24年8月27日，有两个单抗上了欧盟热搜，那就是批准恩诺单抗（enfortumab vedotin，一种抗体药物偶联物 [ADC]）与 帕博利珠单抗（pembrolizumab，一种 PD-1 抑制剂）被欧盟委员会批准了，可联合用于不可切除或转移性尿路上皮癌成人患者的一线治疗。

这项批准是基于 Ⅲ期KEYNOTE-A39的结果：与含铂化疗相比，恩诺单抗与帕博利珠单抗联合使用时，中位总生存期（OS）几乎能达到翻倍的效果，并且无进展生存期（PFS）显著延长。这个试验新高度给癌症治疗带来更多选择，研究人员顺便还发了个“新英格兰”，具体怎么做到的？来通过这篇文章快速揭秘。

KEYNOTE-A39研究发现新赛道？

在治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的赛道上，论起改善总体生存率这个指标，没有治疗手段敢叫板铂类药的化疗。研究者选出恩诺单抗和帕博利珠单抗这个CP，想观察二者在这个赛道上是否有奇效。用更为官宣的说法，该研究将比较这两个药与通常用于治疗该癌症的其他药物（标准治疗）的效果，而参与这个研究的患者的癌症已经发生了转移，已从他们的泌尿系统扩散到身体其他部分。

3张图带你看懂主要结果

研究的主要结果是无进展生存期（PFS）和总生成率（OS）这两个指标，联合治疗组纳入442个患者，化疗组纳入444个患者，我们直接跳过过程看结果，可以发现：

• 这种联合治疗的中位总生存期（OS）为31.5个月（95% CI: 25.4-未达到），而含铂化疗为16.1个月（95% CI: 13.9-18.3），死亡风险降低了53%（风险比[HR]=0.47；95%置信区间[CI]: 0.38-0.58；P<0.00001）。
• 联合治疗的中位无进展生存期（PFS）为12.5个月（95% CI: 10.4-16.6），而化疗为6.3个月（95% CI: 6.2-6.5），癌症进展或死亡的风险降低了55%（HR=0.45；95% CI: 0.38-0.54；P<0.00001）。

很多人在关注疗效的同时，也关注联合药物方案的安全性，一组安全数据出炉：在联合用药组，中位治疗周期数为12（范围1至46），而在化疗组为6（范围1至6）。在联合用药组，55.9%的患者发生了3级或更高级别的治疗相关不良事件，在化疗组这一比例为69.5%。

这里的3级或更高级别的不良事件，指的是如斑丘疹、高血糖、中性粒细胞减少、周围感觉神经病变、腹泻和贫血等。

临床试验方法

看到这么好的试验结果，你一定好奇这项开放标签、随机化、对照试验的方法，答案确实平平无奇的一般方法。赛道选的好，运动员选的好，研究者直接躺平：

实验组 A（Arm A）

• 干预/治疗: 恩诺单抗 + 帕博利珠单抗
  • 药物: 恩诺单抗
    • 给药方式：每3周周期的第1天和第8天通过静脉注射(IV infusion)给药
  • 药物: 帕博利珠单抗
    • 给药方式：每3周周期的第1天通过静脉注射给药

对照组 B（Arm B）

• 干预/治疗: 吉西他滨 + 顺铂或卡铂
  • 药物: 顺铂
    • 给药方式：每3周周期的第1天通过静脉注射给药
  • 药物: 卡铂
    • 给药方式：根据当地指南剂量，并在每3周周期的第1天通过静脉注射给药
  • 药物: 吉西他滨
    • 给药方式：每3周周期的第1天和第8天通过静脉注射给药

实验组 C（Arm C，不招募）

• 干预/治疗: 恩诺单抗 + 帕博利珠单抗 + 顺铂或卡铂
  • 药物: 恩诺单抗
    • 给药方式：每3周周期的第1天和第8天通过静脉注射给药
  • 药物: 帕博利珠单抗
    • 给药方式：每3周周期的第1天通过静脉注射给药
  • 药物: 顺铂
    • 给药方式：每3周周期的第1天通过静脉注射给药
  • 药物: 卡铂
    • 给药方式：根据当地指南剂量，并在每3周周期的第1天通过静脉注射给药

再看恩诺单抗+帕博利珠单抗这对CP

恩诺单抗

• 适应证：

与帕博利珠单抗联合使用，适用于治疗成人局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者。

PADCEV作为单药治疗，适用于治疗成人局部晚期或mUC患者，这些患者：

• 之前已经接受过程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂和含铂化疗，或者
• 不适合接受含顺铂的化疗，并且之前已经接受过一种或多种其他治疗方案。
• 注意事项：警告：严重的皮肤反应
• 恩诺单抗可引发严重的皮肤不良反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN），这些反应主要发生在治疗的第一个周期，但也可能发生在之后。
• 密切监测患者是否出现皮肤反应。
• 怀疑SJS或TEN或严重皮肤反应时，立即暂停恩诺单抗使用，并考虑转诊进行专业护理。
• 在确诊SJS或TEN的患者中，或在出现4级或复发的3级皮肤反应的患者中，永久停止使用恩诺单抗。

帕博利珠单抗

• 适应证：

适应证较多，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈鳞状细胞癌（HNSCC）、经典霍奇金淋巴瘤（cHL）、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、尿路上皮癌、高微卫星不稳定性或错配修复缺陷癌症（MSI-H/dMMR）、高微卫星不稳定性或错配修复缺陷结直肠癌（MSI-H/dMMR CRC）、胃癌、食管癌、宫颈癌、肝细胞癌（HCC）、胆道癌（BTC）、默克尔细胞癌（MCC）、肾细胞癌（RCC）、子宫内膜癌。

注意事项：

• 免疫介导的肺炎：可发生于3.4%的患者，可能需要使用皮质类固醇治疗。
• 免疫介导的结肠炎：可发生于1.7%的患者，可能伴有巨细胞病毒（CMV）感染。
• 肝毒性和免疫介导的肝炎：可发生于0.7%的患者，可能需要皮质类固醇治疗。
• 免疫介导的内分泌疾病：
  • 肾上腺功能不全：可发生于0.8%的患者。
  • 垂体炎：可发生于0.6%的患者。
  • 甲状腺疾病：甲状腺炎、甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退。
• 1型糖尿病：可发生于0.2%的患者，需要长期胰岛素治疗。
• 免疫介导的肾炎：可发生于0.3%的患者，可能需要皮质类固醇治疗。
• 免疫介导的皮肤病：如皮疹或湿疹，可发生于1.4%的患者。
• 其他免疫介导的不良反应：包括心肌炎、脑膜炎、血管炎、多发性神经炎、眼部炎症等。

其他获批：

其实早在这次获批前，美国药监局早已识得“英雄”，在2023年12月美国食品药品监督管理局（FDA）就实锤了恩诺单抗与帕博利珠单抗这对CP，可用于治疗成人局部晚期或转移性尿路上皮癌。

此外，欧盟对恩诺单抗似乎也是情有独钟，早在2022年4月就批准恩诺单抗作为单药治疗，用于治疗之前接受过含铂化疗和程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂的成人局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

关于尿路上皮癌

尿路上皮癌，也称为膀胱癌，起始于尿路上皮细胞，这些细胞覆盖在尿道、膀胱、输尿管、肾盂以及一些其他器官的内层。尿路上皮癌也可能出现在肾盂、输尿管和尿道。 如果癌症无法通过手术进行治疗，就被称为不可切除。如果癌症已经扩散到周围的器官或肌肉，就被称为局部晚期疾病。如果癌症已经扩散到身体其他部位，就被称为转移性疾病。持续的治疗和监测使得膀胱癌成为患者一生中最昂贵的癌症类型之一，与其他恶性肿瘤相比，已被证明是成本最高的癌症。

关于安斯泰来制药

安斯泰来制药集团是一家制药企业，业务遍及全球70多个国家和地区。目前，其正在推进“焦点领域的研究策略”，旨在通过聚焦生理机制和治疗手段，确定持续研发新药的机会，解决尚未被满足的医疗需求。

与此同时，其正在将目光投向处方药以外的业务领域，将其专业技能和知识与不同领域外部合作伙伴的尖端技术相结合，打造RX+医疗解决方案。

参考文献：

1. European Commission Approves Astellas' PADCEV(enfortumab vedotin) in Combination with KEYTRUDA(pembrolizumab) for First-Line Treatment of Advanced Urothelial Cancer
2. Powles T, Valderrama BP, Gupta S, Bedke J, Kikuchi E, Hoffman-Censits J, Iyer G, Vulsteke C, Park SH, Shin SJ, Castellano D, Fornarini G, Li JR, Gümüş M, Mar N, Loriot Y, Fléchon A, Duran I, Drakaki A, Narayanan S, Yu X, Gorla S, Homet Moreno B, van der Heijden MS; EV-302 Trial Investigators. Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Untreated Advanced Urothelial Cancer. N Engl J Med. 2024 Mar 7;390(10):875-888. doi: 10.1056/NEJMoa2312117. PMID: 38446675.
3. Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab vs. Chemotherapy Alone in Untreated Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer (EV-302)
4. PADCEV EJFV- enfortumab vedotin injection, powder, lyophilized, for solution
5. KEYTRUDA- pembrolizumab injection, powder, lyophilized, for solution

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