浅静脉血栓形成与治疗

背景信息

浅表静脉血栓形成(SVT)，通常也称为浅表血栓性静脉炎，是指涉及浅表循环的静脉，伴有血管炎症和血栓形成的病理过程。

SVT是一种浅表静脉的炎症血栓形成过程，是一种相对常见的事件，可能有几种不同的潜在原因。这种现象通常被认为是良性的，其流行程度历来被低估；估计发病率约为0.3 - 1.5例/ 1000人/年，而患病率约为3 - 11%，根据研究人群的不同报告有所不同。

然而，这种病理并非没有并发症；确实，它可以延伸到深层循环，栓塞到肺循环。因此，建议进行超声检查以评估SVT的扩展并排除深循环的影响。此外，SVT的成本可能很高，特别是在复发的情况下。因此，准确的管理是必要的，以防止与疾病相关的后遗症和费用。

静脉疾病自古以来就为人所知。时间来到19世纪，Armand Trousseau第一次描述血栓性累及浅表血管，他在1865年注意到浅表移动性血栓性静脉炎与内脏恶性肿瘤的联系。

SVT一直被认为是一种相对良性和自限性疾病；然而，麻烦的病例是可能的，如深静脉血栓(DVT)或肺栓塞(PE)。

SVT的危险因素

SVT和DVT的危险因素相似：高龄、静脉曲张、怀孕、术后状态、制动、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、肥胖、创伤、高凝状态、使用口服避孕药或激素疗法、既往DVT/PE发作、血管通路、高渗溶液或内皮损伤物质的输注，以及自身免疫性疾病。

DVT的危险因素，而SVT的危险因素与之相似。

与深静脉血栓不同，静脉曲张是下肢深静脉血栓的主要危险因素，在90%的病例中都有发生。在自身免疫性疾病中，白塞氏病与SVT发病相关。此外，伯格氏症(血栓闭塞性脉管炎)患者特别容易发生SVT。有趣的是，在这种情况下，血管的三层有一种特殊的炎症。

伯格氏症(血栓闭塞性脉管炎)

在DVT发展中，由血流改变、血管壁改变和凝血异常组成的Virchow三联征被认为是可能的危险因素。虽然瘀血和内皮损伤已被认为是引起SVT的原因，但高凝能力的重要性已被质疑。

希腊的一个血管外科团队研究了特定危险因素对静脉曲张和SVT的影响，研究对象是128名通过加压超声诊断静脉曲张和SVT的患者。在静脉曲张和中度疾病患者中，年龄、男性、肥胖和血栓性缺陷如蛋白质S缺乏与SVT显著相关。

研究表明，SVT患者的各种血栓形成因素的患病率约为无SVT患者的2-3倍。事实上，常见的遗传性血栓形成，如因子V莱顿，凝血酶原突变G20210A，或蛋白C, S，或抗凝血酶(AT)缺乏，表明其发病机制类似于DVT。

在意大利非曲张静脉的SVT人群中发现了高流行率的莱顿因子V。在另一项约2000名患者的意大利回顾性研究中，未发现SVT与G20210A凝血酶原突变、抗磷脂抗体阳性、高同型半胱氨酸血症和高因子VIII水平有关；相反，与SVT和蛋白C、S和AT缺乏的相关性被报道。

一项回顾性研究评估了SVT中存在的癌症，报告发病率为8.7%。此外，作者发现年龄、血栓形成、男性性别、非静脉曲张SVT和并发DVT/PE的癌症之间存在显著相关性。特别是，癌症的存在是DVT/PE的最强危险因素。

上肢及颈部SVT主要继发于使用静脉导管输注化疗药物、肠外营养或其他药物等医源性原因，是住院患者较为常见的并发症，多发生在前臂或手部。

另一种特殊且罕见的SVT类型是蒙多氏病，通常在手臂手术后可影响胸壁前外侧静脉、阴茎和腋窝静脉。

妊娠相关的SVT

妊娠相关的SVT是特别有趣的，因为它不是没有并发症。在丹麦进行的一项队列研究中，估计妊娠期SVT的患病率约为0.1%。作者还评估了从受孕到分娩后三个月的SVT发生时间。SVT主要发生在产后，发生率为1.6 / 1000人年；怀孕期间，妊娠期的发病率略有增加：

妊娠前3个月为0.1 (95% CI 0.1 - 0.2)，妊娠中期为0.2 (95% CI 0.2 - 0.3)，妊娠晚期为0.5 (95% CI 0.5 - 0.6)。值得注意的是，10.4%的既往有SVT的女性被诊断为静脉血栓栓塞(VTE)，强调了SVT在这类患者中的重要性。

血栓栓塞并发症的危险因素

SVT最严重的并发症是深静脉的延伸和肺循环的栓塞。在文献中，发现了几个因素与此类并发症的风险增加相关。在随访3个月的586例孤立性SVT患者中，10.2%发生血栓栓塞并发症：PE 0.5%， DVT 2.8%， SVT延伸3.3%，SVT复发1.9%。多因素分析显示，男性、DVT或PE病史、非曲张静脉、既往癌症是3个月后症状性血栓栓塞事件的独立危险因素，包括研究入组时孤立性SVT患者SVT复发或延伸。

在MEGA研究中，既往SVT病史与PE和DVT风险分别增加4倍和6倍。作者认为，将临床诊断排除在分析之外是不正确的，因为它不能准确地反映现实世界。

在丹麦进行的一项以全国人口为基础的登记中，在1980年至2012年期间，有10973名首次诊断为SVT的患者，大多数是临床患者。作者提请注意SVT后的前三个月，因为发生VTE并发症的风险增加了70倍；然而，在接下来的5年里，风险降低但持续增加了5倍。此外，男性与血栓栓塞并发症(如DVT和PE)的关系更密切。

在OPTIMEV研究中，男性和住院状态被证实是孤立性SVT 3个月时VTE并发症的预测因素。在这项研究中，发生在非曲张静脉、> 75岁、活动性癌症和住院状态的SVT也独立地与出现并发DVT的风险增加相关。

最后，诸如FV莱顿、凝血酶原G20210A突变、蛋白C、蛋白S和AT缺乏等血栓性疾病已被确定为深静脉系统SVT进展的因素。

尽管有几项研究调查了SVT，但没有预测SVT并发症的风险预测模型。目前正在进行一个项目，分析来自四个大型患者登记处的数据，并开发和验证新的模型，以评估三种并发症：

第一种是评估SVT症状控制不良和/或诊断后14天内SVT延伸到隐股交界处(SFJ)的可能性；第二个模型旨在评估血栓在诊断为SVT后45天内向DVT和/或PE发生的进展情况；第三种模型的终点是12个月内SVT复发。挑战是开发决策模型，以识别具有较高并发症风险的患者，并支持治疗决策。

SVT诊断

SVT的诊断本质上是临床的，因为浅表血栓形成的静脉血管通常表现为红色，触痛，可触及的皮肤条束。由于脂肪团、脂膜炎、结节性红斑、昆虫叮咬和淋巴管炎，临床上鉴别诊断很困难。

与DVT和PE不同，D -二聚体并不是诊断下肢SVT的有效工具。一些作者证实，SVT诊断的特异性和敏感性不足以用于临床。有研究分析了D -二聚体在诊断上肢SVT中的作用，结论是在临床怀疑的情况下，进行超声检查是必要的，因为D -二聚体可以是阴性的，即使在20%的SVT病例中。

在静脉血栓栓塞的临床管理中，有一些应用广泛且有效的评分/模型用于预测住院患者DVT和PE的风险(PADUA评分)和DVT - PE的诊断概率，如日内瓦评分或Wells评分在门诊人群中的诊断概率。

临床评分(ICARO评分)被提出评估SVT是否存在DVT的风险，但最初有希望的数据之后没有得到证实。腿部超声扫描可以诊断SVT，评估其延伸和到深度循环的距离，并排除DVT。

围绕在健康腿上进行超声检查的必要性及其经济可行性的讨论被认为是有趣的。有专家认为对双腿进行完整的超声扫描是明智的，因为它可以在不过度使用时间的情况下获取重要信息。

在超声扫描中评估慢性静脉疾病的存在对于区分静脉曲张和健康静脉的SVT发作至关重要。在后一种情况下，它可能揭示潜在的肿瘤或其他病理，如血栓或自身免疫性疾病。此外，超声检查结果对评价SVT的适当治疗至关重要。

治疗

医用弹力袜

在一项随机试验中分析了80例患者，以确定弹性压迫(23-32 mmHg)与预防性肝素治疗和非甾体抗炎药物(NSAIDs)的有效性。3周时，增加医用弹力袜对主要结果(3周内评估的自发疼痛和诱发疼痛)和次要结果(止痛剂用量、皮肤红斑、血栓长度、D -二聚体和生活质量)没有显示显著的好处；然而，医用弹力袜使用1周后，观察到血栓扩展减少。但需要新的研究来确定SVT医用弹力袜治疗的整体有效性和最佳持续时间。

非甾体抗炎药(NSAIDs)

NSAIDs的使用是常见的SVT的症状治疗。

在STENOX试验中，一项双盲试验涉及427名年龄在18岁及以上的患者，他们有记录的腿部SVT急性症状至少5厘米长，参与者被随机分配接受不同的治疗。第12天，与安慰剂相比，NSAIDs使SVT延长和/或复发的风险显著降低54%。值得注意的是，除了低分子肝素(LMWH)相对于NSAIDs有更有利的趋势外，积极治疗组之间没有观察到12天内所有结果的差异。

需要进一步的研究来确定NSAIDs在SVT治疗中的作用，无论是单独还是联合。

依诺肝素(UFH)和低分子肝素

虽然抗凝是肝素的主要功能，但也应考虑其他作用，如抗炎作用。

研究者于2002年进行了第一次比较研究，探讨了不同剂量UFH的有效性和安全性。他们随机选取了60例GSV的SVT患者。考虑到完成计划的6个月随访后的总结果，与预防性剂量相比，高剂量组有症状或无症状事件发生率较低的获益得到了维持，且没有增加出血并发症的风险。

有研究小组对GSV急性SVT患者进行了一项多中心、前瞻性、对照和双盲临床试验。观察表明，1个月的治疗方案可能对血栓性静脉炎的进展提供更有效的保护。然而，这种效果似乎在停药后减弱。

有研究还发现患者对低分子肝素治疗的反应存在异质性，并强调了在下肢SVT的情况下，根据个体临床情况调整低分子肝素治疗时间和强度的重要性。

最近，对中间剂量(131IU /kg)的替扎肝素治疗的两个试验进行了汇总分析。在956例患者中，以中间剂量给药30天对SVT有效且安全。有趣的是，治疗时间与血栓栓塞事件复发无关；然而，在事件时血栓的长度与静脉血栓栓塞复发的高风险显著相关。未来的研究应确定可能从较长时间治疗中获益的患者亚组。

磺达肝素(Fondaparinux）

磺达肝素是一种合成的五糖，由肝素的最小序列组成，与AT相互作用，是Xa因子的选择性抑制剂。它对血栓溶解增加的作用机制似乎是双重的：改变血栓的结构和凝血酶活化的纤维蛋白溶解抑制剂失活。

CALISTO试验是一项随机双盲研究，研究磺达肝素治疗腿部急性SVT的有效性和安全性，入选3002名SVT至少5cm的患者。结果表明磺达肝素(2.5 mg，每日一次，持续45天)治疗急性SVT的有效性和安全性。

直接口服抗凝剂(DOACs)

近年来，DOACs在房颤卒中预防和静脉血栓栓塞治疗中发挥了重要作用。然而，关于它们治疗SVT的有效性，有有限的证据。

在3b期试验中，包括472例患者，SVT至少延伸5cm，至少有一个额外的危险因素(年龄大于65岁，男性，既往静脉血栓栓塞，癌症，自身免疫性疾病，或非曲张静脉血栓形成)，试验结果表明在高危SVT患者中，成本较低的利伐沙班可能成为磺达肝素的可行替代方案。

另一项研究试图比较10毫克剂量的利伐沙班和为期45天的安慰剂在SVT治疗中的效果，SVT至少5厘米（有或没有超声诊断），数据显示，利伐沙班组在第7天使用止痛药和抗炎药的患者较少。

SVT患者的实用方法

根据指南，如果浅表血栓延伸至深部循环或与隐股交界处(SFJ)/隐腘交界处(SPJ)距离小于3cm，推荐使用全剂量抗凝药物。相反，如果SVT 延长>5cm，但离股静脉或腘静脉(> 3cm)相当远，推荐的治疗是磺达肝素2.5 mg，持续45天或利伐沙班10mg。

如果SVT小于5厘米，且距离深部循环较远，可以考虑使用非甾体抗炎药(NSAIDs)和医用弹力袜；然而，建议连续超声扫描用于评估血栓进展或消退。

关于磺达肝素治疗的成本-效果，进行了一个有趣的观察，研究者使用决策树分析对1万名患者进行了成本评估。从医疗保健系统的角度，以生命周期为单位，分析了临床事件、质量调整生命年、成本和增量成本效益比。

这些数据表明，磺达肝素治疗45天对孤立性下肢SVT无效。研究人员假设，一种有性价比的策略可以是治疗具有较高短期静脉血栓栓塞风险的患者，并缩短治疗时间。

未来考量

如前所述，SVT不应被认为是良性疾病。事实上，根据meta分析，DVT和PE并存于SVT诊断的比率分别高达18%和6.3%。

为了评估单个患者的程度和风险，超声是必不可少的，因为治疗策略会根据SVT的扩展而改变。由于它是一种非侵入性技术，它也可以常规用于串行评估，以记录疾病的任何进展或解决，特别是当抗凝治疗没有给予患者。

有必要进行更多的研究，以提供更多的元素，帮助临床医生通过选择最可持续的方法来分层风险，并预防长期并发症。

SVT的处理目前仍存在一些悬而未决的问题，主要是是否所有接近深循环的SVT患者都必须全部使用治疗性抗凝药物剂量治疗3个月，推荐2.5 mg磺达肝素治疗是否足以治疗长段的SVT，建议治疗45天之后的最佳治疗方案是什么。

涉及SFJ的SVT患者被排除在SVT治疗试验之外，专家建议使用抗凝剂剂量3个月，类似于DVT的做法。

在孤立性SVT患者中，INSIGHTS-SVT研究记录了有关症状性DVT、PE、SVT进展或复发3个月评估的前瞻性信息。在纳入的1150例患者中，4.7%发生复发或扩展的SVT, 1.7%发生DVT, 0.8%发生PE。与低分子肝素相比，如果延长治疗时间超过38天，磺达肝素治疗的患者发生复发性静脉血栓栓塞事件较少。

INSIGHT-SVT研究的延长，长达12个月的随访证实了静脉血栓栓塞的风险增加，因此，对于有危险因素的患者，更长时间的治疗方法是合理的。INSIGHT-SVT登记的另一个子分析显示，尽管接受了抗血栓治疗，癌症患者仍有血栓栓塞并发症的风险。

虽然大多数事件发生在3个月内，但在长达1年的随访中，风险仍然很高。这些数据强调了考虑癌症患者静脉血栓栓塞的高风险和考虑较长时间和更密集的抗凝治疗的重要性。

TROLL登记处评估了229例孤立性SVT患者治疗45天的静脉血栓栓塞的累积风险，1年患病率为4.6%，5年患病率为15.9%。尽管使用了抗凝治疗，但孤立性SVT后发生静脉血栓栓塞的风险显著，而出血并发症极少。

此外，最近的一项荟萃分析显示，较长时间的抗凝治疗与下肢SVT患者的静脉血栓栓塞率下降有关。抗凝治疗14天与最高的静脉血栓栓塞率相关。未来的研究应确定抗凝治疗的最有效时间。

对STENOX数据的事后分析揭示了四个关键特征，这些特征可以潜在地预测孤立性SVT后三个月的DVT或PE。这些因素包括男性，有静脉血栓栓塞史，严重的慢性静脉功能不全，从症状出现到确诊的时间间隔较短。然而，在评估长期结果时，考虑到该研究相对较短的治疗时间是很重要的。

STEFLUX研究的一项后期分析显示，一些因素，如静脉曲张家族史和无静脉曲张，使发生VTE的风险更高，特别是在停止治疗后。再次，这些观察强调了在持续时间和剂量方面确定需要个体化治疗的对象的必要性。

如上所述，在推荐的45天后是否继续治疗存在很大的不确定性。一项有趣的正在进行的研究METRO，招募了650名患者，SVT至少5 cm，距离SFJ远超过3厘米，评估50 mg间质聚糖(mesoglycan)每天两次与安慰剂的疗效，治疗45天后每天2.5 mg磺达肝素。

该研究的主要疗效结果将是客观记录的SVT症状性复发或延长、症状性或无症状性DVT(近端或远端)、症状性PE或死亡。

最后，新的药物，如FXI抑制剂，正在研究中，来自荟萃分析的第一组数据证实了它们在一些血栓临床环境中的有效性和安全性。开始专门的研究来治疗SVT将是非常有用的。

“炎而肿之”(言而总之)，SVT并不是一种良性疾病，因为它并非没有并发症，包括扩展到深静脉系统和肺动脉血管床水平的栓塞。及时的临床和超声评估可以确定适当的治疗方法，对于SVT延伸大于5cm并充分远离深部循环的情况，包括6周的治疗，每日2.5 mg磺达肝素。然而，在某些病例和临床情况下，可以考虑采用不同时间和剂量的治疗，但需要进一步研究以评估实际效益和经济影响。