既往指南对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗策略主要集中在化疗方案优化上，侧重于比较卡铂和顺铂、铂类对比非铂类双药、三种药物的联合化疗对比两种药物的联合化疗，贝伐珠单抗的使用，以及联合维持治疗策略等。2017年，指南将免疫疗法引入临床实践，并对具有驱动基因突变的患者提供了治疗指导，例如，EGFR突变和ALK融合。
近期，美国临床肿瘤学会（ASCO）针对基因突变IV期非小细胞肺癌发布了最新临床指南，解决的临床问题是，对于驱动基因突变的IV期NSCLC患者：(1) 最有效的一线治疗策略是什么？(2)最有效的二线治疗方案是什么？该指南主要针对以下基因改变的NSCLC患者：EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET等。
EGFR突变一线治疗
对于具有致敏性(L858R/外显子19缺失)EGFR突变IV期非小细胞肺癌，且PS评分为0-2分、既往未接受过系统治疗的患者，最佳的一线治疗策略是什么？
1. 对于具有致敏性(L858R/外显子19缺失，伴或不伴T790M突变)EGFR突变的IV期非小细胞肺癌、PS评分为0-2分、既往未接受过系统治疗的患者，应给予奥西替尼单药治疗；
2. 如果患者无法使用奥西替尼，或可以使用吉非替尼+双药化疗(铂类/培美曲塞以及培美曲塞维持治疗)；
3. 如果患者无法使用奥西替尼，或可以使用达克替尼单药治疗；
4. 如果患者无法使用奥西替尼，或可以使用阿法替尼单药治疗或厄洛替尼/贝伐珠单抗或厄洛替尼/雷莫芦单抗治疗；
5. 无法获得上述治疗药物的患者，或可以使用吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼的单药治疗；
6. 具有致敏性(L858R/外显子19缺失)EGFR突变的IV期NSCLC、PS评分为3、既往没有接受过系统治疗的患者，或可以给予EGFR TKI单药治疗，其选择取决于药物的可及性和毒性；
7. 对于外显子20插入、T790M、L858R、外显子19缺失之外的EGFR突变，PS评分为0-2分，既往未接受过系统治疗的患者，或可以使用阿法替尼单药治疗或奥西替尼治疗，或基于ASCO非驱动基因突变指南中的标准治疗方案[1]；
8. 对于任一EGFR突变的患者，无论PD-L1表达水平如何，免疫治疗单药不应作为一线治疗策略；
9. 对于外显子20插入突变导致对一代和二代EGFR TKI耐药的患者，可能考虑铂类双药化疗±贝伐珠单抗，或基于ASCO非驱动基因突变指南中的标准治疗方案。
EGFR突变二线治疗
具有EGFR致敏性突变且PS评分为 0-2的IV期NSCLC患者，最优的二线治疗策略是什么？
1. 具有致敏性(L858R/外显子19缺失)EGFR突变的IV期NSCLC患者，且PS评分为0-2，既往接受过EGFR靶向治疗(但未接受过奥西替尼)，在疾病进展时出现了EGFR T790M耐药突变，应接受奥西替尼治疗；
2. 任一EGFR突变的患者， 接受EGFR TKI治疗时疾病进展，但没有T790M突变，或使用奥西替尼治疗时进展，或可以根据ASCO非驱动基因突变指南进行治疗。
ALK一线治疗
1. 对于ALK重排、PS评分为0-2、以前未接受过治疗的NSCLC患者，应给予阿来替尼或布加替尼治疗。如果没有阿来替尼和布加替尼，应给予色瑞替尼或克唑替尼治疗。
ALK二线治疗
1. 对于ALK重排、PS评分为0-2、以前接受过阿来替尼或布加替尼治疗的患者，或可以给予劳拉替尼治疗；
2. 对于ALK重排、PS评分为0-2、曾接受过克唑替尼一线治疗的患者，应在二线治疗中给予阿来替尼、布加替尼或色瑞替尼；
3. 对于ALK重排、PS评分为0-2、在一线治疗中接受过克唑替尼，在二线治疗中接受过阿来替尼、布加替尼或色瑞替尼治疗的患者，或可以在三线治疗中给予劳拉替尼或ASCO非驱动基因突变指南中的标准治疗。
ROS1一线治疗
1. 对于ROS1重排、PS评分为0-2分、以前未接受过治疗的NSCLC患者，或可以给予克唑替尼或恩曲替尼治疗；
2. 对于ROS1重排、PS评分为0-2分、以前未接受过治疗的NSCLC患者，或可以给予ASCO非驱动基因突变指南中的标准治疗。
3. 对于ROS1重排，PS评分为0-2分、以前未接受过治疗的NSCLC患者，或可以给予色瑞替尼或劳拉替尼治疗。
ROS1二线治疗
1. 既往接受过ROS1靶向治疗的ROS1重排、PS评分为0-2分的患者，应基于ASCO非驱动基因突变指南提供标准治疗；
2. 对于ROS1重排、PS评分为0-2分的患者，以前曾接受过非靶向一线治疗，或可以给予克唑替尼或恩曲替尼或色瑞替尼治疗。
BRAF一线治疗
1. 对于BRAF V600E突变的患者，或可以采取达拉非尼/曲美替尼作为一线治疗策略；
2. 对于BRAF V600E突变的患者，或可以基于ASCO非驱动基因突变指南给予标准一线治疗策略。
BRAF二线治疗
1. 曾经接受过BRAF/ MEK靶向治疗(达拉非尼/曲美替尼)的BRAF V600E突变患者，应给予ASCO非驱动基因突变指南中的标准一线治疗方案。
2. BRAF V600E突变的患者，如果一线治疗中没有BRAF靶向治疗，或可以给予达拉非尼/曲美替尼或达拉非尼单药或维罗非尼治疗；
3. BRAF V600E突变的患者，在一线或后续治疗中有过化疗、免疫治疗和/或BRAF靶向治疗，应基于ASCO非驱动基因突变指南给予标准治疗。
4. 对于不是BRAF V600E突变的BRAF突变患者，应基于ASCO非驱动基因突变指南给予标准治疗。
MET一线和二线治疗
1. 对于MET 基因 14 外显子跳跃突变，PS评分为0-2，之前未接受过治疗的NSCLC患者，或可以使用卡马替尼或特泊替尼的MET靶向治疗；
2. 对于MET外显子14跳跃突变、PS评分为0-2，之前未接受过治疗的NSCLC患者，或可以根据ASCO非驱动突变指南提供标准一线治疗；
3. 外显子14跳跃突变之外的MET突变、PS评分为0-2，或先前接受过MET靶向治疗的患者，应根据ASCO非驱动突变指南提供标准治疗；
4. 具有MET外显子14跳跃突变、PS评分为0-2分，之前接受过或无法接受一线化疗的患者（无论伴不伴免疫治疗），或可以使用卡马替尼或特泊替尼的MET靶向治疗。
参考文献：
1. J Clin Oncol. 2020; 38(14):1608-1632
2. J Clin Oncol. 2021 Feb 16; doi: 10.1200/JCO.20.03570.
京东健康互联网医院医学中心
作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。
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