上睑下垂手术历经 200 多年的技术发展，已经由常规眼整形手术进入微创时代。尤其近 10 年以来，随着材料学的巨大进步，上睑下垂的手术方式发生了质的飞跃。原本需要住院治疗，术后需长时间护理的复杂过程被门诊日间手术取代，微创技术让患者术后无需拆线。更因为术后眼睑保持了原生态的功能，术眼显得更自然流畅。新手术更加适合患有重度上睑下垂的低龄儿童。

1. 手术特点：

我们儿童上睑下垂额肌悬吊手术采用了美国高分子悬吊材料或硅胶，与传统额肌瓣悬吊术相比，显微隧道技术(TCP )的手术方案具有“微损伤+可调节”的双重优势，对儿童尚未发育的眼睑组织（皮肤，筋膜，肌肉，脂肪等）做到了最小化侵扰，术后眼睑弧度自然流畅，外观形态稳定可靠，眼睑活动度明显优于其他传统额肌悬吊上睑下垂手术。

2. 手术目的：

儿童上睑下垂手术不同于成年人整形手术。首先，要重点保护宝宝双眼视功能正常发育，避免因眼睑遮挡，造成习惯性歪头等情况，导致出现斜视、弱视等视功能发育异常的情况，保护颈椎正常生理弯曲。

第二，避免宝宝心理发育过程中出现自闭、自卑等问题。据研究 2 岁后的儿童开始逐渐具有“美丑”的社会化观念，开始在意外界对自身缺陷的评价。通过及时修复眼睑外观，使宝宝顺利融入常态化的社会环境中，同时也极大缓解了家长的焦虑。

第三，通过眼睑外观修复，使宝宝双眼睑周围骨骼睑筋膜系统对等发育。

3. 术后效果：

儿童上睑下垂手术不同于成年人整形手术，儿童术后外观追求自然如“初眼”，不被外人觉察，使宝宝身心健康成长不受外界的干扰。根据中国儿童眼睑发育特点，上睑下垂术后眼睛以“小内双”为多见，同时也会根据宝宝眼眶骨发育的类型，个性化地确定眼睑弧度及高度。一般情况下我们不建议儿童做“欧式眼、网红眼”，术后“假、大、宽”的双眼皮会增加眼睑的创伤，同时外观非常不自然。

对于重度上睑下垂额肌悬吊类手术，术后早期会有眼睑闭合不全、下视露白、瞬目动作减少的问题，随着时间推移，以上情况会逐渐改善，但也有少部分患者以上问题会长期存在。

4. 术后护理：

我们常说“三分手术，七分护理”，上睑下垂术后护理很关键。高效的术后护理是远期稳定效果的保障。

儿童先天性上睑下垂多属于肌源性疾病，术前眼睑抬举无力，术后由于眼睑被材料提拉，瞬目动作减少，睡觉时眼睑闭合不全，容易引起角膜干燥，所以术后早期需要采用“点药+封眼”的家庭护理方式，来保护角膜的健康。

按要求点药并配戴湿房眼镜可以对角膜起到双重保护。

宝宝睡觉前（只要睡觉，无论时间长短），轻拉术眼颞侧下睑皮肤，暴露睑结膜，将“绿豆”大小的眼药膏涂于术眼结膜囊处，然后轻压下睑皮肤，使药膏弥散，利于吸收，用封眼胶布从脸颊的苹果肌附近粘贴紧后，向内上方提拉胶带，固定于眉上额头中部皮肤，观察眼睑是否全部闭合。过松或者过紧都需要及时调整胶带张力。如果宝宝非常不配合，晚间就要辛苦家长每 2 个小时左右起床观察宝宝眼睛，必要时每 2 小时涂一次眼药膏。

5. 可能并发症：

排斥反应为该手术可能并发症，发生的时间一般在术后 7 天内，症状表现为术眼眼睑持续肿胀疼痛，甚至出现伤口破溃。如果出现类似排斥反应，请及时和美和眼科工作人员联系，医生会根据宝宝的情况初步判断是正常术后反应还是排斥发生，如为排斥反应，即做相关治疗。排斥反应的发生率 0.2%-0.3%，属极小概率并发症，大家不必过分担心。发生了排斥反应往往需取出材料后再采用其他手术方案。（建议参加无忧计划，确保一旦出现该并发症，后续治疗费用由该计划全额保障，患者不再支付新的费用。）

6. 术前术后须知：

① 围手术期用药请参考“术前术后用药须知”。

② 手术流程：

手术当天，宝宝按计划时间由护士进行测体温、换术衣、静脉留置针等术前准备——进入观察室等候手术——麻醉医生、护士与家长两次核实确认各项信息后，引导宝宝进入手术室手术——术后宝宝先安排在手术室内的监护室复苏（监测宝宝生命体征，更安全）——待宝宝状态良好后，转送到手术外观察室，家属陪护时尽量不打扰宝宝休息，保持安静——若宝宝睡醒半小时后无哭闹、无恶心呕吐，可以在护理人员指导下进少许水或流食——宝宝出手术室 2-3 小时后，观察状态良好，在医生确认下既可安全离院回家（回酒店）--下午六点后会有医务人员上门探视宝宝术后情况（指定宾馆），协助解决术后护理等问题。如果不方便术后探视的宝宝，术后可在诊所观察 3 小时后在离开。术后复查常规需要复查 2 天，但对于特殊情况的宝宝可能会延长。

③ 术后早期宝宝会因为麻醉恢复以及术眼包扎出现哭闹等情况，这是正常的反应，家长要积极乐观的安抚鼓励孩子。 随着宝宝逐渐适应术后环境，哭闹的情况会快速改善。每个宝宝的术后反应都不同，安静或哭闹，都是正常现象。

④ 术后护理很重要。宝宝睡觉前家长在给宝宝涂封眼药膏时，不要把眼睫毛压进眼睛里，每天清晨去掉封眼胶布后要检查睫毛是否有倒伏的情况，如有请用棉签沾生理盐水后把睫毛轻柔的刷出来，否则眼球转动时角膜会被睫毛擦伤，甚至出现角膜炎症。如果出现倒睫影响角膜健康，一定要来医院处理。

⑤ 宝宝下睑倒睫行倒睫切开矫正术者（需要缝合、术后需拆线），术后七天需拆除下睑皮肤缝线，如宝宝不能够配合表麻下拆线，则需全麻下拆线。

2024年10月3日，FDA批准纳武利尤单抗（Opdivo）用于可切除非小细胞肺癌的新辅助（治疗）/ 辅助（治疗）[1]。纳武利尤单抗联合铂类双药化疗作为新辅助治疗，此后可在手术后单独使用纳武利尤单抗作为辅助治疗，用于可切除（肿瘤≥ 4cm 和/或淋巴结阳性）非小细胞肺癌 （NSCLC） 且无已知表皮生长因子受体 （EGFR） 突变或间变性淋巴瘤激酶 （ALK） 重排的成人患者。

该项获批基于Ⅲ期随机双盲试验，试验目的是围辅助治疗（新辅助治疗，然后是辅助治疗）免疫疗法是否会延长早期非小细胞肺癌患者的无事件生存期。试验主要结果主要包括无事件生存期（EFS），时间范围从随机分组至疾病进展、恶化、复发或任何原因导致的死亡（最长约 44 个月）[2]。

试验纳入了 461 例既往未经治疗且可切除的 NSCLC 患者 （IIA 期至选择 IIIB 期）。患者被随机分配 （1:1） 接受纳武利尤单抗组/对照组，接受铂类化疗，每3周一次，最多4个周期（新辅助治疗），然后继续接受纳武利尤单抗单药或安慰剂，每4周一次，最多13个周期（辅助治疗）。试验结果表明，纳武利尤单抗组未达到中位EFS （95% CI： 28.9， 不可估计 [NE]），化疗组未达到 18.4 个月 （95% CI： 13.6， 28.1） （风险比 0.58 [95% CI： 0.43， 0.78];p 值 0.00025）[2]。

安全性方面，在接受新辅助纳武利尤单抗治疗的患者中，5.3%的患者因不良反应而无法接受手术，而安慰剂组为3.5%。此外，纳武利尤单抗组接受新辅助治疗和手术的患者有4.5%因不良反应而延误手术，而安慰剂组为 3.9%[1]。

根据该药说明书，纳武利尤单抗是一种单克隆抗体，与程序性死亡受体 1 （PD-1） 或 PD 配体 1 （PD-L1） 结合的药物，阻断 PD-1/PD-L1 通路，从而消除免疫反应的抑制，可能打破外周耐受性并诱导免疫介导的不良反应。因此不良反应主要和免疫反应有关，总结如下，临床应用过程中需按医嘱用药。

A.可引起免疫介导的肺炎，发生率约为3.1%；

B.可引起免疫介导性结肠炎，发生率约为2.9%;

C.可引起免疫介导性肝炎，发生率约为1.8%

D.可导致原发性或继发性肾上腺皮质功能减退症，发生率约为1%。对于2级或更高级别的肾上腺皮质功能减退症，开始对症治疗，包括根据临床指征进行激素替代治疗。

E.可引起免疫介导的垂体炎。垂体炎可表现为与占位效应相关的急性症状，例如头痛、畏光或视野缺损。垂体炎可导致垂体功能减退症。

F.可引起免疫介导的肾炎。

G.可引起免疫介导的皮疹或皮炎，PD-1/PD-L1 阻断抗体曾发生剥脱性皮炎，包括 Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症 （TEN） 和 DRESS（伴有嗜酸性粒细胞增多症和全身症状的药疹）。

若因出现免疫反应而需停药，给予全身性皮质类固醇治疗（1 至 2 mg/kg/天泼尼松或等效药物），直到改善至1级或更低，并开始皮质类固醇减量，并在至少1个月内继续减量。对于皮质类固醇治疗无法控制免疫介导的不良反应的患者，考虑使用其他全身性免疫抑制剂。

此外，该药可引起严重的输液相关反应，在临床试验中，<1.0% 的患者报告了这种反应。对于有严重或危及生命的输液相关反应的患者，应停止使用。

参考来源：

1.FDA approves neoadjuvant/adjuvant nivolumab for resectable non-small cell lung cancer

2.A Study of Neoadjuvant Chemotherapy Plus Nivolumab Versus Neoadjuvant Chemotherapy Plus Placebo, Followed by Surgical Removal and Adjuvant Treatment With Nivolumab or Placebo for Participants With Surgically Removable Early Stage Non-small Cell Lung Cancer

3.product information：OPDIVO- nivolumab injection

2024年10月7日，卡罗林斯卡医学院决定将2024年诺贝尔生理学/医学奖共同授予给Victor Ambros和Gary Ruvkun，以表彰他们“发现microRNA及其在转录后基因调控中的作用”[1]。

Victor Ambros是在1953年12月1日出生在美国新罕布什尔州的汉诺威小镇，现就职于马萨诸塞大学医学院。Gary Ruvkun比Victor早一年出生，出生地是加利福尼亚州伯克利市，现就职于哈佛大学医学院麻省总医院。

二位诺奖得主一直专研的microRNA，通过PubMed来搜这一词，可以找到约17万条结果，其中有8000多条和癌症有关。

有助于癌症早期诊断

microRNA（miRNA）是一类进化上保守的短非编码调节RNA基因，影响miRNA 活性的无数调节机制都与致癌过程有关。差异化的miRNA表达在区分恶性与良性疾病、癌症分期、癌症分型方面已被广泛研究，在疾病诊断方面，许多研究已经证实microRNAs 在人类癌症的发病机制中起重要作用，鉴定与特定肿瘤细胞表型相关的表达模式可能为癌症的早期诊断和治疗开辟新的可能性[2]。

例如9-miRNA与早期乳腺癌患者的区域转移性疾病相关，可用于指导哪些患者在淋巴结转移风险低时可以选择不进行腋窝（前哨）淋巴结活检，哪些患者在高风险时应进行活检。在尿液样本里，两个miRNA（miR-148 和 miR-375）可以区分前列腺癌、前列腺良性病症患者以及健康人群，将这个 miRNA和血清里的前列腺特异性抗原（PSA）结合起来，诊断效果更好[3]。

在癌症治疗方面，miRNA 可用作药物或治疗靶点，很多临床前和体外实验在癌细胞里抑制了那些会致癌miRNA或者重新加入了有肿瘤抑制作用的miRNA，结果证明这些治疗方法在阻止癌细胞迁移/增殖、或者促进细胞凋亡方面很有效[4]。

miRNA新药奔向临床

越来越多miRNA药物开展临床试验，一篇发布于Cell的文章总结了进入临床试验的miRNA药物，这些药大多通过皮肤或静脉注射给药[5]。药物适应证涉及糖尿病、肺癌、心衰、肝炎和神经退行性疾病。

参考来源：
1.https://www.nobelprize.org/
2.Szczepanek J, Skorupa M, Tretyn A. MicroRNA as a Potential Therapeutic Molecule in Cancer. Cells. 2022 Mar 16;11(6):1008. doi: 10.3390/cells11061008. PMID: 35326459; PMCID: PMC8947269.
3.Sempere LF, Azmi AS, Moore A. microRNA-based diagnostic and therapeutic applications in cancer medicine. Wiley Interdiscip Rev RNA. 2021 Nov;12(6):e1662. doi: 10.1002/wrna.1662. Epub 2021 May 17. PMID: 33998154; PMCID: PMC8519065.
4.Hussen BM, Hidayat HJ, Salihi A, Sabir DK, Taheri M, Ghafouri-Fard S. MicroRNA: A signature for cancer progression. Biomed Pharmacother. 2021 Jun;138:111528. doi: 10.1016/j.biopha.2021.111528. Epub 2021 Mar 23. PMID: 33770669.
5.Diener C, Keller A, Meese E. Emerging concepts of miRNA therapeutics: from cells to clinic. Trends Genet. 2022 Jun;38(6):613-626. doi: 10.1016/j.tig.2022.02.006. Epub 2022 Mar 15. PMID: 35303998.

全球痴呆患病率持续上升，目前尚无有效治疗方法，预防干预成为公共卫生重点。队列研究表明饮食等可改变的风险因素在痴呆预防中起重要作用。

植物性饮食依从性高与认知障碍和阿尔茨海默病风险降低相关，黄酮类化合物也与痴呆风险降低有关，其机制包括减少神经炎症、改善脑血流和调节神经元信号通路等。黄酮类化合物还与痴呆的风险因素如高血压和抑郁症有关。

本研究目的为探究黄酮饮食评分以及黄酮子类摄入量与痴呆风险的关联，并根据痴呆的遗传风险以及是否存在抑郁和高血压进行分析。

研究结果

1.参与者特征

121986 名参与者，平均年龄 56.1 岁，55.6% 为女性。参与者报告每天摄入黄酮类食物中位数为 4.3 份，其中茶占 2.7 份。不同黄酮饮食评分五分位数的参与者在饮食摄入、身体活动、BMI 和社会经济剥夺等方面存在差异。

2.黄酮饮食评分与痴呆风险的关系

在所有参与者中，黄酮饮食评分最高与最低五分位数相比，多变量调整后痴呆风险降低（调整后风险比 [AHR] 为 0.72，95% CI 为 0.57 - 0.89）。在高遗传风险、有抑郁症状和高血压的参与者中，较高的黄酮饮食评分也与较低的痴呆风险相关。

对黄酮饮食评分中各食物成分分析发现，茶、红葡萄酒和浆果对降低痴呆风险有重要作用，满足至少 2 项理想摄入量（每天 5 份茶、1 份红葡萄酒和 0.5 份浆果）的参与者痴呆风险更低（AHR 为 0.62，95% CI 为 0.46 - 0.84）。

3.黄酮子类与痴呆风险的关系

较高的黄酮子类（花青素、黄烷 - 3 - 醇、黄酮醇和黄酮）摄入量与较低的痴呆风险相关。在高遗传风险参与者中，除黄烷酮和黄酮子类外，较高的黄酮子类摄入量与较低的痴呆风险相关，且与遗传风险存在显著交互作用。在有抑郁症状的参与者中，较高的黄烷 - 3 - 醇和聚合物摄入量与较低的痴呆风险相关。

研究结论

在该队列研究中，高黄酮类饮食评分与较低的痴呆风险相关，在高遗传风险、高血压和有抑郁症状的个体中降低更为明显。增加常见黄酮类食物的摄入可能降低痴呆风险，尤其是在高危人群中。

研究方法

1.研究对象

来自英国生物银行的 40 - 70 岁成年人，2006 - 2010 年招募，平均随访 9.2 年。排除 2023 年 4 月 25 日前撤回同意或在饮食评估期结束前被诊断为痴呆的参与者。

2.痴呆诊断确定

通过与医院住院记录和死亡登记处的数据链接确定全因痴呆病例，使用相关疾病分类代码识别。

3.饮食评估

使用牛津网络饮食问卷估计 24 小时内 206 种食物和 32 种饮料的消费频率，计算黄酮饮食评分和黄酮子类摄入量。

4.遗传风险和协变量

根据载脂蛋白 E（APOE）ε4 基因型或阿尔茨海默病相关多基因风险评分（PRS）确定高遗传风险参与者，同时考虑多种协变量。

5.统计分析

2023 年 9 月 1 - 30 日进行数据分析，采用多种统计方法，包括计算参与者特征、发病率，绘制生存曲线，使用多变量 Cox 比例风险回归模型分析关联和交互作用，进行敏感性分析等。

参考文献：Jennings A, Thompson AS, Tresserra-Rimbau A, O'Neill JK, Hill C, Bondonno NP, Kühn T, Cassidy A. Flavonoid-Rich Foods, Dementia Risk, and Interactions With Genetic Risk, Hypertension, and Depression. JAMA Netw Open. 2024 Sep 3;7(9):e2434136. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.34136. PMID: 39292460; PMCID: PMC11411383.

外出就餐在全球是一项受欢迎的活动，但关于外出就餐与长期健康结果之间关联的证据仍然有限。

研究结果

1.死亡情况

在 291475 人年的随访期间，发生了 2781 例死亡，其中包括 511 例心血管疾病死亡和 638 例癌症死亡。

2.外出就餐频率与死亡率的关联

在调整了年龄、性别、种族 / 民族、社会经济地位、饮食和生活方式因素以及体重指数后，与很少外出就餐（每周少于 1 餐）的参与者相比，非常频繁外出就餐（每天 2 餐或更多）的参与者的全因死亡率风险比为 1.49（95% CI 1.05 - 2.13），心血管死亡率风险比为 1.18（95% CI 0.55 - 2.55），癌症死亡率风险比为 1.67（95% CI 0.87 - 3.21）。

综上所述，频繁食用外出就餐的食物与全因死亡率风险增加显著相关。外出就餐与心血管死亡率和癌症死亡率的关联需要进一步研究。这一研究结果提示人们应关注外出就餐频率对健康的潜在影响，合理安排饮食。

研究方法

1.研究对象

本研究纳入了来自 1999 - 2014 年美国国家健康和营养检查调查的 35084 名 20 岁及以上的成年人。这些参与者在面对面的家庭访谈中通过问卷报告了他们的饮食习惯，包括外出就餐的频率。

2.主要观察指标

通过与截至 2015 年 12 月 31 日的死亡记录相关联，确定全因死亡率、心血管死亡率和癌症死亡率。

3.统计分析方法

采用多变量 Cox 比例风险模型来估计全因、心血管和癌症死亡率的调整后风险比。

参考文献：Du Y, Rong S, Sun Y, Liu B, Wu Y, Snetselaar LG, Wallace RB, Bao W. Association Between Frequency of Eating Away-From-Home Meals and Risk of All-Cause and Cause-Specific Mortality. J Acad Nutr Diet. 2021 Sep;121(9):1741-1749.e1. doi: 10.1016/j.jand.2021.01.012. Epub 2021 Mar 25. PMID: 33775622.

体力活动对健康的影响一直是医学研究的重点。指南推荐每周进行至少 150 分钟的中等至剧烈体力活动，这与降低不良心血管事件风险相关，是公共卫生的重要关注点。

然而，现实中体力活动常呈现 “周末战士” 模式，即大部分中等至剧烈体力活动集中在 1 - 2 天，而非均匀分布在一周内（常规模式）。对于这种活动模式在包括心脏代谢疾病在内的一系列疾病发生中的影响，此前并不明确。

研究方法

本研究的数据来自英国生物银行前瞻性队列研究。研究人员选取了 89573 名参与者（年龄 62±8 岁，56% 为女性），这些参与者在 2013 年 6 月至 2015 年 12 月期间佩戴了一周的加速度计。通过加速度计数据来分析体力活动模式，并研究其与 678 种疾病发生情况的关联。在分析过程中，模型对多种基线临床因素进行了调整，同时对 P 值阈值进行了多重性校正，以确保结果的准确性和可靠性。

研究结果

1.与疾病风险的关联

与不活动（每周中等至剧烈体力活动＜150 分钟）相比，“周末战士” 模式（共 267 种关联，其中 264 种 [99%] 与较低疾病风险相关，风险比 [HR] 范围为 0.35 - 0.89）和常规活动模式（209 种关联，其中 205 种 [98%] 与较低疾病风险相关，HR 范围为 0.41 - 0.88）都广泛地与较低的疾病发生风险相关。

在心脏代谢疾病方面，这种关联更为显著。例如，对于高血压，“周末战士” 模式的 HR 为 0.77（95% CI，0.73 - 0.80；P = 1.2×10⁻²⁷），常规活动模式的 HR 为 0.72（95% CI，0.68 - 0.77；P = 4.5×10⁻²⁸）；对于糖尿病，“周末战士” 模式的 HR 为 0.57（95% CI，0.51 - 0.62；P = 3.9×10⁻³²），常规活动模式的 HR 为 0.54（95% CI，0.48 - 0.60；P = 8.7×10⁻²⁶）；

对于肥胖，“周末战士” 模式的 HR 为 0.55（95% CI，0.50 - 0.60；P = 2.4×10⁻⁴³），常规活动模式的 HR 为 0.44（95% CI，0.40 - 0.50；P = 9.6×10⁻⁴7）；对于睡眠呼吸暂停，“周末战士” 模式的 HR 为 0.57（95% CI，0.48 - 0.69；P = 1.6×10⁻⁹），常规活动模式的 HR 为 0.49（95% CI，0.39 - 0.62；P = 7.4×10⁻¹⁰）。

2.两种活动模式的比较

当直接比较 “周末战士” 模式和常规活动模式时，没有发现哪种疾病的影响存在显著差异。即使将活动量阈值设定为样本中位数（每周中等至剧烈体力活动≥230.4 分钟），观察结果也相似。

研究结论

达到与指南推荐相符的体力活动量与 200 多种疾病的较低风险相关，对心脏代谢疾病的影响尤为突出。

无论是 “周末战士” 模式还是均匀分布在一周内的常规活动模式，其与疾病的关联似乎相似。这一结果提示，人们在安排体力活动时，即使无法做到每天均匀活动，只要能达到一定的活动量，也可能对健康产生有益影响。这为体力活动的推广和健康指导提供了新的视角和依据，有助于鼓励更多人积极参与体力活动，以改善健康状况。

参考来源;Kany S, Al-Alusi MA, Rämö JT, Pirruccello JP, Churchill TW, Lubitz SA, Maddah M, Guseh JS, Ellinor PT, Khurshid S. Associations of "Weekend Warrior" Physical Activity With Incident Disease and Cardiometabolic Health. Circulation. 2024 Sep 26. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.068669. Epub ahead of print. PMID: 39324186.

代谢能力下降：随着年龄增长，人体的基础代谢率逐渐降低，这意味着身体消耗能量的速度变慢。因此，即使摄入的热量与年轻时相同，也可能因为代谢能力下降而导致脂肪堆积。

饮食结构变化：中年人可能因为工作、家庭等原因，饮食习惯发生变化，摄入更多高热量、高脂肪的食物，如应酬增多、快餐、零食等，这些食物容易转化为脂肪储存在体内。

运动量减少：随着年龄的增长，中年人可能因为工作繁忙、家庭压力等原因，运动量减少，身体消耗的热量也随之减少，容易导致脂肪堆积。

激素水平变化：女性在中年时期可能面临绝经等生理变化，雌激素水平下降会影响脂肪的代谢和分布，使脂肪更容易堆积在腹部等部位。

心理压力：中年人可能面临更多的生活和工作压力，这些压力可能导致内分泌失调，影响代谢和食欲，从而导致发福。

脾虚：从中医角度分析，腹部变胖是脂浊堆积于局部的表现，而脾虚则会导致运化水湿的功能下降，使痰湿水湿积滞于体内，进而引发发福。

为了保持健康的体重，中年人需要注意调整饮食结构，增加运动量，保持良好的心理状态，并定期进行体检和健康管理。同时，也可以

采取一些中医方法来调理身体，如健脾消食、祛湿化痰等。

“宗筋”起不来？

大大大大大大