吗替麦考酚酯的作用原理及临床应用

一、作用机制吗替麦考酚酯（MMF），别名又叫霉酚酸酯。

是麦考酚酸（ MPA）的2-乙基酯类衍生物。

口服后在体内通过小肠、肝脏及血浆中的酯酶迅速水解为具有免疫抑制活性的麦考酚酸。

麦考酚酸MPA可选择性抑制T和B淋巴细胞中次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶的活性，抑制鸟嘌呤合成，从而选择性抑制T和B淋巴细胞的增殖，发挥免疫抑制作用。

二、风湿免疫科适应症及应用剂量

1.MMF可以作为局灶增殖型（Ⅲ型）、弥漫增殖型（Ⅳ型）以及Ⅲ/Ⅳ+膜型（Ⅴ型）LN诱导期治疗的一线免疫抑制剂。

诱导期治疗是LN治疗的关键所在。

LN越早得到缓解，患者的长期预后越好。

接受MMF治疗患者的肾脏完全缓解率及部分缓解率、肾脏病理改善、终末期肾病发生率等方面均与传统的环磷酰胺诱导缓解方案相当，而不良反应更低，尤其是闭经、脱发方面的发生率低于环磷酰胺。

MMF用于增殖性LN诱导期治疗时的剂量，欧美白人推荐2.0~3.0 g/d，但是基于在中国患者中的临床观察和中国人的体质，建议1.5~3.0 g/d。

诱导期MMF应该与糖皮质激素联合，必要时可以采用激素冲击治疗。

诱导期治疗的疗程通常为6~12个月。

2.Ⅲ型、Ⅳ型以及Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型LN维持期治疗接受MMF维持治疗的临床肾炎患者在最长达10年的随访中无事件生存率、复发率、终末期肾病发生率和病死率等方面至少与硫唑嘌呤相当，且不良反应相似；与CTX维持治疗相比，MMF维持治疗的患者复发率更低、生存率更高，闭经、感染、恶心呕吐等方面的不良反应更少见。

ACR和EULAR推荐MMF用于LN维持期治疗的剂量为1.0~3.0 g/d，同样基于中国人的体质，推荐维持剂量为0.5~1.5 g/d。

维持用药时间的长短需根据患者的实际情况而定，时间过短复发风险高，建议维持治疗至少3~4年。

3.初始环磷酰胺诱导治疗无效或不能耐受的LN患者，或者难治性LN患者可考虑应用MMF治疗。

近半数LN患者可以在6个月达到完全缓解，但是有些患者可能需要更长时间，甚至2年。

对于初始采用环磷酰胺诱导治疗的增殖性LN患者，如果在3~4个月治疗期间没有改善，或者6~12个月治疗期间不能达到治疗目标的患者，可以考虑更换为MMF治疗。

4.MMF可以用于治疗SLE的其他严重系统受累，如难治性血小板减少、难治性皮肤损害、肺出血、自身免疫性溶血性贫血。

5.MMF可用于大动脉炎、ANCA相关性血管炎等系统性血管炎的诱导及维持缓解。

MMF联合激素可以用于ANCA相关性血管炎的诱导期治疗，但是主要用于没有危及生命重要脏器受累的患者，尤其是那些对环磷酰胺不能耐受的患者中。

MMF是ANCA相关性血管炎维持治疗的一种选择，然而几项研究显示在维持治疗阶段MMF和激素减量过快可能导致疾病复发的风险增高。

推荐MMF用于ANCA相关性血管炎维持期治疗时至少应该24个月。

近年来几项研究显示PR3-ANCA阳性患者复发的风险更高，在这些患者中需要更长时间的维持治疗，例如至少36个月。

6.MMF可以用于治疗CTD相关肺间质病变。

7.MMF治疗炎症性肌病、SSc、自身免疫性肝炎等可能有效三、服用方法建议每天每天早晚两次，空腹（餐前1h或餐后2h）服用吗替麦考酚酯。

当发现漏服，如果时间没有差很多，尽量补上，但是如果已经接近下次服药时间就正常吃下一次要求的剂量，不建议吃双倍剂量的药。

四、不良反应及对策

1、吗替麦考酚酯常见不良反应是胃肠道反应，比如腹泻、恶心、呕吐、腹胀等。主要是因为吗替麦考酚酯的中间代谢产物对胃肠道存在一定刺激性，通常不需要停药。如果出现胃肠道出血、黑便等情况就需要立即就诊。

2.少数患者也会出现骨髓抑制，比如白细胞减少、贫血、血小板减少等（需判断是疾病活动所致还是药物所致）。

药物导致的白细胞减少，贫血，白细胞数量＜3×10^9/L时，应该减半剂量，直到白细胞恢复正常再回到初始剂量，当白细胞数量＜2×10^9/L，应该停药；出现贫血可减药，但较快出现严重贫血建议停药；血小板减少出现的概率较低，但是如果出现血小板数量＜60×10^9/L，应该停药。

3.肝功能异常部分患者在服用吗替后可能会导致血清转氨酶骤升，如果没有出现黄疸，可以在用药2~4周恢复正常，如果血清转氨酶持续升高不降，则需要停药。

4.皮肤癌风险服用吗替麦考酚酯可能增加皮肤癌的风险，用药期间请您穿着防晒衣，并涂抹高防护系数的防晒霜，以减少阳光或紫外线照射。

5.病毒感染可出现各种病毒感染，如疱疹病毒感染，故应加用抗病毒治疗，严重者MMF减量或停用。

五、妊娠 哺乳妊娠期间禁用MMF，近期有妊娠要求或哺乳的患者应慎用MMFMMF增加妊娠最初3个月内流产的风险，妊娠女性服用MMF也影响胎儿发育，有导致胎儿畸形的可能，包括面部畸形（外耳畸形、唇裂、腭裂等）、远端肢体异常、心脏、食管、肾脏异常等，因此服药期间应严格避孕。

出于安全性的考虑，推荐我国患者在妊娠前至少停用MMF治疗12周。

MMF可通过乳汁分泌，对哺乳期婴儿可能有潜在的严重不良反应，应根据MMF对于母亲的重要性做出用药决定。

六、定期监测

①　MMF用药期间应定期监测血常规，肝、肾功能，注意药物相互作用，警惕相关不良反应。通常，开始为每2周一次，如无异常可改为每月一次，半年内无异常改为每3月一次。

②　服用MMF的患者建议定期监测全血细胞计数、肝功能、肾功能及免疫球蛋白，如果发生中性粒细胞减少、肝功能损害或者低丙种球蛋白血症时，应考虑减量甚至停止继续使用本药。

③　合并肝功能异常的患者使用MMF时可能需要调整剂量，合并严重肾功能异常(肾小球滤过率小于25 ml/min/1.73 m2)的患者应该慎重使用MMF。

④　应关注MMF与其他药物之间的相互作用，阿昔洛韦、利福平、消胆胺、抑酸药物可能会影响MMF的血药浓度。

七、目前吗替麦考酚酯种类及大致费用吗替麦考酚酯主要剂型分散片 250mg、500mg（崩解均匀，吸收更好）干混悬剂 500mg胶囊 250mg片剂 250mg、500mg注射剂 500mg颗粒泡腾片其中常用的剂型主要为分散片和胶囊。

狼疮性肾炎是一种自身免疫性疾病，发病与免疫紊乱、遗传、环境等多种原因有关，且病情容易反复，预后较差。狼疮肾炎的发病率在系统性红斑狼疮（SLE）患者当中的占比是极高的，因此我们不能忽略了对狼疮性肾炎的关注。

既然说SLE一定会累及肾脏，前面提到的约50%以上的SLE病人有肾受累的临床表现，那么剩下的约50%的病人怎么解释呢？其实可以理解为代偿期，就是说已经受累了，只是还没有明显到临床症状可以观察到的地步，肾脏自身拼命地、加班加点地、超负荷运转，才维持了表面上的平静。

2.狼疮性肾炎会传染吗？会遗传吗？

很多人看到SLE病人有皮肤症状，就怀疑会不会跟一些皮肤病一样，具有传染性。大可不必担忧，SLE与狼疮性肾炎都不是传染病，人与人之间不会传染。

遗传因素可影响狼疮性肾炎的发病，但狼疮性肾炎并非严格意义上的遗传病，只是有一定的遗传倾向性而已，也即本病患者近亲发病率较普通人群高，狼疮性肾炎病人的家族中也常有患其他结缔组织病的家属。另外，多年研究已经证明，SLE是多基因相关疾病，其发病是很多易感基因的叠加效应。但目前并不能完全用遗传可能性解释狼疮性肾炎。

3.狼疮性肾炎能根治吗？

狼疮性肾炎是继发于SLE的疾病，任何疾病只有清除了病因才能达到根治。SLE的病因并不清楚，狼疮性肾炎的发病机制也尚不明确，病因不能被完全清除，疾病就得不到根治。但近年来由于对狼疮性肾炎诊断水平的提高，轻型患者的早期发现以及免疫抑制药物的合理应用，预后明显改善，10年存活率已提高到80%～90%，狼疮性肾炎治疗后也可长期缓解。大多数狼疮性肾炎患者可以过正常人一样的生活，但药物减量或停药后易复发，且病情逐渐加重。

无论中医还是西医，尚无根治狼疮性肾炎的方法，切忌病急乱投医。身体代谢废物、很多药物、补品都是经肾脏排泄，盲目吃药补身体反而会加重肾脏负担，加速肾脏损伤。

4.狼疮性肾炎可以怀孕吗？什么时候备孕合适？

    狼疮性肾炎好发于育龄期女性，能否怀孕、什么时候怀孕合适是广大病友比较关心的问题。大多数狼疮性肾炎患者病情控制后可以安全妊娠。备孕条件需要满足以下条件：

(1) 病情稳定至少半年以上，包括无重要脏器受累；

(2)仅应用小剂量激素和抗疟药维持；

(3)环磷酰胺、甲氨蝶呤、雷公藤等影响生育的免疫抑制剂停用半年以上。

狼疮肾炎患者怀孕具有风险，流产的可能性较大，而怀孕本身也会加重狼疮肾炎的病情，所以想要备孕的患者一定一定要先咨询医生。狼疮性肾炎患者怀孕期间要密切随访监测自身病情变化及胎儿生长发育情况。

5.狼疮肾炎患者院外应注意什么？

(1)心理  狼疮性肾炎是反复发作、不能根治的疾病，患者易产生悲观厌世的情绪。另外，患者需要长期激素治疗，会产生较多副作用，包括失眠、焦虑、内分泌紊乱等，容易使患者情绪波动。精神紧张和应激状态可引起内分泌、免疫紊乱，能诱发或加重狼疮性肾炎。因此，应让患者对疾病及治疗过程有全面了解，稳定情绪并积极配合治疗。

(2)饮食  激素可促进蛋白质的分解代谢，增加钙、钾的排泄，导致骨质疏松，患者应多进食富含钙、钾和维生素D的食物；避免使用诱发狼疮的药物、化学物质和食物；若有肾功能不全，应采用低盐优质蛋白饮食，酌情减少饮水。

(3)预防感染  狼疮肾炎会损害人体血液系统，使白细胞降低，所以狼疮肾炎患者更容易发生继发感染，继而可能会诱发疾病活动，严重的感染甚至会导致患者死亡，要重视感染的预防。具体措施如下：不可擅自停药，疾病本身是感染的主要原因；保证睡眠，可提高自身免疫力；勤洗手，饭后常规漱口，出门戴口罩；房间常通风；秋冬季节考虑打流感疫苗；科学锻炼身体；均衡营养。

(4)日常生活  患者要关注复发的早期征兆，如如关节痛、发热、乏力等疾病原有的症状，及早进行必要的检查，及时就诊；避免阳光、紫外线照射。

吗替麦考酚酯(MMF）

1、适应症：

（1）狼疮性肾炎、系统性血管炎、结缔组织病相关的肾脏损害、间质性肺炎等治疗。

（2）预防同种肾移植病人的排斥反应，及治疗难治性排异反应。本品可与环孢素和肾上腺皮质激素同时应用。也可与他克莫司同时应用。

2、用法、用量：

（1）建议应用剂量两到三克/天，国内剂量一般不超过两克/天，分两到三次口服。吗替麦考酚酯代谢为麦考酚酸（MPA)后起效。

3、不良反应及注意事项:

（1）胃肠道反应、感染(特别是机会性感染）、骨髓抑制、肿瘤等，对肝功能、肾功能、生殖系统影响较小。