肿瘤标记物CA724升高，怎么办？

2024年10月9日，2024年诺贝尔化学奖颁布给蛋白质设计先驱David Baker 教授、Al模型开发者 Demis Hassabis、John Jumpe[1]。

来自美国霍华德·休斯医学研究所的David Baker教授自2003年以来发现了一种不同寻常的蛋白质，其研究团队后续不断将这些蛋白质应用于新药、疫苗研发领域。这不在获得诺奖前，David Baker教授就一直忙于投稿Nature的一篇文章。

新型蛋白靶向识别肿瘤细胞，增强抗癌免疫

这篇文章设计了一种内吞诱导蛋白（EndoTags），它可以克服现有靶向降解方法的局限性，为癌症治疗提供了新的策略和工具[2]。

这个蛋白有三个特点：细胞摄取、靶向目标蛋白降解和信号激活，其癌症治疗特性正是基于这个特点。第一是细胞摄取，EndoTags 可以作为靶向抗体 - 药物和抗体 - RNA 缀合物的细胞摄取诱导剂，提高药物和 RNA 的递送效率，增强治疗效果。第二是靶向，EndoTags 可以促进与其融合的目标蛋白结合物的细胞摄取和溶酶体靶向，通过将 EndoTags 与针对癌症相关蛋白的抗体或其他结合物融合，可以实现对肿瘤细胞的特异性杀伤。最后是信号激活，EndoTags 可以作为内吞依赖途径的信号激活剂，用于增强抗癌免疫反应。例如，通过激活 T 细胞受体信号通路，提高免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。

与现有靶向降解方法相比，EndoTags 可以避免与天然配体竞争，不需要化学修饰，简化制造过程。但还需要进一步的研究来评估其安全性和有效性，如需要评估 EndoTags 的免疫原性，以及其在体内的药代动力学和药效学特性。

诺贝尔奖与癌症治疗

说起诺贝尔奖和癌症治疗，二者一直有奇妙的缘分。早在2001年，诺贝尔生理学或医学奖给了细胞周期的关键调节因子，对于所有活的真核生物，细胞周期的不同阶段必须精确协调。各个阶段必须按正确的顺序进行，并且必须先完成一个阶段，然后才能开始下一个阶段。

而协调的错误可能导致染色体改变，这种类型的染色体改变常见于癌细胞[3]。细胞周期领域的发现已应用于肿瘤领域。在肿瘤患者中可发现CDK分子和细胞周期蛋白水平异常，如乳腺癌和脑肿瘤升高。CDK为癌症治疗开辟新的原则，相关肿瘤药物包括治疗乳腺癌的阿贝西利、瑞波西利等。

2004年诺贝尔化学奖是关于泛素介导的蛋白质降解，泛素系统标记在要破坏的蛋白质上，伴随着它到蛋白酶体，并发出蛋白质正在被分解的信号。在蛋白质被挤压到蛋白酶体中之前不久，其泛素标记被断开以重复使用。泛素介导的蛋白质降解控制过程的例子包括细胞分裂、DNA 修复、新产生蛋白质的质量控制以及免疫防御的重要组成部分。当退化不能正常工作时，我们就会生病，如宫颈癌和囊性纤维化。泛素介导的蛋白质降解的知识为开发针对这些疾病和其他疾病的药物提供了机会[4]。

2006年诺贝尔生理学或医学奖颁给了RNA干扰，RNA 干扰对基因表达的调节非常重要，可参与抵御病毒感染，并控制过于跳跃基因，RNA干扰已成为生物学和生物医学的重要研究工具，开发沉默 RNA作为病毒感染、心血管疾病、癌症、内分泌紊乱等疾病的治疗方法[5]。

2008年诺贝尔生理学或医学奖关于HPV和HIV病毒的发现。Harald zur Hausen意识到 HPV-DNA 可能以非生产状态存在于肿瘤中，应该可以通过特异性搜索病毒 DNA 来检测。他发现 HPV 是一个异质性病毒家族。只有某些 HPV 类型会导致癌症。对 HPV 诱导的致癌机制的理解以及针对 HPV 感染的预防性疫苗的开发[6]。

2018年诺贝尔生理学或医学奖是关于抑制负免疫调节来治疗癌症的，获奖人James P. Allison 研究的蛋白质对免疫系统起到刹车作用。通过减少免疫细胞的抑制来攻击肿瘤，后续这一理念成一种全新的患者治疗方法。获奖人Tasuku Honjo 在免疫细胞上发现了一种蛋白质，在仔细探索其功能后，最终发现它也起到制动器的作用，但和James所发现的机制不同，但该疗法在癌症治疗方面很有效果[7]。

2020 年诺贝尔化学奖是关于基因组编辑技术CRISPR/Cas9 基因剪刀，对基因进行了重新编程。在自然形态中，剪刀可以从病毒中识别DNA，但 Charpentier 和 Doudna 证明，它们可以被应用，从而在预定位置切割任何DNA 分子，在 DNA 被切割的地方，就很容易改写基因的功能。新的抗癌疗法也因此开展，多项临床试验启动，或能实现治愈遗传性疾病[8]。

参考文献：
1.https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2024/summary/
2.Huang, B., Abedi, M., Ahn, G.et al.Designed endocytosis-inducing proteins degrade targets and amplify signals.Nature(2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07948-2
3.https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2001/press-release/
4.https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2004/press-release/
5.https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2006/press-release/
6.https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2008/press-release/
7.https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/press-release/
8.https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2020/press-release/

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卵巢癌（OC）预后极差，超过 70% 的患者确诊时已处于晚期，5 年总体生存率低于 30%。早期检测和诊断对改善患者结局至关重要，MRI 是术前诊断的强大工具之一，但基于钆的对比剂存在问题，急需开发新的对比剂。

Fe3 + 不仅是生物体必需元素，还可作为安全的对比剂候选。顺铂基化疗是 OC 的一线治疗，但基于顺铂的纳米药物应用受限于低铂负载量和副作用。金属基纳米粒子为解决此问题提供了新机会，其通过配位键连接，具有高药物负载能力、对肿瘤微环境响应良好等特点，在生物成像、药物递送等领域引起广泛关注，但关于顺铂前药与金属多酚纳米粒子结合的研究较少。

研究结论

本工作开发了稳定的纳米粒子 HA@PFG NPs，其在生理条件下稳定，对肿瘤部位的 pH 敏感。内化后，HA@PFG NPs 通过化疗和铁死亡的协同作用发挥细胞毒性效应。RNA - seq 全基因组测序表明，HA@PFG NPs 显著影响涉及 HIF - 1、PI3K - Akt、MAPK 和铁死亡途径的基因。

此外，磁性金属离子（Fe3 + ）成功掺杂到纳米粒子中，赋予 HA@PFG NPs MRI 成像能力。由于增强的肿瘤靶向能力和血管通透性，HA@PFG NPs 在 OC PDX 模型中表现出强大的肿瘤抑制效果。总之，通过集成的诊断和治疗系统实现了肿瘤生长抑制和 MRI 增强，有利于 HA@PFG NPs 向临床的可能过渡。

研究结果

成功合成并表征了 HA@PFG NPs，其尺寸和 PDI 可调节，在 PBS 缓冲液和 10% FBS 中稳定，药物释放行为可控且负载能力高。在酸性环境下，能促进 Fe3 + 、Pt - COOH 和棉酚的释放，释放的 Fe3 + 可增强 T1 加权 MRI 信号并促进铁死亡。

HA@PFG NPs 具有良好的靶向和穿透能力，能显著增加 A2780 细胞的内化，在 3D 肿瘤球体中表现出优越的穿透能力，可在肿瘤部位积累并用于对比增强 MRI。

HA@PFG NPs 在体外具有显著的细胞毒性，能增强对化疗的细胞毒性反应，诱导细胞凋亡。其细胞毒性机制包括消耗 GSH、诱导铁死亡、抑制 Bcl - 2 等。RNA 测序分析表明，HA@PFG NPs 处理后上调的基因与多种信号通路和生物过程相关，炎症相关转录因子上调，IL - 6 在其中起关键作用。

在 PDX 模型中，HA@PFG NPs 具有优异的抗肿瘤效果，能抑制肿瘤生长，促进肿瘤细胞凋亡，抑制 Bcl - 2 表达，降低 GPX4 荧光强度（铁死亡的主要特征之一）。此外，HA@PFG NPs 的应用安全性良好，不会引起明显的溶血，对主要器官没有明显的毒性。

参考文献：Li G, Shi S, Tan J, He L, Liu Q, Fang F, Fu H, Zhong M, Mai Z, Sun R, Liu K, Feng Z, Liang P, Yu Z, Wang X. Highly Efficient Synergistic Chemotherapy and Magnetic Resonance Imaging for Targeted Ovarian Cancer Therapy Using Hyaluronic Acid-Coated Coordination Polymer Nanoparticles. Adv Sci (Weinh). 2024 Sep 17:e2309464. doi: 10.1002/advs.202309464. Epub ahead of print. PMID: 39287149.