随着检测和早筛的手段日趋成熟，我国前列腺癌的检出率呈现为逐年上升的趋势，其中不乏经常规去势治疗效果较差的去势抵抗性前列腺癌(CRPC )，其临床定义为尽管已经采取相应的措施，让睾酮水平去势，但疾病仍在进展，可能表现为血清前列腺特异性抗原(PSA )水平持续升高、原有疾病进展和/或出现新的转移。这类前列腺癌的治疗效果差，转移率高，需要十分重视，以下对其临床管理和治疗进行简要分析，以供临床参考。

近年来，由于认识到睾丸外雄激素的产生在前列腺癌细胞对药物或手术去势治疗的抵抗中起着重要作用，引入了术语去势抵抗性前列腺癌或去势复发性前列腺癌。其预后与局部临床表现、是否存在内脏转移、是否存在骨痛以及血清乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶水平等相关。骨转移将发生在 90%的男性 CRPC 患者中，并可出现严重的症状，包括疼痛、病理性骨折、脊髓受压和骨髓衰竭。并发症状常包括贫血、体重减轻、疲劳、高凝和易感染性增加等。

(图片来源于参考文献)

转移性 CRPC 的管理

由于雄激素受体在大多数患有去势抵抗性疾病的患者中保持活性，建议在患者的剩余生命中继续进行 ADT 治疗。对于 CRPC 病患者，可考虑增加或改变第一代雄激素受体拮抗剂的应用，但转移灶仍需按照相应的治疗方案进行治疗，下文进行简要解读。

未经治疗的患者的转移检测和影像学检查

对于 ADT 进展而无远处转移的患者，建议通过骨扫描筛查骨转移，并通过腹部/骨盆和胸部成像监测淋巴结和内脏转移/进展。
PSADT 迅速(<10 个月)或 PSA 水平升高(>20 个月)的患者早期发生转移的风险较高。这些患者应每 3-6 个月进行一次影像学检查。PSADT 较慢(>10 个月)的患者应该每 6-12 个月进行一次筛查(专家意见)。最常用的成像技术包括骨扫描、腹部/骨盆/胸部 CT。正电子发射断层扫描(PET )，如前列腺特异性膜抗原(PSMA )-PET 的作用仍不清楚，其益处也尚不清楚。
内分泌治疗（ADT）和第一代雄激素受体拮抗剂

临床用药选择

阿比特龙是雄激素生物合成关键酶 CYP-17 的一种有效且不可逆的抑制剂，在化疗初期推荐将醋酸阿比特龙 1000mg/天加泼尼松 5mg/天两次作为 mCRPC 的一线治疗方案。醋酸阿比特龙显著改善了影像学 PFS(16.5vs.8.3 个月)(HR 0.53 95% CI 0.45-0.62 p<0.001 )，OS 改善 4.4 个月(HR 0.81 p=0.0033 )。阿比拉龙还显著延迟了疼痛进展时间、开始化疗时间、阿片类药物使用时间。另外，对于正在接受多西紫杉醇化疗或在化疗后进展的患者，推荐醋酸阿比特龙 1000mg/天加泼尼松 5mg/天两次。

恩杂鲁胺是一种有效的多靶点雄激素信号通路抑制剂。在化疗初期：推荐每日 160mg 的恩杂鲁胺作为无症状或少无症状的 mCRPC 的一线治疗。与安慰剂相比，恩杂鲁胺使放射进展或死亡风险降低 81%(HR0.19；95%CI0.15-0.23；p<0.001 )，死亡风险降低 29%(HR0.71；95%CI0.60-0.84；p<0.001 )。恩杂鲁胺对所有次级终点都有好处，包括开始细胞毒性化疗的时间、首次骨骼相关事件的时间、最佳的整体软组织反应(59%比 5%；p<0.001 )、前列腺特异性抗原进展时间(HR0.17；p<0.001 )和≥50%的前列腺特异性抗原下降率(78%比 4%；p<0.001 )。恩杂鲁胺还显著延缓了疼痛进展时间、阿片类药物起始时间和 ECOG 表现状态的恶化。另外，建议正在进行多西紫杉醇化疗或化疗后的患者每日服用苯扎鲁胺 160 毫克。

非转移性 CRPC 的管理（nmCRPC）

患有高危非甲状旁腺功能减退症的男性，定义为前列腺特异性抗原倍增时间(PSADT )小于 10 个月，估计预期寿命大于 5 年，应给予第二代雄激素受体(AR )靶向治疗药物如阿帕鲁胺、恩杂鲁胺或达洛鲁胺，这三种药物在 OS 方面表现出了统计上的显著改善。

临床用药选择

阿帕鲁胺是第二代 AR 配体结合域抑制剂。该药物与标准的 ADT 联合应用于进展风险较高的 nmCRPC 患者(≤的 PSADT 为 10 个月)。使用阿帕鲁胺的中位 MFS 为 40.5 月，而使用安慰剂的中位 MFS 为 16.2 月(转移或死亡的危险比[HR]为 0.28；95%可信区间[CI]为 0.23-0.35；p<0.001 )。分析的次要终点，包括无进展存活期(PFS )、PSA 进展时间和后续治疗时间，都有统计上的显著改善。虽然接受 ADT+阿帕鲁胺的患者报告的不良事件比 ADT+安慰剂更多，但两组患者报告的与健康相关的生活质量相似。
恩杂鲁胺是第二代 AR 配体结合域抑制剂。该药与标准的 ADT 联合应用于进展风险较高的 nmCRPC 患者(≤的 PSADT 为 10 个月)。使用苯扎鲁胺的中位 MFS 为 36.6 月，使用安慰剂的中位 MFS 为 14.7 个月(转移或死亡的 HR 为 0.29；95%CI 为 0.24-0.35；p<0.001 )。分析的次要终点，包括 PFS、PSA 进展时间和后续治疗时间，都有统计学上的显著改善。虽然服用 ADT+苯扎鲁胺的患者与服用 ADT+安慰剂的患者相比，报告的不良事件更多，但两组患者报告的与健康相关的生活质量相似。
达洛鲁胺是第二代 AR 配体结合域抑制剂。达洛鲁胺组和安慰剂组的中位 MFS 分别为 40.4 个月和 18.4 个月(转移或死亡的 HR 0.41 95% CI 0.34-0.50 p<0.001 )。达鲁他胺组和安慰剂组的中位 MFS 分别为 40.4 月和 18.4 月(RR0.41 95% CI 0.34-0.50 P<0.001 )。分析的次要终点，包括 PFS、PSA 进展时间和后续治疗时间，都有统计学上的显著改善，尽管接受 ADT+达鲁他胺的患者与接受 ADT+安慰剂的患者报告的不良事件更多，但两组患者报告的与健康相关的生活质量相似。
延长生存期

对于因骨转移引起的疼痛和没有内脏转移的患者，建议使用镭-223，每 4 周一次，共 6 个周期，镭-223 是一种静脉内α发射剂，模拟钙，优先针对骨转移瘤。在一项随机的 3 期研究中，每 4 周给一次镭-223，共 6 个周期，与安慰剂进行比较。镭-223 显示 OS 和有症状的 SRE 有显著改善。OS 改善 3.6 月(HR 0.7 p<0.0001 )，有症状的 SRE 延迟 5.8 月(p<0.0001 )。 镭-223 不应与阿比特龙联合使用。在使用镭-223 时，应始终使用骨支持剂(地诺单抗或唑来膦酸)。
大约 20%-30%的前列腺癌患者患有转移性疾病，HRR 基因发生突变，其中最常见的突变基因是 BRCA2。HRR 缺陷使癌症容易受到多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP )的抑制，形成一种合成杀伤力。建议患有 mCRPC 和 HRR 突变的患者每日两次服用奥拉帕利 300 毫克，OS 的最终结果也显示出显著的改善，中位数 OS 为 19.1 个月，超过对照组的 14.7 个月(HR 0.69 95% CI 0.50 0.97 p=0.02 )。
对于患有慢性前列腺癌和骨转移的男性，建议每四周服用一次地诺单抗(120 毫克皮下[SC])或唑来膦酸(4 毫克静脉注射)，以预防与疾病相关的 SRE，包括病理性骨折、脊髓压迫、手术或骨放射治疗。

参考文献： Can Urol Assoc J . 2021 Feb;15(2 ): E81-E90.