪些营养素。

运动

推荐所有儿童和青少年1型糖尿病患者进行运动，每天进行60分钟中到高强度的有氧运动，每周至少进行3天高强度肌肉强化和骨骼强化活动。

确保患者运动前的血糖水平为90-250 mg/dL（5.0-13.9mmol/L），运动前、运动中、运动后可补充碳水化合物，根据计划的活动类型或强度进行个性化锻炼。

应教育患者在运动期间和运动后预防低血糖的策略，包括运动前减少餐时胰岛素剂量，减少基础胰岛素剂量，增加碳水化合物摄入，使用持续血糖监测等。

运动前、运动中、运动后的频繁血糖监测对于预防、检测和治疗运动期间低血糖和高血糖很重要。

血糖控制

儿童和青少年1型糖尿病患者应尽可能接受强化胰岛素治疗方案，即每日多次注射或持续皮下注射胰岛素。

所有儿童和青少年1型糖尿病患者每天应该多次自我监控血糖水平（每天6-10次），包括进食前，入睡前，以及一些特殊情况下，如锻炼、驾驶、出现低血糖症状等。

实时连续血糖监测+胰岛素治疗是降低和维持糖化血红蛋白水平或缓解低血糖的有效策略。

某些情况下，间歇性扫描式持续血糖监测+胰岛素治疗可以有效地取代自我血糖监测。

自动化胰岛素输送系统可被考虑用于改善血糖控制。

糖化血红蛋白目标必须个性化，并随着时间的推移进行重新评估。对于许多儿童来说，糖化血红蛋白水平<7%是合适的。

较不严格的糖化血红蛋白目标（如<7.5%）可能适合：不能明确表达出低血糖症状的患者；未察觉到的低血糖；无法获取胰岛素类似物、先进的胰岛素给药技术或连续血糖监测；不能定期检查血糖。

较不严格的糖化血红蛋白目标（<如8%）可能适用于有严重低血糖史、预期寿命有限或治疗弊大于利的患者。

如果进一步降低目标时，患者没有严重的低血糖，未对健康造成负面影响或增加诊疗负担，可以合理地为个别患者建议更严格的A1C目标（例如，<6.5％）。

建议将最近14天内的连续葡萄糖监测指标（血糖变化幅度较大的患者应更长时间），尽可能与糖化血红蛋白结合使用。

筛查和诊断

对于超重或肥胖且有一个或多个糖尿病危险因素的儿童和青少年中，应考虑在青春期开始或10岁时（以较早者为准），对糖尿病前期或2型糖尿病进行筛查。

如果检测结果正常，则应至少每3年进行一次重复检查，如果BMI增加，则检查频率增加。

空腹血糖、75g口服糖耐量试验2小时血糖和糖化血红蛋白可用于检测儿童和青少年的糖尿病前期或糖尿病。

儿童糖尿病管理

生活方式因素

应向超重/肥胖的2型糖尿病儿童青少年及家属提供综合生活方式干预计划，并与糖尿病治疗相结合，以实现减重7-10%的目标。

与所有儿童和青少年一样，应鼓励有糖尿病前期和2型糖尿病的儿童青少年每天至少参加60分钟的中到高强度的体育活动（每周至少3天肌肉和骨骼力量训练），并减少久坐行为。

与所有儿童一样，有糖尿病前期和2型糖尿病的儿童青少年的饮食应侧重于健康饮食模式，减少摄入高热量、缺乏营养的食品，特别是含糖饮料。

血糖目标

家庭血糖监测方案应个体化，并考虑到患者的药物治疗情况。

每3个月评估一次血糖状况。

对于大多数儿童和青少年2型糖尿病患者来说，仅口服药物治疗的情况下，合理A1C目标为<7%。更严格的A1C目标（如<6.5%）可能适合个别患者，例如进一步降糖没有出现显著低血糖或其他治疗不良反应。

如果低血糖风险增加，可能需要制定较不严格的A1C目标（如7.5%）。

药物治疗

诊断为2型糖尿病后，除了进行营养干预和体育活动等行为外，还应进行药物治疗。

偶然发现糖尿病或代谢稳定的患者（糖化血红蛋白<8.5%，无症状），如果肾功能正常，二甲双胍是首选的初始治疗药物。

有明显的高血糖血症（血糖≥250 mg/dL [13.9 mmol/L]，糖化血红蛋白≥8.5%），诊断时无酸中毒，且有多尿、多饮、夜尿或体重减轻症状的青少年，应在开始使用二甲双胍时，先用基础胰岛素治疗。

对于酮症酸中毒患者，应开始皮下或静脉注射胰岛素治疗，以迅速纠正高血糖和代谢紊乱。一旦酸中毒缓解，可开始使用二甲双胍，同时继续皮下胰岛素治疗。

对于出现严重高血糖（血糖≥600 mg/dL [33.3 mmol/L]）的患者，考虑评估高血糖高渗非酮症综合征。

如果没有甲状腺髓样癌病史或2型多发性内分泌肿瘤家族史的10岁或以上儿童，用二甲双胍（加或不加基础胰岛素）不能达到血糖目标时，则应考虑使用利拉鲁肽（GLP-1受体激动剂）。

接受基础胰岛素治疗但未达到血糖目标的患者，应改为每日多次注射基础胰岛素和餐前大剂量胰岛素。

初始使用胰岛素和二甲双胍的患者，根据家庭血糖监测结果达到血糖目标，超过2-6周的时间内，可以每隔几天减少10-30%的胰岛素剂量。

不建议使用未经FDA批准的药物治疗儿童青少年2型糖尿病患者。

手术

对于严重肥胖（BMI>35 kg/m2）、生活方式干预和药物干预后仍无法控制血糖和/或有严重合并症的2型糖尿病青少年，可以考虑进行代谢手术治疗。

参考文献：

Diabetes Care. 2021 Jan; 44(Suppl 1):S180-S199.

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作者：肖靖，2009-2012年就读于301医院内分泌学硕士，2012年毕业后工作于北京博爱医院内分泌科。

新生儿双侧永久性严重听力下降的患病率约为1.1例/1000新生儿；每1000名新生儿中可能还有1-2名发生双侧轻至中度听力下降或单侧听力下降。由于新生儿听力筛查策略的实施，目前听力下降检测出的年龄已大大降低。随着年龄的增长，儿童还会因多种病因失去听力，例如颞骨骨折、耳毒性药物、遗传性听力损失的延迟发作等，据估计，18岁以前儿童的听力下降患病率高达18％。早期识别儿童听力下降，进行早期干预，包括使用助听器和强化言语治疗，可带来更好的结局。

先天性听力下降

永久性先天感觉神经性和混合性听力下降的最常见原因是先天性巨细胞病毒感染，颞骨结构异常和遗传原因。先天性巨细胞病毒感染是导致听力下降的主要原因，也很常见。先天性感染，包括梅毒和风疹，也可能会导致听力下降。风疹曾经是先天性感觉神经性耳聋的最常见病毒原因，现在由于孕妇接种疫苗而变得罕见。

许多解剖异常也与遗传原因有关，包括腮-耳-肾综合征和CHARGE综合征。腮-耳-肾综合征是一种常染色体显性遗传性疾病，主要表现为听力下降、耳前瘘管、鳃裂发育异常、肾发育不良等。CHARGE综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病，主要表现为：眼残缺、心脏病变、后鼻孔闭锁、生长发育障碍和/或中枢神经系统畸形、性腺发育不良、耳畸形和/或耳聋。

听力下降的发生率在早产儿中有所增加，并随胎龄和出生体重的增加而发生率下降。新生儿重症监护病房（NICU）中，1.2％至7.5％的婴儿会出现听力下降；出现以下情况时，NICU相关听力下降发生率会增加：高胆红素血症，败血症，新生儿细菌性脑膜炎，坏死性小肠结肠炎，长时间机械通气，耳毒性药物，使用体外膜肺氧合等。

迟发性听力下降

如果家长发现孩子的听力、说话或交流有些问题，需考虑到迟发性听力下降的可能性。如果存在围产期危险因素，例如先天性巨细胞病毒感染或体外膜肺氧合，也可能发生迟发性听力下降。超过119个基因与感觉神经性或混合性听力下降有关。其中，综合征占所有遗传原因的30％，常与迟发性或进行性听力下降有关，包括Pendred综合征，Usher综合征和Alport综合征。

Pendred综合征是遗传性感觉神经性听力下降的最常见综合征，与甲状腺功能不全、甲状腺肿、前庭导水管增大和Mondini内耳发育不全有关。 Usher综合征也是常染色体隐性遗传病，具有3种临床类型，可基于听力下降程度、前庭功能障碍和视力丧失发病年龄进行分型。 Alport综合征通常在儿童晚期发现，可出现肾功能衰竭、眼部异常和进行性感觉神经性听力减退。

一些非综合征性隐性基因也与进行性感觉神经性听力下降有关，这些儿童可能在新生儿听力筛查中表现正常，随着年龄增长而出现进行性耳聋。这些基因包括GJB2，MYO15A和STRC。进行性听力下降的常染色体显性基因包括TMC1和KCNQ4。

先天性感染后也可能发生迟发性听力下降。基于既往报道，产前暴露于弓形虫病、风疹、巨细胞病毒、疱疹病毒、梅毒等是先天性听力下降的常见原因。但是，这些微生物的流行病学已经改变，在许多国家，已剩下先天性巨细胞病毒感染是造成迟发性听力下降的主要原因。所有新生儿中先天性巨细胞病毒感染的患病率为0.4％至2.3％。在确诊为先天性听力下降的婴儿中，有6％至7％有先天性巨细胞病毒感染。但是，高达43％的先天性巨细胞病毒感染婴儿在新生儿听力筛查中正常，随后在婴儿期或儿童期出现感觉神经性听力下降。

前几年爆发了寨卡疫情，数据显示，先天性寨卡病毒感染可能导致听觉丧失。2019年对包含巴西、哥伦比亚和美国266名寨卡感染婴儿和儿童在内的10篇文章进行分析发现，听力下降发生率范围为6％至68％。还需要更多的研究来确定进行性听力下降的可能性，并更加明确听力下降的实际患病率。

获得性听力下降

出生后的获得性听力下降的原因包括创伤、感染、耳毒性药物使用或自身免疫性疾病。儿童听力下降中，大部分是由于获得性病因引起的。在导致儿童听力下降的可预防病因中，世界卫生组织将31％归因于感染，17％为产后并发症，4％为母婴使用耳毒性药物（如氨基糖苷类），8％为其他原因。

创伤可能导致传导性、混合性或感觉神经性听力下降，具体取决于颞骨损伤的部位和类型。鼓膜穿孔或听骨链损伤可导致传导性听力下降。颞骨骨折可损伤耳蜗、耳蜗神经或引起淋巴管瘘，这通常会导致严重的感觉神经性听力下降。颞骨震荡伤而没有骨折，也可能导致暂时性或永久性感觉神经性听力下降。

感觉神经性听力下降的感染原因包括麻疹、腮腺炎、水痘带状疱疹、莱姆病、细菌性脑膜炎等。与接种疫苗的儿童相比，未接种疫苗的儿童更容易患麻疹和腮腺炎并伴有听力下降。莱姆病可导致听力下降，但较罕见且可以治疗。听力下降常见病因为细菌性脑膜炎，可能是进行性的，最常见的是肺炎链球菌感染。

已知具有耳毒性并可能导致永久性听力损失的药物包括氨基糖苷类、抗肿瘤药（尤其是顺铂）、袢利尿剂；其他药物，例如水杨酸和大环内酯类药物（包括阿奇霉素），导致的听力损失通常是可逆的。密切监测药物剂量和血清水平可以减少内耳损伤的可能性。

自身免疫相关的听力下降原因包括局限于内耳的自身免疫功能障碍或系统性自身免疫疾病，例如Cogan综合征（间质性角膜炎、进行性听力损失和前庭功能障碍）。听力下降通常迅速进展，可能对免疫抑制剂有反应。

参考文献：

JAMA. 2020; 324(21):2195-2205.

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作者：李延龙，北京协和医学院硕士，专业方向为慢性病的预防与控制。以第一作者或共同作者在国内外期刊发表论文10余篇。