这几年，中国的肺癌发病率一直在飙升。中国男性癌症前5位是肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、食管癌，而女性抽烟人数相对男性虽较少，但是肺癌的患病率也是居高不下。

 

 

我，一名中国女性，52岁，因为母亲曾患肺癌，有家族史，所以对肺部的定期检查格外重视。2018年8月，我在国内接受了PET-CT检查，检查结果显示右肺下叶磨玻璃密度结节，大小约为14.1mm×12.8mm，因为病灶不大，医生说让我每隔3～6个月定期复查即可。

 

一直到了今年1月，我在北京某肿瘤医院进行CT复查时的结果与3年前相比病灶变大为：右肺下叶长到了1.7cm×1.4cm，并且右肺上叶出现了直径约0.3cm的结节。

 

 

医生建议我接受微创手术切除后再活检。而我呢，因为母亲的关系，一直对肺部疾病治疗相当关注。得益于互联网的发达，在网上我了解过很多医学知识，也知道现在去国外看病治疗是件可行的事情。于是我没有在国内做进一步治疗，我想听听国外专家会如何诊断我的疾病。

 

2月，我预约到日本某国立癌症医院呼吸器外科专家渡边医生为我做第二医疗意见。听说渡边医生是位名医，让我对这次的日本看病之行紧张中又多了点期待。27日，我和丈夫在翻译的陪同下见到了渡边医生。

 

渡边医生看完我的国内影像资料后，告诉我肺癌的可能性是有的，但是即使是肺癌也是超早期，且腺癌的可能性比较大。

 

按照日本的标准来说，1.5cm以上的病灶会建议切除，而我的病情不需要切除右肺全部下叶，只需要切除病灶的部分就可以.如果接受手术治疗，术后3天即可出院，也不需要使用抗癌药物。

 

对于国内专家指出的右肺上叶新出现的0.3cm结节，渡边医生说他并不清楚国内医生为何会下这样的诊断，但如果根据日本标准，这个部位1cm以下也可不进行手术。

 

 

听完医生的详细解读后，我心里感觉踏实了很多，并决定预约渡边医生为我主刀进行手术。正式手术前，我在日本医院进行了各个项目的详细检查，包括造影CT、痰检查、胸片、心电图、呼吸功能检查等。

 

5月15日，渡边医生就检查结果为我进行了详细的讲解：首先，位于右肺下叶的病灶大小为1.6cm，我和放射线医生都认为是原发癌，没有转移，只需要部分切除即可治愈，不会影响到肺活量。伤口大约为5cm，手术后大致3天就可以出院。

 

从本次的影像结果上来看，之前国内医生提到的右肺上叶0.3cm结节并无阴影显示。我对渡边医生的专业度毫无质疑，只希望能够尽早进行手术。

 

 

麻醉医生也就麻醉方法作了说明：麻醉方法有两种，一种是通过静脉输液麻醉全身。麻醉开始后，将人工呼吸管从口插入至喉咙深处。这种方法的弊端是感到疼痛再使用麻醉剂，喉咙可能会感到不适。另外一种方法是硬膜外麻醉，对脊髓使用特殊的针头和非常细的导管进行麻醉药注射。弊端是针头刺入体内时有疼痛感，并且有可能引起神经障碍。

 

我没想到麻醉医生也会给我讲解得如此详细，并且很坦诚地将两种方法的弊端如实相告。最终我选择了第一种麻醉方法，手术日期定在5月29日。5月28日，办理完住院后，渡边医生再次为我做了详细的术前说明。这一次，我更没想到，赫赫有名的大专家不仅耐心讲解，甚至还作图记录方便我的理解。

 

关于病情

 

病名为疑似腺癌，部位为右肺下叶1.6cm磨玻璃阴影，因有增大趋势，所以实施本次手术。虽说是疑似，但通过以往手术案例来看，96%会最终被确诊为腺癌。腺癌是肺癌中最多的一种类型。从分期上来看，为1A期。

 

可以通过手术治疗的是1期和2期，到了3、4期，不仅要手术，还要配合抗癌药物才能够延续生命。1～2期被发现的几率为1/3，所以你是很幸运的。早期发现会有很多好处。第一，可治愈。第二，不需要使用抗癌药物。第三，不用切除肺部全部下叶。手术后，肋间神经痛是无论如何不可避免的。止痛药会服用3周，感到疼痛时，请不用忍耐告诉我。日常生活可以正常进行，购物、散步等都可以。

 

 

关于手术方法

 

采取楔形切除手术。从右侧肋骨打开5cm的小口，再在下面开另一个小口放入腹腔镜。手术结束，放入软管，抽出淤积的血液，手术第二天即可撤去。第二天早上可以摄取水分，中午可以开始吃饭，在护士的陪同下走路。之后，如果无特殊症状，3天后可出院。手术时间约为2小时，加上麻醉，总共大约4小时。

 

关于并发症

 

“1个月以内死亡的比例是0.1%。但是这是针对于有旧疾的年长者，因患有心脏病、心肌梗塞、高血压引起中风而死亡的案例统计，您并没有这样旧疾，所以不用担心。”

 

“有可能因为痰堵塞引起肺炎。为了防止这种情况发生，需要适当地活动身体。请从手术第二天开始努力练习走路。出院后也请继续保持，早日康复。”

 

“手术后也不要总是躺着，可以坐着也可以走动。经常躺着，内脏脂肪的重量会破坏横膈膜、挤压到肺。”

 

“为了防止肺血栓塞栓症发生，手术到第二天早上，请穿着医用弹力袜，使用按摩器按摩，服用抗凝固药物。”

 

“关于出血，虽然几乎不需要输血，但是日本红十字会的血液已经准备好。”

 

 

经过这次和渡边医生面对面的沟通，我已经完完全全地信赖、并且可以放心地把自己交给这位国外的专家了。在这之前我从没想过一位顶级的医生专家会对他的患者解说得如此详细。从肺癌的病期到手术方法甚至可能会引起的并发症，他都特别坦诚地告知了我，让我了解了自己的疾病到底是怎样的、我的手术会怎样进行、术后我应该做什么可以避免并发症且早日康复。

 

5月29日，手术正常进行。结束后，傍晚，渡边医生来到住院病房，告诉我：“手术顺利结束了，现在你刚从麻醉中醒来。根据术中病理结果，确实为肺部腺癌。手术按照计划进行，非常顺利。今晚你可能会迷迷糊糊地发困。从明天早上开始可以喝水。如果不呛的话，从中午开始可以正常饮食。”

 

之后我在护士和医生的悉心照料下，于6月1日顺利出院。现在，我恢复得不错，也会按照医嘱去日本定期复查。

 

如果身边的亲朋好友问起我到底为什么选择去日本接受了手术，我会告诉他们：因为日本医生的严谨、因为他们对待患者的认真负责、因为我感觉到我得到了应有的尊重。我可以向医生提问，可以得到耐心专业的回答。作为患者，我参与在治疗的每个环节、每个步骤中，我得知我需要面对的风险，我享受到了所谓的医疗服务。

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胃食管腺癌（GEA）是全球癌症死亡的第三大病因，食管癌是全球癌症死亡的第六大病因。2018年，胃癌和食管癌共造成超过120万人死亡。一线铂类双重化疗是GEA和食管鳞状细胞癌（ESCC）的标准治疗方法，HER2阳性GEA患者添加曲妥珠单抗。

 

对于GEA患者来说，如果是HER2阳性， 一线使用曲妥珠单抗，二线使用雷莫芦单抗，三线使用纳武单抗和曲氟尿苷替匹嘧啶，都能延长总生存期（OS）。然而，许多转移性疾病患者只能再多接受一线治疗，这意味着他们没有机会从这些新型疗法中获益。对于晚期ESCC，没有靶向药物被获批，直到最近纳武单抗才被批准作为二线疗法，因此，一线治疗之后的治疗选择很有限。

 

与安慰剂相比，PD-1抗体纳武单抗在化疗难治性GEA患者中显示可改善OS，但此后在二线、一线和维持治疗的研究中都没有显示出阳性结果。在2020年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO ）主席研讨会上，公布了四项随机试验的结果，可能会改变GEA和ESCC患者的治疗现状。下文重点了讨论了其中两项试验（Checkmate 649和ATTRACTION-4）的结果。

 

化疗+纳武单抗能成为GEA一线治疗新标准吗？

第一项试验Checkmate 649，这是一项全球的III期随机化研究，评估了 奥沙利铂为基础的化疗方案基础上加用纳武单抗在晚期GEA一线治疗中的效果。研究纳入的是既往未经治疗的、不可切除的、晚期或转移性胃癌、胃食管连接处癌（GEJ）或食管腺癌患者，HER2阴性或HER2状态未知，纳入患者时不考虑PD-L1状态。按照1 : 1 : 1的比例，患者被随机分配接受纳武单抗+伊匹单抗，纳武单抗+卡培他滨/奥沙利铂（CAPOX）或FOLFOX，或研究者选择的CAPOX或FOLFOX方案单独治疗。在ESMO 2020会议上，公布了化疗+纳武单抗（n=789）与单独化疗（n= 792）的比较结果。

 

CheckMate 649试验中，根据肿瘤PD-L1表达（≥1%或<1%）、地理区域（亚洲vs. 其他地区）、ECOG PS评分和化疗方案进行分层。主要终点是PD-L1综合阳性评分（CPS）>5分的患者的OS和无进展生存期（PFS）。次要终点包括PD-L1 CPS ≥1的患者的OS，然后是所有患者的OS。不过，CheckMate 649的主要终点在试验过程中发生了变化，可能是为了和其他研究的新数据进行比较。

 

在CPS≥ 5患者中，纳武单抗治疗的患者放射学缓解率更高（45% vs 60%），最终带来了 1.7个月的PFS增加和3.3个月的OS增加， 即使用联合治疗导致死亡风险降低29%。这种有临床意义的OS改善将会改变CPS≥5患者的临床实践。一些研究显示，人群中CPS ≥5的占比<40%，如何将这些结果推广到临床是一个值得探索的问题。

 

在次要终点中， CPS ≥1的患者以及所有患者中，纳武单抗组的OS也具有统计学意义的改善，但获益的程度在下降。在CPS≥5患者占比较低的现状下，了解CPS 1-4和CPS< 1患者的获益情况将具有意义。这些肿瘤患者是否能从纳武单抗治疗中获益，这个问题还有待研究。

 

第二个将化疗+免疫疗法用于未经治疗GEA患者的研究是ATTRACTION-4试验。ATTRACTION-4试验是一项随机、多中心、亚洲的II/III期研究，纳入HER2阴性、晚期胃癌或GEJ腺癌患者进行化疗±纳武单抗的初始治疗。发表的II期研究结果显示，纳武单抗联合SOX （S-1+奥沙利铂）或CAPOX，耐受性良好，并且疗效良好。ATTRACTION-4试验将724名亚洲患者随机分配到纳武单抗+化疗（奥沙利铂+S-1或卡培他滨）。ATTRACTION-4的主要终点是PFS和OS；任何一个结果出现阳性就意味着该研究达到了目标。

 

在ATTRACTION-4试验中，大多数患者为男性（70%-75%），胃部肿瘤居多（约90%），这也是亚洲试验能预测到的。 纳武单抗联合化疗时，放射学缓解率得到改善（48% vs 58%），PFS也得到改善（化疗组的中位PFS为8.3个月，纳武单抗+化疗组为10.5个月）。因此，该研究达到了主要终点，被认为是成功的。

 

然而，在27个月的中位随访期中，两组的OS无差异，分别为17.2和17.5个月。这项试验因对照组的生存率良好而引起了关注，但这一存活率与近期其他亚洲一线研究的结果没有显著差异。ATTRACTION-4试验的PFS和OS结果之间存在差异，可能是由于总体人群和对照组人群中进行二线治疗的比例较高（分别为66%和27%），或者与CheckMate 649相比缺乏生物标志物的选择。

 

ATTRACTION-4试验的结果是否可用于确定亚洲患者的一线治疗方案尚不清楚，但CHECKMATE-649试验的结果可以用于推荐CPS≥5的亚洲患者进行免疫治疗，因为该试验纳入了足够多的亚洲患者。

 

化疗+免疫疗法对GEA和食管癌患者的安全性

关于免疫检查点抑制剂联合标准一线化疗方案的安全性，CheckMate 649和ATTACTION-4试验均显示， 化疗+免疫治疗组的毒性有所增加，包括3-4级毒性。

 

在CheckMate 649中，化疗+纳武单抗治疗的患者比单纯化疗组出现了更多的3-4级不良事件（59% vs 44%），由于毒性更易出现一次或多次停药（36% vs 24%），但因毒性而中断治疗的情况较少（5% vs 8%）。在两个试验组中，治疗相关死亡都很罕见（化疗和化疗+免疫治疗组分别为1%和2%）。大多数免疫学不良事件是低等级的，接受联合治疗的患者中<5%为3-4级免疫学毒性。

 

同样，在KEYNOTE-590试验中，接受派姆单抗+化疗的患者中，≥3级毒性增加了4%，治疗相关死亡率增加了约1%。这些结果还比较乐观，在未来，研究如何区分化疗相关毒性和重叠的免疫相关毒性（如腹泻），将是胃食管癌管理的一个重要目标。

 

总结

抗PD-1治疗将成为GEA和食管鳞癌的标准治疗方法，不过还有一些关键问题仍有待探索，包括化疗+免疫疗法在免疫原性低或中等的肿瘤患者中的益处，还需要交叉验证和标准化PD-L1水平检测。随着联合治疗用于疾病早期阶段的试验在继续招募患者，希望这种方法可带来GEA患者生存率的提高。

 

参考文献：
Ann Oncol. 2021;32(5):590-599.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：刘山水，医学博士、副教授。研究疾病领域为老年疾病及常见慢病，已在国内外医学期刊发表署名论文80余篇。