作者 | 王素娜
文章首发于 | 感染科王素娜微博

 

乙肝免疫耐受期指的是e抗原阳性，HBV DNA非常高，但没有活动性肝病证据的一段时期。具体表现为大三阳，乙肝病毒定量非常高，肝功化验中谷丙转氨酶（ALT）正常，肝活检显示肝脏炎症活动非常轻微。

 

以往的观点是，乙肝免疫耐受期的患者发展为肝硬化、肝衰竭、肝癌的风险低（疾病进展风险低），对于抗病毒治疗的应答差，除非有进展性肝病的证据，否则，不进行抗病毒治疗。

 

但现在随着强效低耐药抗病毒治疗时代的来临，越来越多的证据表明，部分免疫耐受期的患者也是需要治疗的。并且因为乙肝抗病毒药的不断降价，越来越多的患者有能力负担抗病毒治疗的费用。

 

首先，ALT多少算正常？不同的化验单往往标注着不同的正常值，我见过的ALT最高正常上限是68U/L。

 

 

那么，患者ALT长期60真的算正常吗？

 

即使以40为上限，也有越来越多的研究表明，ALT高正常值，也就是ALT为26～40U/L的HBV感染者疾病进展风险的远大于ALT低正常值者（小于等于25U/L），ALT高正常值的HBV感染者具有显著肝组织学病变的比例也远高于低正常值者。

 

所以，2018年美国肝病学会重新定义了免疫耐受状态，更新了ALT的正常上限，采取35 U/L（男性）和25 U/L（女性）作为正常上限，并且注明不要使用当地实验室的正常上限标准[1]。

 

其次，符合新标准的免疫耐受期患者就不用抗病毒了吗？

 

将不同年龄的免疫耐受期患者进行分组，小于35岁，26到50岁，50岁以上，高年龄组患者具有显著肝组织学病变的比例远高于年轻患者[2]。

 

另外，免疫耐受期的患者也可能已经有乙肝病毒基因的整合，启动了肝癌的进程[3]。因此，不治疗的免疫耐受期患者发生不良事件（肝硬化，肝癌，肝衰竭）的几率要高于经过治疗的免疫活动期患者[4]。

 

 

再次，核苷（酸）类抗病毒药物可以通过长期降低患者的HBV DNA水平，从而改变不良结局[5]。

 

因此，应放宽免疫耐受期患者的抗病毒治疗指征。以下情况需要考虑抗病毒治疗：

 

一，年龄大于30岁依然是大三阳的患者。

 

二，有肝硬化和肝癌家族史的成人患者。

 

三， 接受免疫抑制治疗的患者。

 

四，有HBV相关肝外表现的患者。

 

五，HBV DNA大于10E6IU/ml，期望提高母婴阻断率的孕妇。

 

当然，我们更期待的是乙肝的根治性治疗取得突破性进展。在根治的曙光出现之前，希望所有的乙肝患者都还有机会等待那一天的到来。

 

参考文献：

 

[1]2018年版AASLD慢乙肝指南

 

[2]Nguyen MH, Garcia RT, Trinh HN, et al. Histological disease in Asian-Americans with chronic hepatitis B, high hepatitis B virus DNA, and normal alanine aminotransferase levels. Am J Gastroenterol. 2009 Sep;104(9):2206-13.

 

[3].Varbobitis I, Papatheodoridis GV. The assessment of hepatocellular carcinoma risk in patients with chronic hepatitis B under antiviral therapy.Clin Mol Hepatol 2016;22:319-326.

 

[4] Kim GA,et al.High risk of hepatocellular carcinoma and death in patients with immune-tolerant-phase chronic hepatitis B.Gut. 2018 May;67(5):945-952.

 

[5].Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med, 2004, 351:1521-1531.​​​​

 

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免疫治疗是继外科手术、放疗、化疗之后的第四种癌症疗法。和前三种疗法不同，免疫治疗利用自身的免疫系统攻击癌细胞，理论上具有更高的特异性。今天我们主要来讲讲免疫治疗中的CAR-T细胞疗法。

 

 

CAR-T细胞免疫疗法是近年来发展非常迅速的一种细胞治疗技术。该疗法在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤治疗上有一定的疗效，被广大研究者认为是最有前景的肿瘤治疗方法之一。近年来，CAR-T疗法除了治疗白血病和非霍奇金淋巴瘤，也有望用于治疗实体瘤、自身免疫疾病等。

 

那么，什么是CAR-T细胞免疫疗法？它有什么优势？又是如何操作的呢？

 

什么是CAR-T细胞免疫疗法？

 

 

CAR-T细胞免疫疗法全称为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。简单来说，就是将患者本人的Ｔ细胞在体外进行基因改造，提高其对癌细胞的攻击力后，再将改造后的细胞输回患者体内的一种治疗方法。

 

CAR-T技术的优势主要表现在以下几个方面：

 

1．治疗更精准。由于CAR-T细胞是应用基因修饰病人自体的T细胞，利用抗原抗体结合的机制，能克服肿瘤细胞通过下调MHC分子表达以及降低抗原递呈等免疫逃逸，让肿瘤细胞无所逃遁。

 

2．多靶向更精准。CAR既可以利用肿瘤蛋白质抗原，又可利用糖脂类非蛋白质抗原，扩大了肿瘤抗原靶点范围，CAR-T细胞作用过程不受MHC的限制。

 

 

3．杀瘤范围更广。鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原，针对某一种肿瘤抗原的CAR基因构建一旦完成，便可以被广泛利用。

 

4．杀瘤效果更持久。新一代CAR结构中加入了促进T细胞增殖与活化的基因序列，能保证T细胞进入体内后还可以增殖，CAR-T细胞具有免疫记忆功能，可以长期在体内存活。

 

那么，这种新型的治疗方法是如何实施的呢？

 

具体的治疗流程如下：

①采集T细胞

从患者体内提取T细胞，将其送至专门制作CAR-T细胞的机构。

 

②改造T细胞

CAR-T细胞制作机构利用基因工程技术，将患者的T细胞加以改造，使其变成可识别癌细胞特定抗原、且对癌细胞具有攻击力的细胞。

 

③扩增CAR-T细胞

将改造后的T细胞（CAR-T细胞）大量扩增，扩增到其数量可以对抗癌细胞的程度。

 

④检查品质

CAR-T细胞要经过严格的品质检查，才能作为成品送至患者所在的医疗机构。

 

⑤通过化学疗法去除淋巴细胞

为了让患者的身体能够接受CAR-T细胞，需要降低患者的白细胞水平，因此为患者实施去除淋巴细胞的化学疗法。

 

⑥CAR-T细胞输回人体

将CAR-T细胞输回患者的血液。CAR-T细胞疗法只需一次输注即可完成治疗。

  

⑦进攻癌细胞

CAR-T细胞会找到并附着于患者体内癌细胞特定抗原，并发起进攻。

 

CAR-T疗法CD19靶点的有效性及安全性

 

 

目前上市的CAR-T细胞免疫疗法的靶点都是CD19。为什么一开始就选择CD19作为CAR-T疗法的靶点呢？主要是因为CD19这种抗原能够表达于多数恶性增殖（尤其是白血病和淋巴瘤）的B细胞表面。与CD20和CD22等其他候选靶点相比，其表达频率更高。因此，以CD19为靶点的CAR-T疗法的缓解率极高，通常会超过50％，甚至有报告称可达到80％或90％以上。而且，其治疗效果会持续很长时间。

 

CD19在正常组织中的表达仅限于B细胞系统，所以其主要不良作用仅限于由On-target作用和肿瘤之外作用引起的B细胞缺陷。针对这个问题，可以用免疫球蛋白补充疗法来解决。

 

与所有癌症治疗方法一样，CAR-T细胞有时也会引起不良反应。其不良反应主要是细胞因子释放综合征（也叫细胞因子释放风暴，CRS）和神经毒性。所以，输注CAR-T细胞后必须严密监测。

 

CAR-T细胞免疫疗法的现状

 

Kymriah是一种CAR-T的免疫细胞疗法，由宾夕法尼亚大学和诺华公司共同研发的革命性免疫细胞疗法。

 

2017年8月，Kymriah已通过美国食品药品监督管理局（FDA）的正式上市批准。并于2019年2月，在日本获得厚生劳动省（相当于中国的卫生部）的生产与销售许可。

 

日本和美国的研究人员曾以B系急性淋巴细胞性白血病（25岁以下）与弥漫性大B细胞淋巴瘤（复发、难治性）患者为对象进行了临床研究。研究显示，75名白血病患者中有61人、81名淋巴瘤患者中有43人奏效。

 

今后的发展前景和方向

 

 

CAR-T疗法因为使用了T细胞基因改造技术，确立了高精度医疗的地位，它不仅适用于血液肿瘤，还可应用于实体瘤的治疗。已有研究人员以神经胶质瘤和胰腺癌为对象进行了临床试验，并取得了完全缓解和完全代谢反应等治疗成果。

 

今后的课题恐怕就是治疗费用的降低和细胞制作方法的改善。

 

目前的CAR-T细胞免疫疗法是一种高度个性化的癌症治疗方法，需要以患者自身的T细胞为原料（属于“自体”CAR-T），单独为患者制作制剂，因此治疗费用较高。为了实现价格更低廉、通用性更高的通用CAR-T疗法，需要确立“非自体”的CAR-T制作技术。“非自体”CAR-T制作技术还能与基因编辑技术相结合，另外，T细胞还可以通过人胚胎干细胞（ES细胞）或诱导多能干细胞（iPS细胞）制造出来。

 

研究人员认为，如果“非自体”T细胞使用了干细胞技术、合成生物学技术相结合的T细胞，那么将会从抗原特异性、非自我反应性，组织相容性或者功能特性等方面取得具大优势。

 

今后，随着CAR-T细胞免疫疗法的实际应用，可能会使癌症的治疗方式发生巨大的改变。

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一、帕金森病早期治疗

 

PD早期黑质-纹状体系统存留的DA神经元可代偿地增加DA合成，推荐采用理疗(按摩、水疗)和体育疗法(关节活动、步行、平衡及语言锻炼、面部表情肌操练)等，争取患者家属配合，鼓励患者多主动运动，尽量推迟药物治疗时间。若疾病影响患者日常生活和工作，需药物治疗。

 

 

二、药物治疗

 

PD目前仍以药物治疗为主，恢复纹状体DA与Ach递质系统平衡，应用抗胆碱能和改善DA递质功能药物，改善症状，不能阻止病情发展。

 

1、用药原则：

 

①从小剂量开始，缓慢递增，尽量用较小剂量取得满意疗效。②治疗方案个体化，根据患者年龄、症状类型和程度、就业情况、药物价格和经济承受能力等选择药物。③不应盲目加用药物，不宜突然停药，需终生服用。④PD药物治疗复杂，近年来推出的辅助药物DR激动药、MAO-B抑制剂、儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)等，与复方多巴合用可增强疗效、减轻症状波动、降低复方多巴剂量，单独使用疗效不理想，应权衡利弊，适当选择联合用药。

 

2、抗胆碱能药：

 

对震颤和强直有效，对运动迟缓疗效较差，适于震颤明显年龄较轻患者。常用安坦(artane)1～2mg口服，3次/d，开马君(kemadrin)2.5mg口服，3次/d，逐渐增至20～30mg/d。其他如苯甲托品(cogentin)、环戊丙醇(cycrimine)、安克痉(akineton)等，作用与安坦相似。副作用包括口干、视物模糊、便秘和排尿困难，严重者有幻觉、妄想。青光眼及前列腺肥大患者禁用，可影响记忆功能，老年患者慎用。

 

3、金刚烷胺(amantadine)：

 

促进DA在神经末梢释放，阻止再摄取，并有抗胆碱能作用，是谷氨酸拮抗药，可能有神经保护作用，可轻度改善少动、强直和震颤等，早期可单独或与安坦合用。起始剂量50mg，2～3次/d，1周后增至100mg，2～3次/d，一般不超过300mg/d，老年人不超过200mg/d。药效可维持数月至1年。副作用较少，如不安、意识模糊、下肢网状青斑、踝部水肿和心律失常等，肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡和肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。也可用其衍生物盐酸美金刚烷(memantine hydrochloride)。

 

4、左旋多巴(L-dopa)及复方左旋多巴：

 

L-dopa是治疗PD有效药物或金指标。作为DA前体可透过血脑屏障，被脑DA能神经元摄取后脱羧变为DA，改善症状，对运动减少有特殊疗效。由于95%以上的L-dopa在外周脱羧成为DA，仅约1%通过BBB进入脑内，为减少外周副作用，增强疗效，多用L-dopa与外周多巴脱羧酶抑制剂(DCI)按4∶1制成的复方制剂(复方L-dopa)，用量较L-dopa减少3/4。

 

5.复方L-dopa剂型：

 

包括标准片、控释片、水溶片等。标准片如美多巴(madopar)和帕金宁(sinemet)：①Madopar由L-dopa与苄丝肼按4∶1组成，美多巴250为L-dopa 200mg+苄丝肼50mg，美多巴125为L-dopa100mg+苄丝肼25mg，国产多巴丝肼胶囊成分与美多巴相同，②帕金宁(Sinemet 250和Sinemet 125)由L-dopa与卡别多巴按4∶1组成。

 

 

三、手术治疗

 

手术方法主要有两种，神经核毁损术和脑深部电刺激术(DBS)。手术与药物治疗一样，仅能改善症状，而不能根治疾病，也不能阻止疾病的进展。术后仍需服用药物，但可减少剂量。继发性帕金森综合征和帕金森叠加综合征患者手术治疗无效。早期帕金森病患者、药物治疗效果好的患者不适宜过早手术。

 

四、其他治疗

 

包括细胞移植与基因治疗、康复治疗等。其运动方法包括ROM训练、肌力增强训练、耐力训练、平衡训练、步态训练、关节松动术等，可改善患者的运动障碍。

免疫检查点抑制剂（lCls）现在被广泛用于多种肿瘤的治疗，最常见的是程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）抑制剂。免疫治疗导致了细胞免疫能力的恢复，以识别和消灭癌细胞。然而，免疫系统平衡的这种变化可能导致免疫相关不良事件（irAEs），这些毒性是该类药物所特有的，一般来说是可控的，但偶尔也会造成重大副作用和死亡。

 

由于严格的临床试验招募标准，许多患者没办法纳入免疫检查点抑制剂最初的临床试验，这类患者主要包括： 自身免疫性疾病（AlD）、慢性病毒感染、器官移植、器官功能障碍、功能状态差、脑转移患者，以及老年人、儿童和孕妇。近日，肿瘤领域的知名期刊《肿瘤学年鉴》刊登了一篇文章，总结了 免疫检查点抑制剂在上述特殊人群中的疗效和安全性，因为这些人群在临床实践中占据很大比例。

 

自身免疫性疾病 (AID)

关于免疫检查点抑制剂在AlD人群中的疗效和安全性，在首个针对抗PD-1药物用于AlD患者的回顾性研究中，黑色素瘤患者的客观缓解率（ORR）为33%，AID发作率为38%（6%为3级），其他irAEs发生率与之前临床试验中的报告类似（总体发生率为29%，10%为3级）。随后针对PD-(L)1药物的回顾性研究（主要是黑色素瘤和非小细胞肺癌患者）报告了类似的结果：ORR，22%-54%；AID发作率，6%-42%；irAEs发生率，16%-38%。

 

迄今为止唯一的前瞻性研究（阿特朱单抗治疗泌尿系统肿瘤）发现，与非AlD患者（N=962）相比，AlD患者（N=35）的irAEs发生率增加（皮肤病、肝病、内分泌和呼吸系统事件以及AlD发作）：46% vs 30%；≥3级事件的发生率为14% vs 6%。11%的患者出现AID发作，但可以控制，很少导致免疫治疗停药；ORR为11% vs 14%。

 

在一项对49篇文献的系统综述中（N=123，主要是黑色素瘤和NSCLC患者），50%的患者出现了AID发作，34%的患者出现了新的非相关性irAEs，其中大部分事件可以用皮质类固醇来控制，无需停用免疫治疗。免疫检查点抑制剂在AID和非AID人群中的临床疗效相似。

 

总结现有证据来看， 患者本身存在轻度至中度AID，未必要禁止免疫检查点抑制剂的使用，许多患者（约60-90%）没有AID发作或只是轻度发作，不需要停止免疫治疗，甚至不需要使用皮质类固醇。那些经历过irAEs事件或AID发作的患者，通常可以通过标准治疗成功地进行管理。

 

然而，还有很多问题有待解决，例如， 对中度至重度AID患者或特别是神经系统AID患者，免疫检查点抑制剂治疗的情况还知之甚少。此外，也有过病情严重恶化的报道。因此，需要对这类患者进行个性化的多学科管理。最近发表了一个基于风险的AID患者个体化管理策略，主要探讨的是启动免疫治疗之前使用节制激素用药的选择性免疫抑制剂。

 

HIV或HBV/HCV感染患者

在对HlV感染的癌症患者的研究中，发现免疫检查点抑制剂治疗产生了抗肿瘤活性，其安全性与非HIV人群中报告的相似，大多数irAEs为1/2级，没有证据表明免疫重建炎症综合征的发生风险会增加。大多数患者在免疫检查点抑制剂治疗过程中同时进行抗逆转录病毒治疗，对HlV病毒负荷或CD4+T细胞计数没有明显不利的影响。

 

关于免疫检查点抑制剂对HlV潜伏期的影响，各研究结果并不一致。目前正在有前瞻性研究调查ICl治疗的癌症患者中HIV感染的免疫学和病毒学特征。总的来说，现有的数据表明， HlV感染的患者不应排除在免疫检查点抑制剂方案之外，可以在不增加毒性或影响HlV控制的情况下取得良好的临床疗效。

 

同样，在对乙肝/丙肝患者的免疫检查点抑制剂研究中，免疫检查点抑制剂的临床活性和安全性看起来与非感染者相似，包括多种肿瘤类型。迄今为止最大的回顾性研究发现，HBV再激活/复发率为5.3%。一些患者在免疫检查点抑制剂治疗中HCV RNA有所减少。

 

免疫缺陷患者，包括移植受者

癌症患者可能同时存在免疫缺陷，例如，皮肤癌患者通常伴有慢性淋巴细胞白血病（CLL），在这些患者中，免疫检查点抑制剂的治疗经验有限。最近一项对不可切除皮肤癌合并血液恶性肿瘤（最常见的是CLL）患者的回顾性研究中，免疫检查点抑制剂治疗后，黑色素瘤的ORR为31.8%，梅克尔细胞癌为18.8%，皮肤鳞状细胞癌（SCC）为26.7%，其生存结局与真实世界中免疫功能正常人群中观察到的结果相似（SCC除外，其生存结局更差）。免疫检查点抑制剂也是CLL患者的一种新兴治疗策略，抗PD-1的早期试验提示对CLL患者有一定疗效，总体上毒性可接受。

 

免疫状态低下也可能是长期免疫抑制剂治疗的结果，如移植受者所接受的免疫抑制治疗。此外，考虑到CTLA-4和PD-1在诱导和维持异体移植耐受中的作用，使用免疫检查点抑制剂可能有打破耐受和增加移植排斥的风险。在异体造血干细胞移植（allo-HSCT）中，免疫检查点抑制剂可能会增强异体T细胞反应，增强移植物的抗肿瘤效果，但也可能增加移植物抗宿主疾病（GVHD）的发生风险。

 

实体器官移植受者使用免疫检查点抑制剂的经验主要来自对病例报告的分析，其中最大的是对83个病例（黑色素瘤、肝细胞癌、皮肤SCC）的系统综述，这些病例主要接受抗PD-(L)1治疗（73.5%）。结果显示， 异体移植排斥率为39.8%（肾脏43.4%，肝脏37.5%，心脏16.7%）。这导致71%的病例出现了终末期器官衰竭（肾脏72.7%，肝脏75.0%，心脏0%）；ORR为27.7%。

 

与基于CTLA-4的方案相比，基于PD-(L)1方案的风险更高，但未达到统计学意义。在对64名免疫检查点抑制剂治疗的移植受体（主要是黑色素瘤、肝细胞癌、肺癌）进行的第二项大型系统综述中， 41%的患者出现了移植排斥反应。该人群的ORR为36%，治疗缓解者和非缓解者的移植排斥率相似（36% vs 35%）。

 

移植排斥的主要风险因素尚不清楚，有研究显示，使用除类固醇以外的≥1种免疫抑制剂、移植后时间较长（>8年）、既往没有排斥病史，移植排斥风险较低。目前还不清楚哪种免疫抑制剂治疗能充分降低排斥风险而又不明显降低免疫检查点抑制剂的活性。

 

由于透析是肾移植失败后的一种选择，在这种情况下，只要患者充分了解可能的肾衰竭风险和影响，使用免疫检查点抑制剂治疗是可行的。然而， 如果患者无法接受移植排斥和透析风险，就不应该使用抗PD-1药物。不幸的是，在肝脏或心脏异体移植失败的情况下，不存在其他备选方案，因此不建议对患者进行抗PD-1治疗。

 

参考文献：

Ann Oncol. 2021;32(7):866-880.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

胃食管腺癌（GEA）是全球癌症死亡的第三大病因，食管癌是全球癌症死亡的第六大病因。2018年，胃癌和食管癌共造成超过120万人死亡。一线铂类双重化疗是GEA和食管鳞状细胞癌（ESCC）的标准治疗方法，HER2阳性GEA患者添加曲妥珠单抗。

 

对于GEA患者来说，如果是HER2阳性， 一线使用曲妥珠单抗，二线使用雷莫芦单抗，三线使用纳武单抗和曲氟尿苷替匹嘧啶，都能延长总生存期（OS）。然而，许多转移性疾病患者只能再多接受一线治疗，这意味着他们没有机会从这些新型疗法中获益。对于晚期ESCC，没有靶向药物被获批，直到最近纳武单抗才被批准作为二线疗法，因此，一线治疗之后的治疗选择很有限。

 

与安慰剂相比，PD-1抗体纳武单抗在化疗难治性GEA患者中显示可改善OS，但此后在二线、一线和维持治疗的研究中都没有显示出阳性结果。在2020年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO ）主席研讨会上，公布了四项随机试验的结果，可能会改变GEA和ESCC患者的治疗现状。下文重点了讨论了其中两项试验（Checkmate 649和ATTRACTION-4）的结果。

 

化疗+纳武单抗能成为GEA一线治疗新标准吗？

第一项试验Checkmate 649，这是一项全球的III期随机化研究，评估了 奥沙利铂为基础的化疗方案基础上加用纳武单抗在晚期GEA一线治疗中的效果。研究纳入的是既往未经治疗的、不可切除的、晚期或转移性胃癌、胃食管连接处癌（GEJ）或食管腺癌患者，HER2阴性或HER2状态未知，纳入患者时不考虑PD-L1状态。按照1 : 1 : 1的比例，患者被随机分配接受纳武单抗+伊匹单抗，纳武单抗+卡培他滨/奥沙利铂（CAPOX）或FOLFOX，或研究者选择的CAPOX或FOLFOX方案单独治疗。在ESMO 2020会议上，公布了化疗+纳武单抗（n=789）与单独化疗（n= 792）的比较结果。

 

CheckMate 649试验中，根据肿瘤PD-L1表达（≥1%或<1%）、地理区域（亚洲vs. 其他地区）、ECOG PS评分和化疗方案进行分层。主要终点是PD-L1综合阳性评分（CPS）>5分的患者的OS和无进展生存期（PFS）。次要终点包括PD-L1 CPS ≥1的患者的OS，然后是所有患者的OS。不过，CheckMate 649的主要终点在试验过程中发生了变化，可能是为了和其他研究的新数据进行比较。

 

在CPS≥ 5患者中，纳武单抗治疗的患者放射学缓解率更高（45% vs 60%），最终带来了 1.7个月的PFS增加和3.3个月的OS增加， 即使用联合治疗导致死亡风险降低29%。这种有临床意义的OS改善将会改变CPS≥5患者的临床实践。一些研究显示，人群中CPS ≥5的占比<40%，如何将这些结果推广到临床是一个值得探索的问题。

 

在次要终点中， CPS ≥1的患者以及所有患者中，纳武单抗组的OS也具有统计学意义的改善，但获益的程度在下降。在CPS≥5患者占比较低的现状下，了解CPS 1-4和CPS< 1患者的获益情况将具有意义。这些肿瘤患者是否能从纳武单抗治疗中获益，这个问题还有待研究。

 

第二个将化疗+免疫疗法用于未经治疗GEA患者的研究是ATTRACTION-4试验。ATTRACTION-4试验是一项随机、多中心、亚洲的II/III期研究，纳入HER2阴性、晚期胃癌或GEJ腺癌患者进行化疗±纳武单抗的初始治疗。发表的II期研究结果显示，纳武单抗联合SOX （S-1+奥沙利铂）或CAPOX，耐受性良好，并且疗效良好。ATTRACTION-4试验将724名亚洲患者随机分配到纳武单抗+化疗（奥沙利铂+S-1或卡培他滨）。ATTRACTION-4的主要终点是PFS和OS；任何一个结果出现阳性就意味着该研究达到了目标。

 

在ATTRACTION-4试验中，大多数患者为男性（70%-75%），胃部肿瘤居多（约90%），这也是亚洲试验能预测到的。 纳武单抗联合化疗时，放射学缓解率得到改善（48% vs 58%），PFS也得到改善（化疗组的中位PFS为8.3个月，纳武单抗+化疗组为10.5个月）。因此，该研究达到了主要终点，被认为是成功的。

 

然而，在27个月的中位随访期中，两组的OS无差异，分别为17.2和17.5个月。这项试验因对照组的生存率良好而引起了关注，但这一存活率与近期其他亚洲一线研究的结果没有显著差异。ATTRACTION-4试验的PFS和OS结果之间存在差异，可能是由于总体人群和对照组人群中进行二线治疗的比例较高（分别为66%和27%），或者与CheckMate 649相比缺乏生物标志物的选择。

 

ATTRACTION-4试验的结果是否可用于确定亚洲患者的一线治疗方案尚不清楚，但CHECKMATE-649试验的结果可以用于推荐CPS≥5的亚洲患者进行免疫治疗，因为该试验纳入了足够多的亚洲患者。

 

化疗+免疫疗法对GEA和食管癌患者的安全性

关于免疫检查点抑制剂联合标准一线化疗方案的安全性，CheckMate 649和ATTACTION-4试验均显示， 化疗+免疫治疗组的毒性有所增加，包括3-4级毒性。

 

在CheckMate 649中，化疗+纳武单抗治疗的患者比单纯化疗组出现了更多的3-4级不良事件（59% vs 44%），由于毒性更易出现一次或多次停药（36% vs 24%），但因毒性而中断治疗的情况较少（5% vs 8%）。在两个试验组中，治疗相关死亡都很罕见（化疗和化疗+免疫治疗组分别为1%和2%）。大多数免疫学不良事件是低等级的，接受联合治疗的患者中<5%为3-4级免疫学毒性。

 

同样，在KEYNOTE-590试验中，接受派姆单抗+化疗的患者中，≥3级毒性增加了4%，治疗相关死亡率增加了约1%。这些结果还比较乐观，在未来，研究如何区分化疗相关毒性和重叠的免疫相关毒性（如腹泻），将是胃食管癌管理的一个重要目标。

 

总结

抗PD-1治疗将成为GEA和食管鳞癌的标准治疗方法，不过还有一些关键问题仍有待探索，包括化疗+免疫疗法在免疫原性低或中等的肿瘤患者中的益处，还需要交叉验证和标准化PD-L1水平检测。随着联合治疗用于疾病早期阶段的试验在继续招募患者，希望这种方法可带来GEA患者生存率的提高。

 

参考文献：
Ann Oncol. 2021;32(5):590-599.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：刘山水，医学博士、副教授。研究疾病领域为老年疾病及常见慢病，已在国内外医学期刊发表署名论文80余篇。

作者 | 王素娜
文章首发于 | 感染科王素娜微博

 

乙肝免疫耐受期指的是e抗原阳性，HBV DNA非常高，但没有活动性肝病证据的一段时期。具体表现为大三阳，乙肝病毒定量非常高，肝功化验中谷丙转氨酶（ALT）正常，肝活检显示肝脏炎症活动非常轻微。

 

以往的观点是，乙肝免疫耐受期的患者发展为肝硬化、肝衰竭、肝癌的风险低（疾病进展风险低），对于抗病毒治疗的应答差，除非有进展性肝病的证据，否则，不进行抗病毒治疗。

 

但现在随着强效低耐药抗病毒治疗时代的来临，越来越多的证据表明，部分免疫耐受期的患者也是需要治疗的。并且因为乙肝抗病毒药的不断降价，越来越多的患者有能力负担抗病毒治疗的费用。

 

 

首先，ALT多少算正常？

 

不同的化验单往往标注着不同的正常值，我见过的ALT最高正常上限是68U/L。

 

那么，患者ALT长期60真的算正常吗？即使以40为上限，也有越来越多的研究表明，ALT高正常值，也就是ALT为26～40U/L的HBV感染者疾病进展风险的远大于ALT低正常值者（小于等于25U/L），ALT高正常值的HBV感染者具有显著肝组织学病变的比例也远高于低正常值者。

 

所以，2018年美国肝病学会重新定义了免疫耐受状态，更新了ALT的正常上限，采取35 U/L（男性）和25 U/L（女性）作为正常上限，并且注明不要使用当地实验室的正常上限标准[1]。

 

其次，符合新标准的免疫耐受期患者就不用抗病毒了吗？

 

将不同年龄的免疫耐受期患者进行分组，小于35岁，26到50岁，50岁以上，高年龄组患者具有显著肝组织学病变的比例远高于年轻患者[2]。另外，免疫耐受期的患者也可能已经有乙肝病毒基因的整合，启动了肝癌的进程[3]。因此，不治疗的免疫耐受期患者发生不良事件（肝硬化，肝癌，肝衰竭）的几率要高于经过治疗的免疫活动期患者[4]。

 

 

再次，核苷（酸）类抗病毒药物可以通过长期降低患者的HBV DNA水平，从而改变不良结局[5]。

 

因此，应放宽免疫耐受期患者的抗病毒治疗指征。以下情况需要考虑抗病毒治疗：

 

一，年龄大于30岁依然是大三阳的患者。

 

二，有肝硬化和肝癌家族史的成人患者。

 

三， 接受免疫抑制治疗的患者。

 

四，有HBV相关肝外表现的患者。

 

五，HBV DNA大于10E6IU/ml，期望提高母婴阻断率的孕妇。

 

当然，我们更期待的是乙肝的根治性治疗取得突破性进展。在根治的曙光出现之前，希望所有的乙肝患者都还有机会等待那一天的到来。

 

参考文献：

 

[1]2018年版AASLD慢乙肝指南

 

[2]Nguyen MH, Garcia RT, Trinh HN, et al. Histological disease in Asian-Americans with chronic hepatitis B, high hepatitis B virus DNA, and normal alanine aminotransferase levels. Am J Gastroenterol. 2009 Sep;104(9):2206-13.

 

[3].Varbobitis I, Papatheodoridis GV. The assessment of hepatocellular carcinoma risk in patients with chronic hepatitis B under antiviral therapy.Clin Mol Hepatol 2016;22:319-326.

 

[4] Kim GA,et al.High risk of hepatocellular carcinoma and death in patients with immune-tolerant-phase chronic hepatitis B.Gut. 2018 May;67(5):945-952.

 

[5].Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med, 2004, 351:1521-1531.​​​​

 

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随着新冠病毒疫苗接种的普及化，更多的人了解到了接种疫苗不仅是个体抗感染最好的防疫措施，也是在为全社会构建一道坚固的公共防疫屏障。然而多数人只知道新冠疫苗是用以预防新冠病毒感染的，对于它是如何工作，其免疫原理是什么？却是知之甚少了，那不妨往下看。

 

 

很多人都有这样的情况，在患过某种传染病之后，就很少会再感染相同的传染病，其原因就是由于在病后身体获得了这种传染病的免疫力，也就是所谓的病后免疫。而疫苗的目标就是让人体先接触不会导致疾病的抗原，引发免疫反应，从而产生相应的抗体及记忆细胞，其后当人体真的被致病病毒感染时，就会立即引发这种免疫反应来阻断、杀死病毒。

 

目前常见的新冠疫苗研发线路主要有以下几个类型：灭活疫苗、重组蛋白疫苗、核酸疫苗，其疫苗研发原理分别如下：

 

一、灭活疫苗

 

灭活疫苗是最传统的经典技术路线：在体外培养新冠病毒，将其灭活，使之失去毒性，然而这些失去毒性的病毒依旧足以刺激人体产生抗体，使免疫细胞记住病毒的模样。不过由于灭活疫苗所产生的免疫未必足够强，所以往往需要多次接种才能产生足够的抗体，因此有些灭活疫苗接种的同时，还会一起注射辅助佐剂以加强免疫反应。

 

优点：制备方法简单、快速，安全性较高，且无需低温储存，便于运输，所以它是应对急性疾病传播的常用手段，适宜用于全民接种。

 

缺点：最大的缺点是有可能造成抗体依赖增强效应，使病毒感染加重，导致疫苗研发失败。

 

 

二、重组蛋白疫苗

 

重组蛋白疫苗本质上是利用生物工程方法大量表达靶蛋白抗原，并基于纯化后的蛋白进行疫苗构建[1]。也就是说不生产完整的病毒，而是单独生产病毒最关键的“钥匙”---S蛋白，将其交给免疫系统识别。

 

优点：安全、高效、可规模化生产。

 

缺点：疫苗效果依赖于所选择的S蛋白是否有一个好的表达系统，故而制备疫苗时需谨慎选择。

 

 

三、核酸疫苗

 

核酸疫苗包括mRNA疫苗和DNA疫苗，是将编码S蛋白的基因、mRNA或者DNA注入人体，利用人体细胞在体内合成S蛋白，通过刺激人体产生抗体，就像是给了人体免疫系统一份记录详细的病毒档案一样。但由于mRNA在常温下很容易发生降解，因此储存条件较为苛刻。

 

优点：流程简单，且由于没有病毒进入体内，理论上安全性更高。

 

缺点：无成功先例或可参考的过往经验，多数国家无法大规模生产。

 

了解疫苗的前因后果可以帮助我们更加认识疫苗的原理，从而放心的完成接种，共建免疫长城。

 

参考文献

[1] 李文浩,李艳梅.新型冠状病毒疫苗设计原理与研究进展[J].大学化学,2020,35(12):29-34.

免疫检查点抑制剂（lCls）现在被广泛用于多种肿瘤的治疗，最常见的是程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）抑制剂。免疫治疗导致了细胞免疫能力的恢复，以识别和消灭癌细胞。然而，免疫系统平衡的这种变化可能导致免疫相关不良事件（irAEs），这些毒性是该类药物所特有的，一般来说是可控的，但偶尔也会造成重大副作用和死亡。

 

由于严格的临床试验招募标准，许多患者没办法纳入免疫检查点抑制剂最初的临床试验，这类患者主要包括： 自身免疫性疾病（AlD）、慢性病毒感染、器官移植、器官功能障碍、功能状态差、脑转移患者，以及老年人、儿童和孕妇。近日，肿瘤领域的知名期刊《肿瘤学年鉴》刊登了一篇文章，总结了 免疫检查点抑制剂在上述特殊人群中的疗效和安全性，因为这些人群在临床实践中占据很大比例。

 

自身免疫性疾病 (AID)

关于免疫检查点抑制剂在AlD人群中的疗效和安全性，在首个针对抗PD-1药物用于AlD患者的回顾性研究中，黑色素瘤患者的客观缓解率（ORR）为33%，AID发作率为38%（6%为3级），其他irAEs发生率与之前临床试验中的报告类似（总体发生率为29%，10%为3级）。随后针对PD-(L)1药物的回顾性研究（主要是黑色素瘤和非小细胞肺癌患者）报告了类似的结果：ORR，22%-54%；AID发作率，6%-42%；irAEs发生率，16%-38%。

 

迄今为止唯一的前瞻性研究（阿特朱单抗治疗泌尿系统肿瘤）发现，与非AlD患者（N=962）相比，AlD患者（N=35）的irAEs发生率增加（皮肤病、肝病、内分泌和呼吸系统事件以及AlD发作）：46% vs 30%；≥3级事件的发生率为14% vs 6%。11%的患者出现AID发作，但可以控制，很少导致免疫治疗停药；ORR为11% vs 14%。

 

在一项对49篇文献的系统综述中（N=123，主要是黑色素瘤和NSCLC患者），50%的患者出现了AID发作，34%的患者出现了新的非相关性irAEs，其中大部分事件可以用皮质类固醇来控制，无需停用免疫治疗。免疫检查点抑制剂在AID和非AID人群中的临床疗效相似。

 

总结现有证据来看， 患者本身存在轻度至中度AID，未必要禁止免疫检查点抑制剂的使用，许多患者（约60-90%）没有AID发作或只是轻度发作，不需要停止免疫治疗，甚至不需要使用皮质类固醇。那些经历过irAEs事件或AID发作的患者，通常可以通过标准治疗成功地进行管理。

 

然而，还有很多问题有待解决，例如， 对中度至重度AID患者或特别是神经系统AID患者，免疫检查点抑制剂治疗的情况还知之甚少。此外，也有过病情严重恶化的报道。因此，需要对这类患者进行个性化的多学科管理。最近发表了一个基于风险的AID患者个体化管理策略，主要探讨的是启动免疫治疗之前使用节制激素用药的选择性免疫抑制剂。

 

HIV或HBV/HCV感染患者

在对HlV感染的癌症患者的研究中，发现免疫检查点抑制剂治疗产生了抗肿瘤活性，其安全性与非HIV人群中报告的相似，大多数irAEs为1/2级，没有证据表明免疫重建炎症综合征的发生风险会增加。大多数患者在免疫检查点抑制剂治疗过程中同时进行抗逆转录病毒治疗，对HlV病毒负荷或CD4+T细胞计数没有明显不利的影响。

 

关于免疫检查点抑制剂对HlV潜伏期的影响，各研究结果并不一致。目前正在有前瞻性研究调查ICl治疗的癌症患者中HIV感染的免疫学和病毒学特征。总的来说，现有的数据表明， HlV感染的患者不应排除在免疫检查点抑制剂方案之外，可以在不增加毒性或影响HlV控制的情况下取得良好的临床疗效。

 

同样，在对乙肝/丙肝患者的免疫检查点抑制剂研究中，免疫检查点抑制剂的临床活性和安全性看起来与非感染者相似，包括多种肿瘤类型。迄今为止最大的回顾性研究发现，HBV再激活/复发率为5.3%。一些患者在免疫检查点抑制剂治疗中HCV RNA有所减少。

 

免疫缺陷患者，包括移植受者

癌症患者可能同时存在免疫缺陷，例如，皮肤癌患者通常伴有慢性淋巴细胞白血病（CLL），在这些患者中，免疫检查点抑制剂的治疗经验有限。最近一项对不可切除皮肤癌合并血液恶性肿瘤（最常见的是CLL）患者的回顾性研究中，免疫检查点抑制剂治疗后，黑色素瘤的ORR为31.8%，梅克尔细胞癌为18.8%，皮肤鳞状细胞癌（SCC）为26.7%，其生存结局与真实世界中免疫功能正常人群中观察到的结果相似（SCC除外，其生存结局更差）。免疫检查点抑制剂也是CLL患者的一种新兴治疗策略，抗PD-1的早期试验提示对CLL患者有一定疗效，总体上毒性可接受。

 

免疫状态低下也可能是长期免疫抑制剂治疗的结果，如移植受者所接受的免疫抑制治疗。此外，考虑到CTLA-4和PD-1在诱导和维持异体移植耐受中的作用，使用免疫检查点抑制剂可能有打破耐受和增加移植排斥的风险。在异体造血干细胞移植（allo-HSCT）中，免疫检查点抑制剂可能会增强异体T细胞反应，增强移植物的抗肿瘤效果，但也可能增加移植物抗宿主疾病（GVHD）的发生风险。

 

实体器官移植受者使用免疫检查点抑制剂的经验主要来自对病例报告的分析，其中最大的是对83个病例（黑色素瘤、肝细胞癌、皮肤SCC）的系统综述，这些病例主要接受抗PD-(L)1治疗（73.5%）。结果显示， 异体移植排斥率为39.8%（肾脏43.4%，肝脏37.5%，心脏16.7%）。这导致71%的病例出现了终末期器官衰竭（肾脏72.7%，肝脏75.0%，心脏0%）；ORR为27.7%。

 

与基于CTLA-4的方案相比，基于PD-(L)1方案的风险更高，但未达到统计学意义。在对64名免疫检查点抑制剂治疗的移植受体（主要是黑色素瘤、肝细胞癌、肺癌）进行的第二项大型系统综述中， 41%的患者出现了移植排斥反应。该人群的ORR为36%，治疗缓解者和非缓解者的移植排斥率相似（36% vs 35%）。

 

移植排斥的主要风险因素尚不清楚，有研究显示，使用除类固醇以外的≥1种免疫抑制剂、移植后时间较长（>8年）、既往没有排斥病史，移植排斥风险较低。目前还不清楚哪种免疫抑制剂治疗能充分降低排斥风险而又不明显降低免疫检查点抑制剂的活性。

 

由于透析是肾移植失败后的一种选择，在这种情况下，只要患者充分了解可能的肾衰竭风险和影响，使用免疫检查点抑制剂治疗是可行的。然而， 如果患者无法接受移植排斥和透析风险，就不应该使用抗PD-1药物。不幸的是，在肝脏或心脏异体移植失败的情况下，不存在其他备选方案，因此不建议对患者进行抗PD-1治疗。

 

那天，我走进了一家名为‘京东互联网医院’的线上咨询平台，心情忐忑，因为这是我第一次在网上寻求医生的帮助。我的病情一直困扰着我，我知道需要专业的意见。

在线上，我遇到了一位经验丰富的肿瘤内科医生。他首先询问了我的病情，然后仔细阅读了我的检查报告。尽管我们没有面对面的交流，但我能感受到医生的专业和耐心。

医生告诉我，我目前正在进行一线标准治疗，建议我完成两个周期的治疗后再进行复查。我听了他的建议，感到安心。治疗过程中，医生还为我调整了化疗剂量，使我能够更加舒适地接受治疗。

在治疗过程中，我有时会担心治疗效果，但医生总是耐心地解答我的疑问，并鼓励我坚持下去。他告诉我，即使治疗效果不理想，我们也可以调整治疗方案，寻找最适合我的方法。

经过三个周期的治疗，我按照医生的建议进行了复查。医生告诉我，治疗效果良好，建议我继续按照原方案进行治疗。我感到非常欣慰，也对我的医生充满了信任。

在‘京东互联网医院’的这次线上问诊经历让我深刻体会到，即使是在线上，医生的专业和关怀也能给予患者极大的安慰和支持。我相信，只要我们保持信心，积极配合医生的治疗，就一定能够战胜病魔。

您好，我是来自肿瘤科的医生。今天，我接到了一位来自湖北武汉的患者咨询。患者主诉是关于其病情的询问。以下是我们的对话内容：

您好，医生。

您好。

医生，我想咨询一下我的病情。

当然，您有什么具体的问题吗？

我现在的病情还能维持多长时间？

这个需要根据您的具体病情来判断，能告诉我是几期了吗？

III期，需要化疗。

III期确实是一个较为严重的阶段，但还是有根治的可能性。您担心的是不是根治的问题？

是的，我想知道有根治的可能性吗？

基因检测看到有转移了吗？

基因检测是指导治疗的，目前看有机会长期控制。

是转移到肝上了吗？

这个看不出来啊，还是基因检测。

是的，我们会通过基因检测来了解病情的具体情况。

近年来，癌症一直是人类健康的一大杀手。传统化疗虽然在一定程度上能够抑制肿瘤生长，但副作用较大，患者耐受性较差。因此，寻找新的治疗方法成为当务之急。

近日，美国南加州大学的研究人员在国际生物学期刊Cell Research上发表了他们的最新研究成果。他们发现，植物miRNA能够被哺乳动物消化道细胞吸收，并发挥肿瘤抑制功能，为癌症治疗提供了新的思路。

miRNA是一类小的非编码RNA，几乎存在于所有真核生物中，并在调控基因表达方面发挥重要作用。在人类所有蛋白质编码基因中，约有60%的基因会受到miRNA调控，机体几乎每一个生理过程都会受到miRNA的影响。同时，许多疾病与miRNA失调相关。研究发现，在肿瘤细胞中，一类特定的作为肿瘤抑制因子的miRNA其表达受到下调，恢复这类miRNA表达能够抑制动物模型肿瘤发生。

研究人员发现，来自于食物的植物miRNAs能够被哺乳动物消化道细胞吸收，并被包装成微泡转运进入血液，并被输送到各个组织，调控基因表达。因此，研究人员借助于这一发现开发了一种有效的给药系统，他们将多种肿瘤抑制因子miRNAs的混合剂以口服形式处理结肠癌小鼠模型，结果发现小鼠肿瘤负荷减少，并且在实验期间均保持健康和正常的体重增加，没有明显毒性。

这项研究成果表明，应用改造的可食用植物产生具有肿瘤抑制效应的miRNA，并以此作为有效、无毒、廉价的化疗策略将会具有非常重大的应用前景。

此外，该研究还提示我们，在日常饮食中适当增加富含植物miRNA的食物摄入，如蔬菜、水果等，可能有助于降低癌症发病风险。

总之，这项研究为癌症治疗提供了新的思路，有望为患者带来新的希望。

那天，我通过京东互联网医院在线咨询了一位中医肿瘤科的专家。我因为最近身体不适，通过手机上的APP预约了这次线上问诊。

与医生沟通的过程中，我感受到了医生的专业和耐心。他不仅详细询问了我的症状，还耐心地为我解释了病情的可能原因。

医生为我开了一些药物，并告诉我需要按时服用。当我询问具体用药情况时，医生详细地为我列出了用药说明，并提醒我注意饮食和休息。

在用药过程中，我遇到了一些问题。我通过京东互联网医院的平台再次联系了医生，医生不仅耐心解答了我的疑问，还为我调整了治疗方案。

在这次线上问诊的过程中，我深刻感受到了互联网医疗的便捷和高效。无论是在咨询医生、获取处方还是在用药过程中遇到问题，我都能迅速得到帮助。这让我对互联网医疗有了更深的认识。

通过这次经历，我更加坚信，互联网医疗将会成为未来医疗行业的一个重要趋势。它不仅方便了患者，也为医生提供了更多的时间和空间来专注于医疗工作。

癌症是一种复杂的疾病，常常伴随着疼痛、乏力、恶心、呕吐、便秘、咳嗽、口腔溃疡、皮肤瘙痒等局部和全身性症状。在癌症治疗过程中，许多患者和家属误以为对症处理就是放弃积极的抗癌治疗，其实这是一种误解。

对症处理，顾名思义，就是针对癌症患者出现的各种症状进行治疗，缓解患者的痛苦，提高生活质量。对症处理与抗癌治疗是相辅相成的，两者共同构成了癌症治疗的完整体系。

在癌症早期和中期，抗癌治疗是治疗的主要手段，而对症处理则作为辅助治疗，帮助患者缓解症状，提高生活质量，为抗癌治疗创造良好的条件。例如，对于癌症引起的疼痛，医生会根据患者的具体情况，选择合适的镇痛药物进行治疗，缓解患者的疼痛。

在癌症晚期，由于病情恶化，抗癌治疗的效果有限，此时对症处理则成为了治疗的主要手段。通过对症处理，可以缓解患者的痛苦，改善生活质量，甚至延长患者的生存时间。例如，对于癌症引起的呼吸困难，医生会使用吸氧、呼吸机等设备进行治疗，缓解患者的呼吸困难。

除了药物治疗，对症处理还包括心理治疗、营养支持、康复训练等多种手段。心理治疗可以帮助患者缓解焦虑、抑郁等负面情绪，提高生活质量。营养支持可以保证患者获得足够的营养，增强体质。康复训练可以帮助患者恢复功能，提高生活质量。

总之，对症处理并非放弃治疗，而是癌症治疗的重要组成部分。患者和家属应该正确认识对症处理，积极配合医生进行治疗，共同战胜病魔。

以下是一些常见的癌症症状及其处理方法：

1. 疼痛：镇痛药、心理治疗、康复训练

2. 恶心呕吐：止吐药、调整饮食结构、心理治疗

3. 食欲减退及体重减轻：营养支持、心理治疗、康复训练

4. 便秘：缓泻药、调整饮食结构、适当运动

5. 多汗：止汗药、调整饮食结构、心理治疗

6. 口腔溃疡：口腔黏膜保护剂、保持口腔清洁、补充维生素

7. 褥疮：保持皮肤清洁、经常翻身、避免皮肤受压

8. 口干：滋阴益气类中药、多饮水、保持口腔清洁

9. 抑郁、焦虑、睡眠障碍：抗抑郁药、抗焦虑药、催眠药、心理治疗

那天，阳光明媚，我像往常一样打开了我的手机，突然收到了一条来自京东互联网医院的消息。我知道，我的病情不容忽视，我需要尽快得到医生的帮助。

医生助理的问候让我感到温暖，她说医生会尽快了解我的病情。我详细地描述了我的症状：肿瘤患者，67岁，发烧，抗原阳性，而且我还没有接种疫苗。

很快，我就收到了医生的回复。他非常耐心地询问了我的病情，还告诉我一些需要注意的事项。他说，为了更好地了解我的病情，他需要给我开个处方，并且会推荐我使用辉瑞Paxlovid药品。我感到非常安心，因为我知道医生是在为我负责。

处方已经送达药师审核，医生告诉我可以在我的订单中查看用药详情。我迫不及待地点击了卡片，发现可以预约药品。但是，由于药品非常紧缺，我需要每天早上10点准时抢购。

医生提醒我，用药期间如果有任何不适，请及时线下就诊。我认真记下了这个提醒，并开始准备抢购药品。虽然第一天没有成功抢到，但是医生一直鼓励我，告诉我明天还有机会。

第二天，我早早地起床，准时抢购药品。幸运的是，我终于抢到了！医生告诉我，这需要我每天按时服用，并且注意观察身体反应。

在用药期间，医生一直保持着联系，询问我的病情变化，并给予我专业的建议。他的关心让我感到非常温暖，也让我对战胜病魔充满了信心。

终于，经过一段时间的治疗，我的病情有所好转。我非常感谢京东互联网医院和那位医生，是他们让我在疫情期间也得到了及时的医疗帮助。

那天，我坐在电脑前，心中充满了焦虑。我是一名江苏无锡的患者，最近身体一直不舒服，尤其是胯部和全身的疼痛让我难以忍受。在朋友的推荐下，我尝试了线上问诊，希望能找到一线希望。

我选择了京东互联网医院，这里的医生专业且亲切。当我向医生描述了我的症状时，医生***耐心地询问了我一系列问题，详细了解了我的病情。

经过医生的诊断，我得知自己患有恶性肿瘤，并且已经到了晚期。听到这个消息，我心中五味杂陈，但医生***的安慰让我感受到了一丝温暖。她告诉我，虽然病情严重，但我们可以尝试中药治疗，或许能缓解我的疼痛。

在接下来的日子里，我开始服用中药。起初，疼痛有所减轻，但随着时间的推移，疼痛又加剧了。我开始担忧，不知道还能坚持多久。

在一次线上问诊中，我向医生***表达了我的担忧。她安慰我说，虽然疼痛难忍，但中药治疗是一个循序渐进的过程，需要耐心等待。她还告诉我，二级止痛药曲马多目前网上无法购买，必须去医院才能获得。这让我意识到，即使是在线上，我们仍然需要去医院接受治疗。

在医生的指导下，我去了医院，开始接受更系统的治疗。虽然过程艰辛，但我知道，只要坚持下去，就有可能战胜病魔。

这段经历让我深刻体会到了医生的专业和关爱。他们不仅给予了我治疗建议，更给予了我希望和勇气。在此，我要感谢京东互联网医院的医生们，是你们让我感受到了医者的仁心和温暖。

近年来，癌症已成为威胁人类健康的‘头号杀手’。根据国家癌症中心发布的数据，2015年我国癌症发病数预计达429.16万例，死亡数达281.42万例，其中肺癌和胃癌位居发病和死亡的前两位。

为了应对这一挑战，中国临床肿瘤学会（CSCO）发布了《中国临床肿瘤学年度研究进展2015》报告。该报告由CSCO青年专家委员会组织编撰，旨在梳理过去一年中国临床肿瘤学领域的研究进展，为制定适合中国患者的治疗方案提供参考。

报告涵盖了肺癌、肠癌、胃癌、乳腺癌等9个瘤种，并分析了各瘤种的研究热点和进展。报告指出，中国学者在肿瘤基础研究、临床治疗和转化医学等领域取得了显著成果，为世界癌症研究做出了重要贡献。

报告强调，中国癌症患者与国外患者存在一定的差异，因此需要制定符合中国患者特点的治疗方案。CSCO希望通过发布年度研究进展报告，推动中国临床肿瘤学的发展，为患者提供更优质的医疗服务。

报告的发布也标志着中国临床肿瘤学领域的研究水平不断提高，为我国癌症防治事业注入了新的活力。

那是一个平凡的周末，我和母亲在家中度过。突然，她的脸色变得苍白，我紧张地问她怎么了。母亲叹了口气，说她的肺腺癌复发了，左侧腋下和后背的疼痛让她难以忍受。

母亲之前已经在京东互联网医院进行过基因检测，但结果并不理想。医生建议进行化疗，但母亲坚决拒绝。她害怕化疗的副作用，更希望能找到一种副作用更小的治疗方案。

于是，我带着母亲的担忧，通过线上问诊的方式，联系了肿瘤内科的专家。在对话中，我详细描述了母亲的病情，并上传了之前的基因检测结果。

专家在了解了我的描述后，表示理解母亲的担忧。他告诉我，虽然血液基因检测结果并不准确，但仍然可以通过病理组织进行重新检测，以寻找更合适的治疗方案。

听到这个消息，我心中燃起了一丝希望。专家的耐心和专业让我对母亲的病情有了新的信心。虽然治疗过程可能充满挑战，但我相信，在专家的帮助下，母亲一定能战胜病魔。

这次线上问诊的经历让我深刻体会到了互联网医院的便利性和高效性。在医生的帮助下，我们能够及时获取专业建议，为母亲的治疗提供了更多可能性。

在此，我要感谢那位来自肿瘤内科的专家，是他让我对母亲的病情有了新的认识，也让我更加坚定了战胜病魔的信心。

那天，我通过互联网医院向一位肿瘤内科的医生咨询了关于酒石酸长春瑞滨软胶囊的使用方法。我小心翼翼地描述了我的身高和体重，医生耐心地询问了详细情况后，给我提供了详细的用药指导。他告诉我，诺维本是医保乙类产品，无报销限制，不限瘤种，不限分期，只要是医保患者，均可报销。医生还建议我最好在门特开药，这样可以更方便地报销。当我提到诺维本的价格时，医生表示网络上的价格较高，建议我在医院门特开药。

医生详细说明了诺维本的用药方法：每周一固定时间用药，口服一次80mg，需用水送服，禁止咀嚼或吮吸胶囊。建议在用餐时同时服用，吞服胶囊，用水送一下。他还告诉我，吃三次，也就是三周就是一个疗程，不跟其他化疗药联用，用完一疗程后根据情况再决定是否使用第二疗程。

在咨询过程中，我还提到了替吉奥，医生提醒我不要同时使用诺维本和替吉奥，因为患者可能耐受不了。他建议我去办理门特，这样可以在医院报销药物费用。

整个咨询过程中，医生的专业知识和耐心让我感到非常安心。他的建议让我对治疗有了更清晰的认识，也让我对未来的治疗充满信心。

医生最后提醒我，他的回复仅为建议；如您对该医生的服务满意，可在问诊记录中发起复诊；如需诊疗，请前往医院就诊。