肺癌的基因改变与靶向药物选择

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张齐武

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靶向药物应用于临床是肺癌治疗的一大进步。通过靶向药物治疗，许多晚期肺癌患者的寿命得以延长，生活质量得到改善。当然，不是每一个晚期肺癌患者都能因此受益，因为不是每一个患者都适合选择靶向药物。靶向药物有效的前提是癌组织存在相应的基因改变。

下面，我将为大家介绍肺癌相关基因改变以及适合的靶向药物。

①EGFR 基因，突变时，可选择埃克替尼(凯美纳) 、吉非替尼(易瑞沙) 、厄洛替尼(特罗凯)和阿法替尼等。

②使用前 3 种药物之一出现耐药的情况下，可能出现了 T790M 突变。此时可选择奥西替尼(AZD 9291 ) 。

③ALK 基因重排/ROS 1 基因重排、扩增/MET 基因重排时，选择克唑替尼、色瑞替尼，劳拉替尼等。

④KRAS 基因，突变时选择司美替尼、索拉非尼和西妥昔单抗等。

⑤HER 2 基因，突变、扩增时，选择阿法替尼、曲妥珠单抗等。

⑥BRAF 基因，突变时选择威罗菲尼、达拉菲尼等。(⑦RET 基因，重排时，选择卡博替尼。

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文章甲型流感新药-法匹拉韦

又到甲型流感流行季节，全国一些地方已经出现了“甲流”疫情。如何预防和治疗甲流，各种媒体也邀请了相关专家，并给出了各种答案。在这里，我们向大家介绍一种甲流新药-法匹拉韦，希望在关键时刻，能帮助大家。法匹拉韦，又称法维拉韦，由日本富山大学医学部白木公康教授与富山化学工业公司共同研发，于2014年3月在日本获批上市，用于甲型、乙型流感的抗病毒治疗。2020年2月，由日本富山化学工业公司授权，国内海正药业生产的法匹拉韦（商品名，海复康）也获准在我国上市。法匹拉韦为核苷类抗病毒药物，作用机制尚未完全阐释清楚。其作用靶点是病毒ＲNA 依赖的ＲNA 聚合酶。法匹拉韦口服吸收后，转化为具有生物活性的法匹拉韦的核苷三磷酸化合物，结构与嘌相似，能与嘌呤竞争病毒RNA聚合酶，阻止病毒核酸的复制。因此，法匹拉韦理论上对各种RNA病毒都具有潜在的抗病毒作用。研究表明，除流感病毒外，该药还对多种RNA病毒展现出良好的抗病毒活性作用，如埃博拉病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、狂犬病毒等。最新研究表明，法匹拉韦对新型冠状病毒肺炎有一定的抑制作用。日本学者Takahashi 等同样通过体内、外实验进行了法匹拉韦抗流感病毒研究，并与奥司他韦疗效加以对比分析。结果表明，法匹拉韦对甲型H1N1 流感病毒的抗病毒作用明显优于奥司他韦。日本富士化学公司在法匹拉韦Ⅱ期临床试验中，以甲型、乙型流感患者为研究对象。结果发现与安慰剂组比较，接受法匹拉韦治疗后，患者症状改善明显，具有统计学差异。国际多中心Ⅲ期临床试验中，将甲型、乙型成人流感患者作为研究对象，共入选受试者640 例，以奥司他韦作为对照。结果，法匹拉韦组和奥司他韦组表现出相似的抗病毒疗效。安全性方面。不良反应数据尚不完整，孕妇、未成年用药数据不足。主要不良反应为尿酸升高、腹泻、中性粒细胞减少、转氨酶升高等。面对甲流疫情，我们有几分淡然。因为又增加了新的抗病毒药物-法匹拉韦。据说该药对奥司他韦耐药病毒株仍然有效。

张齐武

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文章肺癌EGFR基因突变靶向药的选择方法

吉非替尼（易瑞沙）刚上市的时候，回答这个问题非常简单，因为市面上只有这一种药物。现在不同了，EGFR 相关靶向药已经三代同堂，上市品种有 6 种之多。就吉非替尼本身而言，不仅有进口原研药，还有国产仿制药，还有进口仿制药（印度）。如何选择此类靶向药，是患者、家属和医生都很关心的问题。 1.从价格、费用考虑，首选凯美纳（埃克替尼）。凯美纳是国产原研药，与吉非替尼、厄罗替尼（特罗凯）等同属第一代靶向药。从临床疗效看，凯美纳与吉非替尼相似，吉非替尼稍弱于厄罗替尼。副作用方面，凯美纳优于吉非替尼。目前，这三种药物均已进入医保药品目录。但价格上，凯美纳最便宜。对符合条件患者，凯美纳较易获得慈善赠药，所以总费用较低。对花费比较在意的患者和家属，建议首选凯美纳。如果不选凯美纳，也可选吉非替尼或厄罗替尼。后两者的价格应比二代药（阿法替尼、达克替尼）和三代药（奥西替尼）便宜。如选国产仿制药，费用上可能有更多优势。 2.从临床疗效考虑，选择泰瑞沙（奥西替尼）、达克替尼（多泽润）。奥西替尼是 EGFR 基因突变第三代靶向药，由阿斯利康公司研发。临床试验表明，奥希替尼用于一线治疗 EGFR 基因突变的非小细胞肺癌，疗效显著比易瑞沙和特罗凯更好。中位无进展生存时间，奥希替尼是 18.9 个月，易瑞沙和特罗凯是 10.2 个月，提高了整整 8.7 个月。治疗后持续缓解时间，奥希替尼为 17.2 个月，易瑞沙和特罗凯只有 8.5 个月。在副作用上，奥希替尼也比易瑞沙、特罗凯更小。达克替尼是 EGFR 基因突变第二代靶向药，由辉瑞公司研发。临床试验表明，易瑞沙的中位无进展生存期是 9.2 个月，也就是治疗到 9.2 个月时，有一半的患者肺癌耐药，病情开始出现进展了。而达可替尼的中位无进展生存期是 14.7 个月，比易瑞沙延长了 5 个月以上。而达克替尼对中国患者的中位无进展生存期更是达到 18.4 个月！试验中绝大多数肺癌病人使用达克替尼治疗后，肿瘤都显著缩小了。汇总目前的 PFS 数据，一线用奥希替尼的无进展生存期最长，达到 18.9 个月，而达克替尼在其次（14.7 个月，亚洲人群 16 个月），阿法替尼为 11 个月。一代的要更低。因此单从数据上比较，一线直接使用奥希替尼的无进展生存期维持时间最长。考虑耐药后继续用药的问题，首选达克替尼可能更好。我们知道，一代二代耐药后有 60%的患者可以出现 T790M 基因突变，这类患者可以通过使用奥希替尼再获得 10.1 个月的无进展生存期。因此对于此类人群，首选一线疗效最好的达克替尼，再序贯三代药奥希替尼，获得无进展生存时间无进展生存期是最长的。累积可达到 24.2 个月的无进展生存期。 3.合并脑转移，首选泰瑞沙。尽管三种一代药对 EGFR 基因突变合并脑转移患者均有一定疗效，但三代药泰瑞沙疗效更佳。临床试验显示，奥西替尼一线治疗脑转移无进展生存期 15.2 个月，优于一代药（9.6 个月）。奥西替尼一线治疗脑转移的客观缓解率为 77%，也优于一代药（63%）。 4 如为 20 外显子突变，首选波齐替尼。对于存在 20 号外显子插入突变的患者很不幸，这类患者对易瑞沙、特罗凯和奥西替尼之类靶向药并不敏感，有效率只有 3%-8%，大部分患者只能考虑化疗或者免疫治疗。最近，一个全新抗癌药——波齐替尼的出现，为 EGFR 和 HER2 基因的 20 号外显子插入突变患者带来了希望，最新的临床数据显示：波齐替尼的有效率高达 64%，疾病控制率高达 100%。该药目前正在进行临床试验，期待早日上市。 5.不建议选择来历不明的药或原料药可能是贪图便宜或其它原因，有些患者选择了原料药或来历不明的药。这类药来历不明、疗效不明、安全性未知，有时剂量也不易掌握，可能对患者造成新的伤害。本人抢救过服用此类药物出现严重呼吸困难的患者。药物是褐色的粉末，装在一普通塑料袋中。没有药品名称、剂量、用法、副作用及生产日期、生产厂家等信息。询问家属，也说不清楚。服用此类药物，无疑是一种冒险。目前，国家医保已纳入了多种 EGFR 基因突变靶向药，个人支付费用已大大降低。采用正规靶向药，疗效和安全性有保障，费用也承担得起。总之，出现 EGFR 基因突变时，选择什么药的药物要综合考虑，必要时找有经验的大夫咨询。

张齐武

主任医师

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文章可瑞达用于晚期肺鳞癌一线治疗获批

可瑞达（帕博利珠单抗，pembrolizumab）是默沙东公司开发的肿瘤免疫治疗新药。在多项癌症中展现出了喜人的疗效，可全面用于治疗黑色素瘤、头颈癌、非小细胞肺癌、经典霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、胃癌。最近，美国食品和药物管理局(FDA)已批准可瑞达一个新的适应症，联合化疗(卡铂+紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇)用于转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗，无论其肿瘤PD-L1表达状态如何。此次新适应症的获批，是基于该药III期临床研究KEYNOTE-407的数据。研究显示，与化疗相比，可瑞达与化疗联合应用显著延长了总生存期（可瑞达+化疗组15.9个月；化疗组 11.3个月）、死亡风险显著下降36%。

张齐武

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张齐武

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呼吸内科

三甲

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病毒感染(37例) 肺炎(4例) 鼻炎(1例)

专业擅长：对咳嗽、喘息、胸闷、气短、胸痛、发热、肺结节等症的诊治积累了较丰富临床经验。熟练掌握肺癌、肺炎、哮喘、慢阻肺，胸腔积液、支气管镜，胸腔镜、支气管镜介入治疗、肺功能、睡眠呼吸暂停等方面的知识和技术。

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