戊型肝炎（HEV）的前世今生

 

 

 

1978-1979 年在印度 Kashmir 肝炎流行期间，共累计发生黄疸型肝炎约52000人，其中死亡1700 人，人们对这种既不是甲型又不是乙型的肝炎首次有所认识[1]，接着不久，Wong 等对病毒性肝炎流行做回顾性调查时发现，印度新德里早在1955-1956 年发大洪水期间，新德里各大医院挤满了此肝炎患者约97000人[2]。

 

 

 

1983 年，前苏联病毒学家Balayan 等发现此肝炎的病原为一种无包膜的单股正链RNA病毒，该病毒颗粒在环境中相对比较稳定，可在生活污水样本中被检出来并通过水源传播给人类[3]。

 

 

 

1989年此“非甲非乙型肝炎”被命名为戊型肝炎病毒，1990年，戊肝病毒基因组测序完成。继后的20余年时间，人类逐步揭开其病原学及流行病学的面纱，中国的科学家成功研发并上市了全球首款戊型肝炎疫苗。

 

 

 

但是对于许多临床、疾控以及接种单位的医务人员，对于戊肝及其疫苗认识上还有许多迷雾，本文将逐一驱散拨开。

 

 

 

迷“戊”之一

 

我国戊肝真实发病率知多少？

 

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据WHO网站的数据，全球每年约2000万人感染，造成约330万人出现症状，2015年估计导致4.4万人死亡。

 

 

 

我国是戊肝高流行区，目前以散发为主，但戊肝突发公共卫生事件时有发生，戊肝报告发病率呈逐渐上升趋势。

 

 

 

2012年以来，在经肠道传播的肝炎中，戊肝报告发病率持续超过甲型肝炎，居急性病毒性肝炎之首，2018年发病人数是甲肝的1.8倍。

 

 

 

由于戊肝发现较迟，临床医生对其了解不多，加之多数基层医院尚未开展戊肝实验室的检测，导致误诊漏报较高。

 

 

 

为了解真实戊肝发病率，2006-2007年，江苏省疾控中心联合厦门大学在盐城东台市开展基于近31万人的社区戊肝主动监测，社区医疗机构一旦接诊到乏力、食欲不振大于3天的患者，即进行转氨酶的检测，如转氨酶大于40单位，即进行甲、乙、丙、戊型肝炎感染指标的检测，结果急性肝炎发病率为 10. 76/ 万人年, 戊肝发病率为 2. 98/ 万人年[5], 而同期该地区传染病网络报告系统报告急性肝炎和确诊戊肝发病率分别仅为2.38/ 万人年、0. 28/ 万人年。

 

迷“戊”之二

 

戊肝疾病负担及病死率高吗？

 

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戊肝基因1~4型与人类疾病关系最为密切。基因1、2型只感染人，常因水源被污染而造成大规模流行,历史上曾发生数以千计甚至万计的患者，病死率为0.2%~0.4%，孕妇的病死率可高达20%~50%[13]。

 

 

 

20世纪80年代末，在我国新疆南部地区曾发生戊肝流行，发病119280例,死亡707人，其中414名孕妇[14]。发达国家以人兽共患的HEV基因3、4型引起的散发病例为主，多由摄入未煮熟的被HEV感染的动物肉类引起。

 

 

 

既往研究认为，戊肝是一种急性自限性疾病，但自2008年法国学者Kamar等[6]首次报道器官移植患者发生慢性HEV感染以来，相继报道了在免疫缺陷人群中，如艾滋病[7]、肿瘤患者[8]发生HEV慢性感染。

 

 

 

此外，慢性肝病患者重叠感染HEV，则会引起更加严重的疾病，如肝衰竭，严重加速疾病进程和影响生命质量[9]。近年来还发现，HEV感染可引发一系列肝外疾病，最常见的如神经系统疾病[10]、肾脏病变[11]和血液系统病变[12]等。

 

 

 

有基础慢性肝病者感染HEV后，通常预后较差，易发展为重症肝炎。系统综述结果显示[15]，在我国慢性乙型肝炎（CHB）住院患者中HEV重叠感染率为13.6%，HEV重叠感染的CHB住院患者中肝衰竭发生率为34.7%，病死率为13.8%，其肝衰竭和病死风险均显著高于单纯CHB患者、单纯戊肝患者以及HAV重叠感染的CHB住院患者。

 

迷“戊”之三

 

戊肝的传播危险因素有哪些？

 

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戊肝主要是通过粪口途径传播，但也可以经输血传播。Hewitt 等[16]调查英国东南地区225 000份献血样本，发现79例HEV基因3型核酸阳性。

 

 

 

追踪其中43例受血者，18例（42%，18/43）发生输血后HEV感染，提示HEV可经输血和血液制品传播。我国近几年研究也在血制品中发现HEV RNA，提示潜在的输血传播风险[17]。

 

 

 

目前，欧洲数个国家已将或拟将HEV核酸筛查纳入常规血制品筛查项目中 [18]。

 

 

 

戊肝的传染源除了戊肝病人及隐性感染者外，猪、牛、羊及海产品是重要传染源。根据对我国20个省、市、自治区的120个养猪场的8626只成年猪进行了HEV血清学调查显示,发现HEV感染率高达83.4%,调查的每个猪场的商品猪中均发现了HEV感染[19]。

 

 

 

迄今为止，已有诸多研究证实，摄入生的或未煮熟的贝类是戊肝病毒感染的危险因素。我国对渤海海域的HEV监测发现：HEV在毛蚶中更普遍(28.2%)，其次是泥蚶(14.3%)和砂蛤(11.5%)。

 

 

 

在渤海湾沿岸受污染的贝类中检测出13株不同4型基因亚型HEV。因此，渤海水域使用者和贝类消费者可能存在感染HEV的风险[20]。

 

迷“戊”之四

 

我国研发的戊肝疫苗有多“牛”？

 

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我国自主研发的全球唯一戊肝疫苗，从1998年发现戊肝疫苗的侯选物，到2012年成功上市，历时14年，累计投入5亿元。

 

 

 

核心技术上的突破是打破了国际医药界的结论性看法，采用大肠杆菌作为表达系统，独创出与酵母、昆虫细胞、哺乳动物细胞并行的第四种基因工程疫苗的研发路径。

 

 

 

该疫苗安全性良好，临床研究及上市后的监测均未收集到严重或罕见不良反应的报告；在江苏盐城东台市开展的世界上最大规模的（11.26万人）Ⅲ期临床研究表明，疫苗组于接种3针戊肝疫苗后12个月内未发生一例戊肝患者，保护率为100%，Ⅲ期临床试验的延续监测研究结果显示，疫苗接种4.5年后保护率为86.8%[21]；65岁以上老人接种第3针戊肝疫苗后1个月时，其抗-HEV IgG阳转率 (96.2%，76/79) 及不良事件发生率 (40.0%，80/200) 与18-65岁组 (100.0%, 116/116和42.3%，85/2001) 无显著差异[22]。

 

 

 

美国疾病预防控制中心肝炎室主任Holmberg博士称赞道：“该疫苗的成功是戊型肝炎预防控制的一个重大突破……这些数据令人信服的证明了疫苗的有效性和安全性……这一疫苗是在世界各地控制戊型肝炎的最好的新方法。”

 

迷“戊”之五

 

推荐何人群接种戊肝疫苗呢？

 

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戊肝的诊断主要包括病原学检查以及肝功能的评估，根据病原学的检测、肝脏功能的评估，结合患者的症状，可对戊肝病人进行临床诊断。

戊肝病原学的检查包括戊肝的抗体检查以及戊肝病毒的 RNA 检查。

• 血清戊肝病毒 IGM 抗体阳性或者戊肝病毒的 IGG 抗体 4 倍增高都可诊断为戊肝病毒感染
• 血清以及粪便中的戊肝病毒 RNA 阳性也可以诊断戊肝病毒感染

肝功能的检查主要包括转氨酶、胆红素、白蛋白以及凝血酶原时间。

• 在戊肝感染患者，出现转氨酶异
• 如果患者胆红素增高时间超过 3 周以上，并出现皮肤瘙痒，大便颜色变浅等症状，就需要考虑诊断为淤胆型肝炎
• 如患者黄疸急剧加深，大于正常 10 倍，常，胆红素增高以及乏力纳差等消化道症状，就可以诊断为急性戊型肝炎了
• 凝血功能延长，高于正常 2 倍以上，并出现极度乏力以及明显食欲不振，厌油，恶心呕吐等严重的消化道症状就需要诊断肝功能衰竭了

近期，武打演员徐少强因食管癌离世，享年73岁。他的离去让影迷们感到惋惜，很多人都看过他的电影......

食管癌是一种常见的恶性肿瘤， 也是国内第7大癌种 ^[1]。面对食管癌，我们如何能更早地筛查，才能早期地预防它？我们一起来了解。

高发地区人群需要注意筛查食管癌

值得让大家注意的是，食管癌的发病有明显的地域差异，哪些地区食管癌高发?

高发区主要集中在太行山脉附近区域（河南、河北、山西、山东泰安、山东济宁、山东菏泽），以及安徽、江苏苏北、四川南充、四川盐亭、广东汕头、福建闽南等地区 ^[2]。注意这里的高发也是统计学数据，相对其他地区而言，并非一定会发，可以引起注意做好筛查。

另外食管癌似乎更容易找上男性，我国食管癌流行学典型特征为男性发病率高于女性，农村人口发病率高于城市人口。

年龄≥40岁，吸烟喝酒等别忘了筛查

对于没有明显症状的健康人群，如何做好食管癌筛查？哪些人群推荐做？根据CSCO指南，可以将需要做筛查的人群分为两类，一类是一般人群，另外一类是高危人群。

• 对于一般人群而言，如果年龄≥40岁，而且有吸烟、饮酒、进食过快、喜食高温食物、饮浓茶等不良生活习惯，需要行内镜下食管黏膜碘染色（Ⅲ级推荐）。

以下是对3类高危人群的建议 ^[3]：

推荐等级	高危人群	筛查建议
I 级推荐	年龄≥40 岁，来自食管肿瘤高发地区，或有食管肿瘤家族史，或具有食管癌高危因素（吸烟、重度饮酒、头颈部或呼吸道鳞癌、喜食高温及腌制食物、口腔卫生状况不良等）为高危人群	内镜下食管黏膜碘染色； 对于具有巴雷特食管（Barrett esophagus，BE）高危因素患者或内镜下新发现为BE患者，内镜下每隔2cm四点位活检（至少8块活检组织）
II 级推荐	年龄≥40 岁，具有食管癌高危因素（失弛缓症和腐蚀性狭窄、胼胝症、肥胖）为高危人群	每 1 - 3 年进行一次内镜下食管黏膜碘染色
Ⅲ级推荐	对于筛查患者病理为重度异型增生，拒绝行内镜下治疗者	每年行内镜下食管黏膜碘染色随访
	年龄≥40 岁，具有食管癌高危因素（人乳头瘤病毒感染、既往胃切除术、萎缩性胃炎、口服双膦酸盐）为高危人群	每1 - 3年进行一次内镜下食管黏膜碘染色

 

对于巴雷特食管部分，国家卫健委发布的22版食管癌指南还做了详细的补充 ^[2]：

若存在洛杉矶分级诊断为 B、C、D 级别的食管炎，需先规律服用质子泵抑制剂，治疗 8~12 周后再行内镜下诊断；若没有巴雷特食管，则可以终止内镜筛查；若病理诊断为巴雷特食管不伴有异型增生，每隔 3~5 年再次行内镜检查及病理活检；若病理诊断为巴雷特食管伴低级别上皮内瘤变/异型增生，则需行食管内镜下治疗或每年行内镜检查并每隔 1cm 行 4 点位活检；若病理诊断为巴雷特食管合并高级别上皮内瘤变，则需行食管内镜下治疗或外科手术治疗。

7条预防食管癌小建议

最后附上癌症预防的7条建议：

1.不要吸烟。

2.不喝酒，如果饮酒的话要适度饮用。

3.增加水果和蔬菜的摄入量；可以让胃肠道健康提供维生素、微量元素营养物质和纤维。

4.避免食用腌制蔬菜以及加工肉类。

5.不要暴饮暴食，以防止食管反流和肥胖。

6.定期锻炼以保持健康的体重并有助于胃肠功能。

7.治疗任何幽门螺杆菌感染，特别是在胃癌高发地区。

参考文献

1.Bingfeng Han, Rongshou Zheng, Hongmei Zeng, Shaoming Wang, Kexin Sun, Ru Chen, Li Li, Wenqiang Wei, Jie He,Cancer incidence and mortality in China, 2022,Journal of the National Cancer Center,Volume 4, Issue 1,2024.

2.食管癌诊疗指南（2022年版）

3.中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南2024

4.Yang CS, Chen X, Tu S. Etiology and Prevention of Esophageal Cancer. Gastrointest Tumors. 2016 Sep;3(1):3-16. doi: 10.1159/000443155. Epub 2016 Feb 3. PMID: 27722152; PMCID: PMC5040887.