科学家新发现：工程血小板可以诱导抗炎、免疫抑制反应

一项由圣·米迦勒医院(St. Michael's Hospital)的科学家领导的新研究揭示了血小板是如何抑制炎症和免疫反应的。

通讯作者是基南生物医学研究中心(Keenan Research Center for Biomedical Sciences)的科学家Heyu Ni(倪合宇，音译)博士，倪也是加拿大血液服务项目的资深科学家。

这一发现10月5日发表在《研究》(Research)杂志上，对血小板进行了根本性的重新认识，并可能导致治疗自身免疫和同种免疫疾病的潜在疗法。

血小板是一种小的血细胞，可以形成血块来阻止或防止出血。传统观点认为血小板有助于炎症和免疫。慢性炎症对我们的健康有害，而过度活跃的免疫系统——身体在没有威胁的情况下触发免疫反应——会导致自身免疫性疾病，如多发性硬化、关节炎、狼疮和1型糖尿病。

过度活跃的免疫反应也可能导致同种免疫疾病和异常，如过敏和器官移植和输血失败。

研究者指出：

传统的观点认为血小板是促炎症和促免疫的，但我们惊讶地发现，它们可以起到相反的作用——它们可以抑制炎症和抑制免疫反应。

这完全改变了我们对血小板行为的理解——从敌人到朋友的可能转变。

倪博士实验室的June Li(June·李)和其他学员通过免疫缺失两种蛋白的小鼠(GPIbα和GPIIbIIIa)，发现了这一现象。这两种蛋白质都对止血至关重要，它们存在于正常血小板的表面。

研究组用正常血小板免疫缺乏这两种蛋白的小鼠，希望它们的免疫系统产生针对GPIbα和GPIIbIIIa的抗体。他们发现小鼠很难产生抗GPIbα的抗体。

研究小组推测，这是因为GPIbα表面有很多糖，使免疫系统难以识别。然后，研究小组去掉了其中的一部分糖，他们相信，通过改变糖，老鼠会识别出这种蛋白质，并产生更多的抗体。

研究小组意外地发现，这些被改变血小板(被称为‘去唾液酸化的血小板’)并没有产生更多的抗体，而是减少了抗体的产生。他们还发现，去唾液酸化的的血小板被肝脏清除，而不是脾脏，血小板通畅在脾脏被清除。

在血小板被肝脏清除后，一种叫做库普弗细胞(Kupffer cells)的细胞在小鼠体内产生了免疫抑制和抗炎反应。由于人体内所有老化的血小板都会自然地发生血小板脱唾液酸和清除，这种抗炎反应可能为许多自身免疫性疾病提供了一种日常预防机制。

通过对小鼠的输血前测试，研究小组进一步发现，去唾液酸化的血小板也可以降低对非血小板抗原的免疫反应。研究小组给小鼠注入了绵羊红细胞和凝血因子VIII，凝血因子VIII是血友病A患者体内缺失的一种凝血蛋白。

血友病A患者有受伤或手术后大量出血的风险，可通过输注方式给予凝血因子VIII，但有风险的是，他们的免疫系统可能产生针对凝血因子的抗体。经过工程改造的去唾液酸化血小板可降低免疫应答，并降低这一风险。

研究者指出：

这一发现对自身免疫和同种免疫疾病具有重要意义，包括癌症免疫学、器官移植和输血医学。

这种经过工程改造的去唾液酸化血小板输注可能会进一步发展，以控制狼疮、关节炎和1型糖尿病，并对器官和组织移植有益。我们还不知道影响的全部程度，但潜在的机会是巨大的。

附 1：该研究的背景信息

血小板是由巨核细胞生成的小血细胞，在血液中含量丰富，是众所周知的止血和血栓形成的重要贡献者。血小板还含有过多的免疫调节剂和受体，因此人们越来越多地认识到它们是免疫的关键前哨。

大量研究表明，血小板在固有免疫(先天性免疫)的各个阶段发挥重要作用，并有助于形成适应性免疫应答。血小板通过与白细胞或微粒子等分泌因子的直接接触，促进各种疾病中促炎症的传播，巩固了其作为血栓-免疫轴中重要环节的地位。

尽管其促炎作用已被公认，但血小板的抗炎/免疫抑制作用尚未被充分探索。

在正常衰老、活化或疾病状态下，血小板不断从血流中清除。血小板主动清除的最常见信号包括关键分子(如磷脂酰丝氨酸、P-选择素)的暴露或结合，或者在病理情况下的抗体结合。这导致脾网状内皮系统内的典型清除途径。血小板调节自我清除的一个独特机制是表面聚糖的内源性修饰。

特别是去唾液酸化，即血小板末端唾液酸残基的清除，导致去唾液酸化血小板(dPLTs)向肝脏的运输和清除增加。最近的研究表明，这是血小板老化过程中的一个主导过程。

上述研究团队和其他人之前已经证明，通过激活来自抗体、CD8+细胞毒性T淋巴细胞或微生物结合的信号，也可以诱导过早的脱唾液酸作用。抗体和细胞毒性T淋巴细胞诱导的血小板去唾液酸化以及随后肝脏内的清除可能在免疫性血小板减少症中发挥重要作用，而唾液酸酶抑制剂(如奥司他韦)可改善这一情况。

然而，决定血小板靶向肝脏的受体仍未明确。更重要的是，在肝脏独特的免疫耐受龛内，dPLT清除的系统性意义从未被探索过。

在上述研究中，该研究团队观察到肝脏内的dPLT清除刺激了抗原非依赖性全身免疫抑制反应，因此血小板或绵羊红细胞(sRBCs)的二次攻击导致抗体生成减少。他们将这一现象归因于通过肝库普弗细胞清除dPLT，并发现这一过程由血小板糖蛋白Ibα (GPIbα)和Ashwell-Morell受体(AMR)协同介导。

摄取库普弗细胞dPLT的免疫后遗症包括抗炎细胞因子生成和循环调节性T细胞(Tregs)增加，而这些在库普弗细胞清除后减少。

为了建立转化潜能，该研究团队进一步测试了血友病A[因子VIII(FVIII)缺陷，FVIII null]的临床相关小鼠模型，并发现dPLT预致敏显著减少了FVIIInull小鼠在输注重组人FVIII(rhFVIII)后抗FVIII抑制抗体(抑制剂)的产生。

这些发现介绍了血小板的新型抗炎作用，这与主流的促炎观点形成了对比。它阐明了以前未知的血小板维持免疫静止的机制，并为利用dPLTs控制同种免疫性和自身免疫性疾病开辟了新的治疗途径。

附 2：圣米迦勒医院(St. Michael's Hospital )

圣·米迦勒医院(St. Michael's Hospital )为所有进入医院的人提供富有同情心的护理。医院还在超过27个学科为未来的医疗保健专业人员提供优秀的医学教育。危重症护理和创伤、心脏病、神经外科、糖尿病、癌症护理、无家可归者护理和全球卫生是医院公认的专业领域。通过组成李嘉诚知识学院的基南研究中心和李嘉诚国际医疗教育中心，圣·米迦勒医院的研究和教育受到认可，并在世界各地产生影响。该医院成立于1892年，完全隶属于多伦多大学。