升胸主动脉瘤具有抗动脉粥样硬化保护作用

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吕平

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失之东隅，收之桑榆——

升胸主动脉瘤具有抗动脉粥样硬化保护作用

升胸主动脉瘤(ascending thoracic aortic aneurysms, ATAA)通常被称为“无声杀手”，可能在无症状的情况下生长，直至破裂，此时死亡率超过90%。

但ATAA也可能具有潜在的另一面：对动脉粥样硬化斑块的形成具有明显的保护作用，进而对有斑块的患者而言，可显著降低冠心病和心肌梗死(myocardial infarction, MI)的风险。

John Elefteriades 医学博士是William W.L. Glenn心胸外科教授、前耶鲁大学和耶鲁纽黑文医院（Yale University and Yale New Haven Hospital）心胸外科主任（米国康涅狄格州纽黑文），Elefteriades指出：

我们注意到，在手术室里，我们治疗的许多ATAA患者的动脉都是原始的，就像青少年的动脉一样。

我们用来连接心肺机的股动脉也是如此。

米国小城——纽黑文 · 耶鲁大学和耶鲁纽黑文医院

Elefteriades和他的同事们已经研究了20多年这种关联的影响。他们的许多研究在最近的一篇综述中强调了支持ATAA和动脉粥样硬化发展之间的保护关系的证据，以及驱动这种关系的可能机制。

Sandip Mukherjee医学博士是耶鲁纽黑文医院主动脉研究所的医学主任，也是AORTA（主动脉）杂志的高级编辑，Mukherjee与Elefteriades合作进行了许多研究。Mukherjee指出：

我们看到了四层不同的保护。

第一层保护是较低的内中膜厚度，具体来说，比没有ATAA的个体低0.131 mm。这看起来可能不是很多，但每降低1点，就能使心肌梗死或中风的发病率下降13%-15%。

第二层是低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平较低。较低的LDL胆固醇水平(75 mg/dL)与ATAA的风险增加相关(比值比[OR]， 1.21)，而升高的LDL胆固醇水平(150 mg/dL和200 mg/dL)与ATAA的风险降低相关(OR，分别为0.62和0.29)。

冠状动脉较低的钙化评分是第三层保护(在一项研究中为6.73 vs 9.36)。

第四层是显著降低冠状动脉疾病的患病率。一项比较ATAA患者和对照组的研究发现，61例ATAA患者患冠状动脉疾病，而140例对照组患冠状动脉疾病，11例和83例发生过心肌梗死。值得注意的是，尽管ATAA患者的体重指数高于对照组，但仍受到保护。

其他心肌梗死危险因素，如年龄，即使在ATAA患者中也增加了风险，但同样比对照组少得多；研究团队在综述中对数据进行的多变量二元逻辑回归（multivariable binary logistic regression of data）显示，与有心肌梗死、血脂异常或高血压家族史的患者相比，有ATAA的患者发生心肌梗死的可能性分别低298、250和232倍。

为什么会保护

动脉韧带将升主动脉与降主动脉(胸腹主动脉)分开。ATAA位于韧带上方，倾向于促进动脉瘤形成但抗动脉粥样硬化。而在降主动脉韧带下方，动脉粥样硬化性动脉瘤会形成。

Elefteriades指出：

两段主动脉的差异起源于胚胎的胚层。组织起源的基本差异转化为不同主动脉段动脉瘤特征的显著差异。

关于心血管风险降低的具体基础，Mukherjee指出：我们真的不知道，但我们认为可能有两种病因。

一种假说涉及转化生长因子- β (TGF- β)， TGF- β在ATAA患者中过表达，似乎增加了他们对动脉瘤的易损性，同时也保护他们免受冠心病风险。

一些研究表明，胸主动脉和腹主动脉对TGF- β的细胞反应存在差异，包括胶原生成和收缩能力。其他研究表明，一些患有心肌梗死的患者具有降低其TGF- β水平的多态性。

此外，TGF- β在ATAA患者的内膜层发育中起关键作用，这可能是ATAA患者未发生内膜增厚的基础。

但总的说来，Elefteriades和Mukherjee表示，这些研究的结果参差不齐，难以解读。TGF- β在体内具有多重重塑作用，目前很难分离出其在主动脉疾病中的确切作用。

Mukherjee指出：另一种假说涉及基质金属蛋白酶(MMP)，它在ATAA患者中失调，可能会提供一些保护。几项研究表明，ATAA患者的某些MMP血浆水平较高。在有主动脉夹层的ATAA患者的胸主动脉壁，以及内膜和中膜的主动脉平滑肌细胞中，也发现MMP升高。

此外，一些研究表明，与冠状动脉疾病患者相比，ATAA患者主动脉中MMP-2水平升高。

Elefteriades指出：

我们最近在我们的动脉瘤患者中发现了一种失调的基因，这种基因与动脉粥样硬化密切相关。

但这项工作还太初级，目前还不能透露更多信息。

Mukherjee补充指出：

如果能证明是什么导致了这种保护，那就太棒了。

但事实是我们不知道。这些都是假设。

Elefteriades还指出：

我们工作中最重要的信息是，大多数临床医师需要将ATAA与动脉粥样硬化的概念分离开来。

升主动脉不是动脉粥样硬化现象。

如何管理ATAA患者

ATAA的独特特征对患者管理意味着什么？

Elefteriades指出：

寻找一种治疗ATAA的药物——防止生长、破裂或夹层——就像寻找圣杯。

他汀类药物是不必要的，因为这是一个非动脉粥样硬化过程。尽管有零星研究报告β受体阻滞剂或血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)有益，但这通常是基于‘软’证据，需要结合结局指标才能达到显著效果。

尽管如此，他指出：

主要的、常识性的治疗是控制血压。这通常通过β受体阻滞剂和ARB来实现，即使这种益处不是通过对动脉瘤变性过程的直接生物学效应，而是通过简单的血流动力学——通过保持主动脉低压来阻止破裂。

Mukherjee建议：

这些患者应该被转诊到一个专门的动脉瘤中心，在那里他们的基因将被评估，然后动脉瘤将被非常密切地跟踪。

如果动脉瘤大于4.5 cm，我们每年都会对患者进行筛查，如果他们有胸痛，我们就用治疗其他动脉瘤的方法来治疗他们。

根据经验，如果动脉瘤长到5cm，就应切除，但动脉瘤的大小可能在4.5 ~ 5.5 cm之间，这取决于患者的体型。

至于生活方式管理，Elefteriades指出：

动脉瘤切除后，对动脉粥样硬化和心肌梗死的保护不会消失。我们认为它存在于人体的化学物质中。但即使这些患者很难心脏病发作，我们也不建议他们每晚都吃烤牛肉——尽管我确实认为他们可以避免这种生活方式的偏差。

目前，我们的团队正在寻找一种直接有效地治疗上升疾病的药物。我们正在进行两种药物的实验室实验，并在一定程度上进行调查。我们希望尽快开展临床试验。

“里程碑”

米国心脏病学会/米国心脏学会(American College of Cardiology/American Heart Association) 2022年主动脉疾病指南写作委员会副主席、巴尔的摩约翰霍普金斯医学院（Johns Hopkins Medicine）血管外科和血管内治疗部主任James Hamilton Black III医学博士对该综述和ATAA的动脉粥样硬化保护概念发表了评论。

Black指出：

升主动脉瘤与心肌梗死风险较低的相关性是一个有趣的现象，但它可能至少部分受到患者人群的影响。

由于人们来到一个学术中心，这个人群至少部分是经过策划的。此外，ATAA患者较年轻，因此年龄可能是分析中的一个混杂因素。我们不会期望他们有与老年患者相同的动脉粥样硬化负担。

尽管如此，他指出：

研究结果表明，尽管主动脉是一个单一的器官，但肯定有不同的区域，这些区域对环境、遗传或遗传压力源的反应截然不同。

这并不奇怪，可能涉及很多因素。

总的来说，这些发现强调了我们需要对主动脉疾病患者采取的精准医学方法。

在该团队2022年发表的综述文章的评论中，宾夕法尼亚州费城佩雷尔曼医学院(Perelman School of Medicine)麻醉学和危重症护理教授John G.T. Augoustides医学博士提出，ATAA的“一线希望”（silver lining）可以增进对胸主动脉瘤(TAA)治疗的理解，与遗传性胸主动脉疾病不断扩大的视野相结合，并可能在二叶式主动脉瓣疾病的背景下进行探索。

Augoustides总结道：

强调升主动脉瘤中动脉粥样硬化的“相对缺失”及其重要性是我们理解的里程碑，TAA未来的进展很可能会受到这一观察结果的显著影响。

当涉及到动脉瘤疾病时，胸主动脉可以被认为是两个独立的器官。在动脉韧带上方，主动脉无动脉粥样硬化，无钙化，轮廓光滑，而在韧带下方，主动脉瘤表现为严重的动脉硬化和钙化。PA =肺动脉。

附：上述研究相关背景信息

众所周知，腹主动脉瘤(abdominal aortic aneurysm, AAA)的发病机制来自动脉粥样硬化危险因素和斑块的发展。然而，正如人们将看到的，越来越多的证据表明，升胸主动脉瘤(ATAA)和降胸主动脉瘤(DTAA)是不同的疾病实体，在健康和疾病中具有不同的遗传、胚胎学、解剖学、组织学和生化特征。

在过去的几十年里，研究团队对数千例ATAA进行了手术，发现ATAA患者的股动脉和升主动脉柔软，没有动脉粥样硬化、钙化和血栓。研究团队随后的临床研究表明，ATAA患者的颈动脉内中膜厚度和全身钙评分较低(与对照组相比)，低密度脂蛋白(LDL)水平呈负相关，并且对心肌梗死有近完全保护作用。最近的组织学证据也提示ATAA患者无动脉粥样硬化。

许多研究团队的工作已经证明，许多升主动脉瘤通常是家族起源和遗传触发的。在少数没有遗传病因的患者中，炎症和感染是已知的非动脉粥样硬化触发因素。

了解这一“一线曙光”的保护机制和促进动脉粥样硬化的进展之间的差异，对于未来开发新的治疗方法以防止胸主动脉升主动脉和降主动脉的退行性过程至关重要。

主动脉组织学

先前的组织学研究也表明，ATAA中没有动脉粥样硬化斑块，升胸动脉瘤患者的主动脉具有主要的退行性、非动脉粥样硬化的组织病理学特征。

最近的另一项研究比较了A型主动脉夹层患者和对照组的动脉粥样硬化病变发生率，发现夹层患者的病变发生率极低，而对照组的动脉粥样硬化病变丰富。验证了之前一项研究的结果，即A型主动脉夹层标本的绝大多数中膜退行性改变与此相似。

然而，早期的一项组织学研究分析了非家族性自发性升主动脉瘤，并发现了相反的结果，大多数ATAA显示动脉粥样硬化性改变。然而，与之前的研究不同，上述研究遵循了较早的动脉粥样硬化分类，并对动脉瘤组实施了高度排除标准，忽略了患已知遗传性结缔组织病的患者、患胸主动脉瘤或夹层的一级亲属以及年龄≤30岁的患者。

最近的另一篇论文比较了动脉瘤或夹层患者的升胸主动脉，再次证实了升主动脉疾病的唯一主要组织学表现为非动脉粥样硬化性中膜变性。因此，对升胸主动脉瘤显微组织学的深入观察进一步支持了它们对动脉粥样硬化的保护作用。

先前文献中已经提出，在观察到的升胸动脉瘤的促动脉瘤和抗动脉粥样硬化作用背后有几个潜在的分子机制。一个初步的机制涉及血管平滑肌细胞（VSMC）的表型转换缺陷和相关的基质金属蛋白酶(MMP)和转化生长因子-? (TGF -β)通路。

正如大家所看到的，大量的证据表明，ATAA的潜在机制是防止动脉粥样硬化，潜在的机制包括受损的VSMC表型转换，以及MMP和TGF-β表达和水平的变化。

这些显示抗动脉粥样硬化保护作用的研究涉及颈动脉、冠状动脉和主动脉成像，以及主动脉组织学和脂质稳态。这些来源提供了大量支持性数据，显示和证实了ATAA的抗动脉粥样硬化作用。

然而，人们对这种保护机制的理解仍然难以捉摸。这是迄今为止所开展工作的一个主要限制。研究者推测去分化的VSMC和MMP和TGF-β通路可能参与了ATAA的抗动脉粥样硬化作用，但其真正的抗动脉粥样硬化机制仍有待阐明。

阐明这些机制很可能增加人们对动脉粥样硬化的基本理解，并为升主动脉瘤疾病甚至动脉粥样硬化本身带来潜在的新疗法。