树欲静而风不止 炎症在深静脉血栓形成中的作用

静脉血栓形成是多种复杂病理机制相互作用的结果。在深静脉血栓形成(DVT)时，血栓在深静脉内形成并生长；这些血栓可部分或完全阻断血液循环，肿胀、发红、发热和疼痛是临床表现的一部分。

这种疾病的发展涉及许多机制。Virchow's三要素理论反应了内皮(静脉壁)、静脉淤积和高凝性(在管腔一侧)的参与。最近的发现强调了由内皮细胞激活引起的炎症的作用，这是三要素之一。

已知炎症系统各组分参与先天免疫系统早期急性期的初始过程，最初是一种保护机制。此外，炎症过程的类似成分参与急性炎症期，随后是独立于免疫系统的慢性炎症期。

如果不加以控制，随着时间的推移，炎症会导致组织变化。具体来说，炎症对静脉血栓形成的发生和发展有显著的促进作用。使用实验性静脉血栓形成模型，如研究者使用临床前模型确定了与急性和慢性静脉血栓形成重叠的急性和慢性炎症期炎症在静脉血栓形成中起作用。

内皮

了解静脉血栓形成需要检查健康的静脉、静脉壁和管腔内的血液循环。静脉壁和血液是具有相似组成元素的组织，包括但不限于蛋白质、细胞、水、离子、化学物质、化学反应、凝血因子(在血液中)或诱导凝血因子(在静脉壁中)。

这些元素在生理过程维持的相对稳定的平衡下进行代谢相互作用。这种平衡在静脉壁或血流中的破坏可能引发血栓的形成。

与血液接触的静脉壁表面是内皮细胞，内皮细胞在维持促凝和抗凝机制平衡方面起着重要作用。

在正常情况下，内皮细胞发挥抗血栓作用，而凝血调节素、蛋白C、硫酸肝素和硫酸皮肤素——它们可以增加抗凝血酶和肝素辅助因子II的活性——是负责这种内皮功能的天然抗凝剂。此外，一氧化氮和前列环素产生，导致血管舒张，减少粘连和白细胞活化。

缺氧可激活内皮细胞，导致炎症和血栓形成

内皮细胞被认为在以抗炎和抗血栓特性为特征的“休息”状态中起作用。微环境的改变可以诱导内皮细胞从静止状态到活跃状态的转变。

在实验DVT中观察到的这种“活性”状态下，细胞粘附分子如P-选择素、E-选择素、ICAM-1的表达增加，促进白细胞和血小板的粘附和活化，促进血栓形成。

那么，是什么刺激了这些内皮细胞？答案有很多。然而，根据目前对静脉瓣膜内血流动力学的了解，可以提出一个假设。

静脉内的血流动力学为避免和促进血栓形成提供了关键的见解，特别是在静脉瓣膜部位。

静脉瓣膜中有两个漩涡：一个主要漩涡产生旋转运动，促进血液通过静脉流动，另一个较小的次要漩涡在与主要漩涡相反的方向旋转。这个较小的次级漩涡被认为是一个“被困”的漩涡。一个被困的漩涡可以困住红细胞(RBC)，并为该区域的内皮细胞创造一个缺氧环境。

假设，红细胞(邻近细胞包括内皮细胞的氧合来源)在漩涡中被困可能会改变血红蛋白氧合曲线，影响氧亲和力。

在正常循环条件下，血红蛋白曲线向右移动释放氧气。然而，如果红细胞被困在漩涡中而无法更新，则有可能使邻近的内皮细胞缺氧，在小漩涡微环境中pH值升高。这就造成了内皮细胞缺氧的环境，导致它们的激活和功能障碍，或者换句话说，从“静止”状态切换到“活跃”状态，最终导致血栓形成过程。

众所周知，内皮细胞的激活涉及怀布尔-帕拉德小体（Weibel-Palade bodies）的胞吐，释放其内容物，包括血管性血友病因子(vWF)，并暴露P-选择素。这有利于血小板粘附(P-选择素的大量来源)和白细胞运输。

因此，这一过程诱导了与炎症相关的促凝机制，并强调了血小板在静脉血栓形成的初始过程中的作用，这是静脉血栓形成过程中一个经常被遗忘的成分。在这种情况下，血小板作为P-选择素的供体而不是止血栓。

这个血小板内皮细胞平台允许凝血系统和炎症之间的相互作用。

一旦炎症开始，可以从组织学上看到实验性静脉血栓形成的初始炎症急性期，由静脉壁中性粒细胞和血栓引起，与急性静脉血栓形成相关。

随着时间的推移，优势细胞从中性粒细胞转变为单核细胞。单核细胞在静脉壁和血栓中均有分布，中性粒细胞较少。这种组织学特征定义了慢性炎症。有趣的是，在慢性静脉血栓形成的背景下观察到这些慢性特征。

炎症可能有利于血栓形成，但也有利于再通

炎症的作用是至关重要的，但不应该认为它是坏的作用。多形核(PMN)细胞的作用有管腔事件和壁事件。

在管腔中，PMN有助于中性粒细胞胞外陷阱(NETs)，它们积极参与捕获循环血液中的元素，就像一个实际的网。网络是由DNA和去致密染色质组成的大型网络，可以捕获细菌并结合致病微生物。它们还可以为血小板、红细胞和促凝剂分子(如组织因子和vWF)提供支架。

最近的研究表明，NETs可以激活内源性和外源性凝血途径。例如，NETs可以将内皮下的组织因子暴露到血管腔，启动外源性凝血途径。NETs还可以降解组织因子抑制剂，这是一种外源性途径抑制剂。此外，NETs通过凝血的内在途径促进外周血纤维蛋白和凝血酶的形成。

一些PMN细胞迁移到静脉壁上，并通过产生细胞因子和趋化因子介导一系列事件。MCP-1将单个核细胞吸引到血管壁，诱导成纤维细胞刺激并产生转化生长因子β，导致静脉壁重塑和血栓纤维化。

在静脉壁和血栓中，单核细胞可能导致血栓后纤维化状态的改变，或可能通过吞噬其成分导致血栓再通；血栓中新毛细血管的生成(血管生成)；并且，在某些情况下，血管再通——沿着原血管恢复血管通畅。

如果炎症机制有助于血栓再通，那么炎症过程可能具有双重作用。恢复管腔也可能是炎症过程的一个组成部分。

因此，炎症的“平衡”是至关重要的。持续的刺激和/或过度的炎症反应可决定长期的慢性炎症状态。巨噬细胞也对这种复杂的情况负责，M1和M2两种巨噬细胞群体的分化可能为我们对这两种巨噬细胞群体的作用有了新的认识：M1或促进慢性炎症的细胞与M2或修复受累组织的巨噬细胞。

总之，一种假说认为，静脉瓣膜内的血流特性促进了局部缺氧。缺氧可能是内皮细胞的激活剂。数据支持内皮细胞激活导致深静脉血栓形成。内皮细胞一旦被激活，就会导致炎症和血栓形成。炎症的作用应该被理解为决定血栓形成后纤维化或血栓再通结局的关键因素。