R 来自于一个人均 GDP 超过 20 万的城市，是我大学的师妹。她从小到大就是那种别人家的孩子，大学时连年拿奖学金，毕业后也入职了家乡最好的医院，有一个非常爱他的男朋友，拥有着许多人羡慕的一切，30 岁的年纪，风华正茂，青春正好。

1.常见的临床主诉-失眠

R 的身体一直都很健康，但从去年（2022）开始，她却开始出现了令人苦恼的失眠症状。R 发病的时候，正是当地新冠疫情肆虐的时候，计划中的进修也被一而再的推迟，我想正是这些生活和工作中的压力导致她出现了失眠。

失眠是睡眠障碍的其中一种，患者可表现为入睡困难（反复睡不着）、睡眠维持困难（容易醒过来）、睡眠质量下降、睡眠时间减少等表现，是我们在临床经常碰见的最常见的主诉之一。随着生活方式的改变，目前失眠的发病率在全球呈现逐渐上升的趋势，其发病率在 30%至 40%之间，也就是说十个人里面就有三到四个人存在失眠的情况。而老年人由于褪黑素分泌减少，围绝经期妇女、妊娠期妇女则因为激素分泌紊乱等导致他们的失眠发病率更高，青年群体多数是因为工作压力大等原因，也有着较高的发病率。

失眠患者一般就诊时医生会通过详细的病史询问来确认失眠的诊断，主要是确定患者的睡眠问题性质和严重程度，识别失眠的诱因和共存因素。我们接诊患者时会先详细了解患者过去一段时间的睡眠问题，包括他们几点开始上床，多久能睡着，中间醒来多少次，醒来后多久能重新入睡，每天整体的睡眠时间和第二天的精神状态等等。我们也会评估患者的睡眠环境，如温度、光线等对睡眠的影响。如果可能的话，我们会建议患者进行睡眠日志记录，鼓励患者去记录过去这段时间的睡眠情况，这些都可以帮助我们更好的对其睡眠情况做出判断。我们还会关注患者的睡眠习惯，比如有没有入睡、觉醒时间不规律，或者其它导致失眠的生活方式，如喝咖啡、饮酒、茶类饮品等，或者睡前锻炼身体的情况。这些都可以帮我们初步判断患者睡眠不佳的原因。如果就诊的是中老年患者，我们可能会更关注他的合并症或者药物的使用情况。而在没有上面这些因素干扰的情况下，情绪障碍往往是失眠患者的主要原因。很多失眠患者会合并有焦虑、抑郁的情况，因此我们也会常规对患者进行这些方面的筛查。

鉴于 R 当时起病的时间很短，平时的睡眠习惯也很健康，我们考虑还是疫情和要进修的工作压力影响到她的睡眠。而且当时她一周失眠的天数也不多，只有 1-2 次，第二天精神还没有受到明显的影响，我们就建议她保持良好的睡眠情况，必要时可以到用一些短效的非苯二氮卓类药物改善睡眠。之后我就好长一段时间没有听到她的消息了。

2.故事没有那么简单，久治不愈的失眠，导致了令人窒息的进展......

于是 R 回到了自己医院的神经内科就诊，一般来说，对于失眠的患者，求助于神经内科、精神心理科或者专门的睡眠门诊都是可以的选择。那边的医生常规给了 R 一些安眠药还有抗焦虑的药物。R 当时的症状已经持续了几个月，也有比较明显的焦虑情绪，严重影响了工作和生活质量，这时候医生都会给予一些抗焦虑和改善睡眠的药物。对于失眠的患者，我们可以先推荐患者进行行为治疗等非药物干预手段。但临床上。我们很多患者通过非药物治疗或者病因治疗并不能完全缓解失眠的问题，这时候，我们都会根据情况给患者处方安眠药物。很多患者会担心安眠药物的副作用，其实在医生的指导下用药，安眠药的副作用本身会远小过失眠本身对身体的影响。常见的安眠药包括苯二氮䓬类药物和非苯二氮䓬类药物。苯二氮䓬类药物也就是我们常说的安定类药物，常用的有劳拉西泮、地西泮、阿普唑仑等，它们的主要作用是促进 GABA 神经递质的作用，从而使人产生镇静、安眠的效果，在帮助入睡的同时也发挥抗焦虑的作用。非苯二氮䓬类药物的代表药物是唑吡坦、佐匹克隆等，主要是帮助诱导入睡，但缺乏镇静作用。说回 R 的故事，她以前并没有长期服用安眠药物的病史，一般来说，这种情况下，安眠药对于改善睡眠是有帮助的。然而，R 的失眠症状并没有得到有效缓解，反而越来越严重，还出现了行走困难、白天精神恍惚，会对着空气接手机等症状，还有明显的自主神经功能紊乱，心率明显增快等，这时候 R 的症状就不能只用焦虑来解释了。

年轻患者，急性出现的神经系统缺损症状，要排除有没有炎症、免疫、血管、代谢等问题，R 随着又接受了一系列的检查。普通的脑电图检查没有发现什么异常，磁共振检查也是显示正常，基本排除了颅内肿瘤、脑血管意外等问题，R 还接受了腰椎穿刺送检脑脊液的检查，包括 NGS，还有外周血送检自身免疫性脑炎相关抗体等，包括常规的一些外周血检查，均为发现异常的结果，这些基本都排除了 R 是颅内感染、血管意外、占位、免疫、代谢等的问题。在检查期间，R 同样接受了一些改善睡眠、认知、精神症状的药物治疗，但情况并没有改善，她的精神高度紧张，极度的依赖于家人，并开始有记忆力下降的表现，夜间睡觉的时间很短，即使能睡着，家人也发现她会出现四肢不停地空气中摆动。白天，她的四肢开始变得僵硬，走路的时候呈现出一种奇怪的强直姿态，走路也走不稳，容易跌倒，这时候，我不由得更担心起来了。

3.世代延续的“诅咒”

R 的男朋友这时候透露了一个重要的信息，R 的舅舅在 50 岁的时候曾经出现肢体僵硬的情况，在当地医院诊断为帕金森病，不到两年就去世了。我们知道帕金森病也是神经科常见的一种神经退行性病变，但正常的帕金森病是不可能病程两年不到就引起死亡的。这个时候，我们就需要高度怀疑其他神经遗传性疾病的可能了。逐渐的我们从 R 的男朋友那里又了解到了更多。原来 R 的家族似乎有个世代延续的“诅咒”，家族中的每一代人都有好几个会在 50 岁左右的时候因为疾病莫名其妙的去世，但一直也没搞清楚是什么问题，家里人也对这些忌讳莫深。连续多代人的发病，都是中年早逝，R 的情况越来越不妙，只是 R 还这么年轻，比她家族的其他人还要小很多岁，这，难道是“遗传早现”。遗传早现现象是指家族性遗传疾病患者下一代比上一代发病更早的现象。总之，R 现在高度提示是遗传性疾病的可能，我们心中的担忧越来越大。

终于，R 的血液送去做了基因检测，基因检测发现 R 的 PRNP 基因存在一个杂合突变。PRNP 基因位于人类的第 20 号染色体上，它的突变和一类致死率 100%的疾病-朊蛋白病有关，是一种致死性的神经退行性疾病。因为它致死率可以达到 100%，所以虽然发病率非常低，依旧十分受到重视。

4.极其罕见的疾病——致死性家族性失眠症

R 最后被确诊为致死性家族性失眠症，这是一种以顽固失眠，自主神经功能障碍和运动障碍为主要表现的神经退行性疾病，后期会出现认知障碍和精神症状。致死性家族性睡眠障碍是一种常染色体显性遗传性疾病，最早在一个意大利家族被发现，后面世界各地都有报道，曾有报道说该病预计在全球大概有 70 多个家族。当然，实际上的数字可能会超过这个统计，但也可以看到这个疾病有多么的罕见。致死性家族性失眠症一般起病于中年，平均的起病中位年龄是 56 岁，最早的报道有 18 岁起病的，最晚的报道见于 73 岁。根据报道，目前全球携带了该基因的患者几乎 100%发病，只有一个患者在发病前死于其他疾病，还有一个患者是活到了 70 多岁未发病去世。R 家族中其他人多数在 50 岁以后才发病，她的发病年龄明显偏早，可能有“遗传早现”的原因，也有可能是这段时间的压力诱发了她的起病。致死性家族性失眠症患者最早可表现为进行性的失眠伴有正常的昼夜睡眠-活动节律异常，总的睡眠时间明显减少，正常睡眠结构被破坏，安眠药疗效不佳，白天清醒时可出现像做梦一样的意识模糊状态。逐渐的发展，会出现注意力集中困难，难于专注于一件事情，伴有记忆力下降等。像 R 一样，患者还可出现运动障碍，像肌痉挛、共济失调行走不稳，帕金森综合征的表现等等。R 的舅舅在世时就一直被误诊为帕金森病，也是因为他当时存在的运动障碍导致。致死性家族性失眠症患者还会出现明显的自主神经功能障碍，多汗，体温升高，心动过速，排便困难等情况。到了疾病晚期，患者会出现明显的痴呆。遗憾的是，这个疾病经常被误诊，一个当然是因为它本身很罕见，还有很多是源于当前检查的局限性。患者的 CT 和 MRI 检查通常显示无特殊异常，脑脊液检查无明显异常，脑脊液的总 Tau 蛋白正常，也通常检测不到 14-3-3 蛋白（当然，国内也有个案报道在致死性家族性失眠症脑脊液中检测到 14-3-3 蛋白）。目前 18F-FDG-PET 可以显示致死性家族性失眠症患者双侧丘脑的葡萄糖利用减少，但也不是都可以开展这项检查且缺乏特异性。要诊断该病目前首选还是针对致死性家族性失眠症 PRNP 突变的基因检测。所有致死性家族性失眠症病例均存在 PRNP 基因的突变，与 D178N-129M PRNP 单倍型相关。

确诊之后，R 的家人男朋友都多次问过我们有没有什么办法可以帮助她。可是让我们遗憾的是，致死性家族性失眠症是一个快速致死性疾病，目前无特异性的治疗方法。既往只有一份病例报告认为阿戈美拉汀可能改善致死性家族性失眠症患者的睡眠障碍，但并不能改变这个疾病的结局。患者发病后，平均持续时间为 13 个月。我们对于 R 都是爱莫能助的感觉，这个故事后面还有让人更悲伤的故事，可遗憾的是，我们对此却无能为力。目前我们对治疗这个疾病还远远看不到曙光，我想这是因为这个疾病极其罕见，不像中风、老年性痴呆一样影响着大量的患者群，值得企业、科学家们去投入巨额的资金研究疾病的治疗。但我们还是希望通过 R 的故事，通过对致死性家族性失眠症的科普，能够引起更多人对于罕见疾病的关注和重视，尤其是对于家族中存在高风险的人群，更应该加强基因测试和遗传咨询，以便更好地预防和治疗疾病。

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