JACC: 下肢血运重建术后虚弱患者如何抗血栓治疗？

——利伐沙班对虚弱外周动脉疾病 (PAD) 患者作用的新数据令人安心

VOYAGER-PAD的分析提示，虚弱患者与非虚弱患者一样从该疗法中获益。

对VOYAGER-PAD试验进行的一项分析表明，在下肢血运重建后，对符合虚弱标准的PAD患者开出小剂量口服直接抗凝剂和阿司匹林联合治疗，可获得与非虚弱患者相似的获益。对于两组患者，联合用药均减少了血管和肢体事件。

研究人员昨天发表在《米国心脏病学会杂志》(Journal of the American College of Cardiology, JACC)上的一篇论文中指出，75岁以上的虚弱患者(占试验总人群的1 / 4)与非虚弱患者相比，在该方案中具有相当的安全性和有效性，并且3年时的风险-获益-风险权衡仍然有利。

该研究团队成员主要来自米国科罗拉多大学医学院、德国汉堡大学、米国杜克大学医学中心、加拿大麦克马斯特大学以及德国美因茨大学等单位。

米国科罗拉多大学与大学医院

VOYAGER-PAD之前的分析表明，小剂量利伐沙班(Xarelto; Bayer/Janssen)联合阿司匹林与阿司匹林单独治疗相比降低了静脉血栓栓塞(VTE)的风险，而且在仅患外周动脉疾病的人群中，小剂量利伐沙班联合治疗在预防急性肢体缺血、截肢、心血管 (CV) 事件和卒中方面优于阿司匹林单独治疗。

在最新更新的下肢外周动脉疾病管理指南中，对于有症状的外周动脉疾病患者，以及为了降低MACE和主要不良肢体事件(MALE)的风险而接受了血管内或外科血运重建的患者，小剂量利伐沙班联合小剂量阿司匹林被给予了1级证据A推荐。

资深作者Marc P. Bonaca医学博士(科罗拉多大学医学院，米国奥罗拉)指出：

新发现填补了关于PAD脆弱患者药物治疗的临床试验数据的空白，并让临床医生放心。

米国老年医学会 (American Geriatrics Society) 最近更新了关于老年人潜在不适当用药的Beers标准，建议在患VTE或心房颤动的老年患者中，阿哌沙班 (Eliquis; Bristol-Myers Squibb) 优于其他口服抗凝药，并敦促在老年人中谨慎使用利伐沙班。

Bonaca：

我认为这造成了很多困惑，所以我们想要做的是了解在虚弱的PAD患者中，血管剂量的利伐沙班是否有过度伤害的风险，而没有提供相同的益处。

你瞧，我们发现，他们发生缺血事件的风险更高，他们(与非虚弱患者)获得相同的获益，具有相同的获益-风险比，应该接受治疗，或至少提供这种疗法。所以，我认为这是有帮助的，因为我们往往对这一人群治疗不足。

Marc P. Bonaca医学博士 (科罗拉多大学医学院，米国奥罗拉)

在随附的评论中，Umberto Campia, MD, MS和Giovanni Scimeca, MD (布列根和妇女医院，波士顿，米国马萨诸塞州)指出：

一些治疗不足可能源于一种错误的认识，即接受抗凝剂的身体虚弱患者发生大出血或颅内出血的风险高于实际水平。

这项研究表明虚弱的存在不应该被认为是阿司匹林加低剂量利伐沙班联合抗血栓治疗方案的禁忌证。

布列根和妇女医院，波士顿，米国马萨诸塞州

住院次数减少

VOYAGER PAD将有症状并且在之前10日内成功接受肢体血运重建的≥50岁患者随机分组，分别接受每日2次2.5 mg利伐沙班+每日100 mg阿司匹林或安慰剂+每日100 mg阿司匹林治疗。6,564例患者中，1,674例(平均年龄77岁; 40%女性)符合预设的虚弱定义: 年龄> 75岁或体重≤50 kg，或基线估算肾小球滤过率(eGFR) < 50 mL/ (min·1.73 m2[2为上标])。

与非虚弱患者相比，虚弱患者更有可能是亚裔和女性，并且CV危险因素和合并症(包括高血压、糖尿病、心力衰竭、冠心病[CAD]、颈动脉疾病和既往截肢)的患病率较高。根据血运重建类型，血管内治疗是虚弱组更常见的治疗策略。

3年时，由急性肢体缺血、血管原因大截肢、心肌梗塞[MI]、缺血性卒中或心血管原因死亡构成的复合终点(主要疗效终点)在虚弱的安慰剂组患者中发生率为23.6%，在非虚弱的安慰剂组患者中为18.3% (HR 1.34; 95% CI 1.12 ~ 1.61)。

对于主要终点的各构成部分，虚弱组和非虚弱组的MALE风险相似，但虚弱组由MI和CV死亡驱动的主要不良心血管事件[MACE]风险更高。此外，虚弱组的全因死亡率为16.6%，而非虚弱组为8.7%(风险比2.06; 95% CI 1.62 ~ 2.61)。虚弱安慰剂组患者发生ISTH大出血的风险也高于非虚弱安慰剂组(风险比2.30; 95% CI 1.53 ~ 3.47)。

利伐沙班对主要疗效终点的影响不受虚弱状态的影响：虚弱组的HR为0.93 (95% CI 0.75 ~ 1.15)，非虚弱组的HR为0.83 (95% CI 0.72 ~ 0.97)(P交互作用 = 0.37)。在虚弱患者中，利伐沙班最显著的益处是肢体结局(包括复合MALE)的减少，后者的驱动因素是急性肢体缺血的减少。

在接受利伐沙班治疗的虚弱患者中，次要结局(因冠状动脉或外周原因住院)的降幅也与非虚弱患者相似。

虚弱状态也没有改变利伐沙班对心肌梗死溶栓治疗(TIMI)大出血主要安全性结局的影响：虚弱组的HR为1.54 (95% CI 0.82 ~ 2.91)，非虚弱组的HR为1.37 (95% CI 0.84 ~ 2.23)(P交互作用 = 0.65)。

在3年时，接受利伐沙班治疗的虚弱和非虚弱患者的总血管事件降幅也相似。

与非虚弱患者相比，虚弱患者在3年时的提前停药率较高，主要是由于有创操作或患者决定，出血是两组中罕见的停药原因。

在一项预设的治疗中分析中，与安慰剂相比，利伐沙班与较低的主要终点发生率相关，虚弱和非虚弱患者之间无差异。在一项获益-风险分析中，研究者得出结论，每10,000例虚弱的患者接受利伐沙班治疗1年，可预防219起主要结局事件，代价为64起TIMI大出血。

虚弱评估和共同决策

Bonaca指出：

了解预防的事件数量为利伐沙班治疗的共享讨论增加了额外的背景。

外周动脉疾病 (PAD) 患者面临一系列的不良结局，包括：和他们谈论急性肢体缺血，截肢的风险，心脏病发作，中风和其他事情是很重要的。

当你(讨论)出血的风险和出血的经历可能是什么样子时，你可以通过数字来讨论预防或导致的事件，以及……它使患者更容易理解为什么他们想要考虑采取一种新的疗法。

Campia和Scimeca在他们的评论中指出，研究人员没有使用经过验证的虚弱评分，但他们表示，VYAGER-PAD患者中虚弱的比例与文献报道的相符。

尽管如此，他们仍然主张使用PAD特有的衰弱评估量表，并补充指出，为降低心血管和肢体不良事件的风险，血管专科医师应优先考虑基于证据的策略。

Bonaca表示：

虽然有特定的评分会有帮助，即使使用非常简单的虚弱指标，在识别缺血事件和出血风险较高的患者方面也是合理的。此外，虚弱筛查应该成为评估合并症及其治疗的获益-风险的一个持续过程的一部分。

从研究结果中得到的另一个结论是，虚弱和非虚弱患者停药的最常见原因不是不良事件，而是需要侵入性操作或患者自己的决定。

这就是拥有数据(帮助指导)患者在手术后何时或是否重新开始治疗的关键所在……理解停止的利益-风险决策。

附 1：原研究背景信息

小剂量利伐沙班联合阿司匹林治疗下肢血运重建后的虚弱患者

下肢外周动脉疾病(PAD)是指动脉粥样硬化性疾病在下肢动脉床的表现。迄今为止，全球有2.3亿人患有PAD，其临床特征从间歇性跛行到急性肢体缺血(ALI)不等。

PAD患者发生主要不良心血管事件(MACE)和主要不良肢体事件(MALE)的风险增加。此外，PAD患者常合并系统性疾病，如慢性肾脏病(CKD)和高龄，这丰富了该人群的虚弱标志物。

虚弱是一种公认的综合征，随着高龄及慢性肾脏病(CKD)、PAD、糖尿病、抑郁症和癌症等合并症的增加，虚弱的患病率也在增加。目前对虚弱的定义是由于机体不同生理功能下降，机体储备下降，抗应激能力下降，从而导致机体对不良健康结局(如住院、残疾、死亡)的易感性增加的病理综合征。

临床医师越来越多地意识到虚弱对PAD患者个性化治疗的影响，因为有PAD的虚弱患者发生MACE、MALE和出血不良事件的风险较高，包括PAD患者在内的回顾性数据强调了改良虚弱指数对MACE的预后价值。该评分包括功能状态评估以及是否有CV (心血管) 合并症。

在对虚弱患者进行个体化治疗时，了解疗效和安全性的平衡通常具有挑战性，因为随机临床试验往往排除这一患者人群或未能充分代表这一人群。由于缺乏相关数据，再加上担心造成伤害，尤其是担心出血，可能导致虚弱患者治疗不足，随后MACE和MALE风险增加。很少有随机临床试验报道药物治疗对接受下肢血运重建(LER)的PAD虚弱患者的有效性和安全性。

在此背景下，上述米国、德国、加拿大等多国联合研究团队对VOYAGER PAD(利伐沙班降低有症状外周动脉疾病患者下肢血运重建手术后主要血栓性血管事件风险的有效性和安全性[Efficacy and Safety of Rivaroxaban In reduced Risk of Major Thrombotic Vascular Events In Subjects With Symptomatic Peripheral Artery Disease Peripheral Revascularization Procedures of the Lower extremity])试验进行了预设的亚组分析，目的是在被归类为虚弱的患者中评估抗血小板治疗加用小剂量利伐沙班的疗效和安全性。

附 2：原研究概要

在VOYAGER PAD(利伐沙班降低有症状外周动脉疾病患者接受下肢血运重建手术后主要血栓性血管事件风险的有效性和安全性)研究中，利伐沙班2.5 mg加阿司匹林减少了有症状外周动脉疾病(PAD)患者下肢血运重建后的肢体和心血管事件，并增加了出血。虚弱患者发生缺血和出血事件的风险较高。

该研究旨在探讨利伐沙班2.5 mg治疗VOYAGER PAD患者的安全性和有效性。

根据预设标准(年龄>75岁，体重≤50 kg，或基线估计肾小球滤过率<50 mL/ (min·1.73 m2))，患者被归类为虚弱型。主要疗效结局是由急性肢体缺血、血管原因大截肢、心肌梗死、缺血性卒中或心血管原因死亡构成的复合结局。主要安全性结局为TIMI大出血。

在6,564名随机分组的患者中，共计1,674名受试者在基线时被归类为虚弱组。在安慰剂组中，虚弱患者发生主要结局的风险较高(风险比: 1.34; 95% CI: 1.12 ~ 1.61)和TIMI大出血(HR: 1.57; 95% CI: 0.83 ~ 2.96)均显著高于非虚弱患者。

利伐沙班对主要终点的影响不受虚弱状态的影响(虚弱HR: 0.93; 95% CI: 0.75 ~ 1.15;非虚弱HR: 0.83; 95% CI: 0.72 ~ 0.97;P交互作用= 0.37)。利伐沙班增加了虚弱(HR: 1.54; 95% CI: 0.82-2.91)和非虚弱患者(HR: 1.37; 95% CI: 0.84-2.23; P交互作用 = 0.65)的TIMI大出血。

符合虚弱标准的PAD患者下肢血运重建术后发生缺血性并发症和出血的风险较高。无论患者是否虚弱，利伐沙班均可降低缺血风险并增加出血风险。这些数据可能有助于虚弱人群抗栓治疗的个体化。