舒格利单抗-国产免疫药物的新突破，新高度
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徐清华
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舒格利单抗（Sugemalimab）是一款同时激活 T 细胞杀伤肿瘤并诱导巨噬细胞进一步杀伤肿瘤的全长全人源抗 PD-L1 单克隆抗体。可以通过抗体 Fab 段结合肿瘤细胞表面 PD-L1，阻断 PD-1/PD-L1 信号通路，激活 T 细胞，增强 T 细胞抗肿瘤作用，同时还通过抗体 Fc 段结合巨噬细胞表面 FcγR，激活抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP 作用），诱导巨噬细胞进一步杀伤肿瘤。相比于 PD1 抑制剂，PDL1 抑制剂同时阻断 CD80 和 PD-1 的共抑制功能，有利于全面激活 T 细胞功能，此外，保留巨噬细胞 PD-L2 的功能，避免 ILD 等副作用的发生。
在 III 期 NSCLC 不可手术的 NSCLC 中的新突破
在过去 30 年，III 期 NSCLC 的治疗进展缓慢，标准治疗只有同步放化疗。2017 年，PACIFIC 研究的探究结果首次证实了同步放化疗后加入免疫巩固治疗可显著改善不可切除的Ⅲ期 NSCLC 患者的生存，被称之为 III 期 NSCLC 治疗的一场“海啸”，并很快改变了临床实践。
由于同步放化疗的毒性较大，很多患者都无法耐受。在欧美国家只有 60%~70%的患者能够接受同步放化疗。而在我国，目前 70%以上的医院仍采用序贯放化疗。
GEMSTONE-301 是一项随机双盲、安慰剂对照的 III 期研究，旨在评估舒格利单抗作为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的 III 期 NSCLC 患者中的有效性和安全性。研究共纳入来自 50 家中心的 381 例患者，其中 33.3%的患者之前接受序贯放化疗，69.6%的患者 ECOG 体力状况评分为 1 分，69.0%的患者为鳞状细胞癌，IIIA/IIIB/IIIC 期患者分别占 28%/55%/16%。患者按 2: 1 随机接受舒格利单抗或安慰剂巩固治疗。
在 2021 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，吴一龙教授报道了舒格利单抗治疗 III 期非小细胞肺癌（NSCLC）的 GEMSTONE-301 的研究结果。
在中位随访 14 个月时进行的预先计划的中期分析显示，舒格利单抗组和安慰剂组由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的中位 PFS 分别为 9.0 个月和 5.8 个月，舒格利单抗显著降低疾病进展或死亡风险 36%（HR0.64，95%CI0.48-0.85，P=0.0026）；舒格利单抗组和安慰剂组的 12 个月 PFS 率为 45%vs26%，18 个月 PFS 率为 39%vs23%。
无论同步还是序贯放化疗后的患者均显示出临床获益。试验前接受同步放化疗的患者，舒格利单抗组和安慰剂组的中位 PFS 为 10.5 个月 vs6.4 个月（HR=0.66）；试验前接受序贯放化疗的患者，两组中位 PFS 为 8.1 个月 vs4.1 个月（HR=0.59）。
中位 OS 数据尚未成熟，但舒格利单抗组已经显示出明显的获益趋势（未达到 vs24.1 个月，HR=0.44，95%CI0.27-0.73）；舒格利单抗组和安慰剂组的 12 个月 OS 率为 89%vs76%，18 个月 OS 率为 82%vs60%。
舒格利单抗的耐受性良好，未发现新的安全性信号。舒格利单抗组和安慰剂组的≥3 级治疗期不良事件（TEAE）发生率分别为 24.3%和 23.8%。
GEMSTONE-301 是全球第一个在 III 期 NSCLC 无论同步还是序贯放化疗后的患者均显示出临床获益随机双盲 III 期研究，舒格利单抗免疫维持治疗也将成为 III 期 NSCLC 患者放化疗后的又一新治疗选择。
在 IV 期 NSCLC 中的新突破
在既往的 IV 期 NSCLC 的免疫治疗中，化疗联合免疫治疗取得阳性结果的都是 PD1 单抗。GEMSTONE-302 研究旨在评估舒格利单抗联合含铂化疗对比安慰剂联合含铂化疗，在未经治疗的Ⅳ期 NSCLC 患者中的有效性和安全性。
GEMSTONE-302 是首个在鳞状或非鳞状 NSCLC 患者（无论 PD-L1 表达）中评估 PD-L1 单抗联合铂类化疗的疗效与安全性的随机、双盲 III 期试验。研究纳入既往未接受过化疗、有可测量病灶（根据 RECISTv1.1）、ECOG 体力状况（PS）评分为 0-1、无已知 EGFR/ALK/ROS/RET 突变、肿瘤组织可用于检测 PD-L1 表达的 IV 期 NSCLC（鳞状和非鳞状）患者。以 2: 1 随机分配至舒格利单抗联合化疗组（n=320）或安慰剂联合化疗组（n=160）。
2021 年，周彩存教授在世界肺癌大会（WCLC）报道了该研究的最终无进展生存期（PFS）分析结果，显示舒格利单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，PFS 有显著获益，mPFS 分别是 9.0 个月和 4.9 个月，HR=0.48，P<0.0001，疾病进展或死亡风险显著降低 52%。在鳞癌预设亚组中，mPFS 分别是 8.3 个月和 4.8 个月，HR=0.34（95%CI0.24-0.48）。
舒格利单抗是除帕博丽珠单抗（仅 IV 期）和卡瑞丽珠单抗（IIIB-IV 期）外，第 3 个 PFS 超过 8 个月的 PD-1/L1 抑制剂，但更为重要的是，舒格利单抗是目前 HR 值最低的 PD-1/L1 抑制剂；亚组分析提示，舒格利单抗联合化疗在所有亚组中均显示出一致的临床获益。在安全性方面，舒格利单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，3 级及以上 AE 的发生率仅提高 2.5%，3 级及以上免疫相关 AE 发生率仅 4.1%，3 级及以上肺炎发生率仅 0.6%。
GEMSTONE-302 是全球第一个抗 PD-L1 单抗联合化疗在晚期 NSCLC 取得成功的随机双盲 III 期研究，舒格利单抗联合化疗也将成为转移性 NSCLC 患者又一新的治疗选择。
点评
舒格利单抗是国产的首个 PD-L1 单抗，也是全球第三个 PD-L1 单抗。由吴一龙教授领衔的 GEMSTONE-301 研究和周彩存领衔的 GEMSTONE-302 研究在 2022 年 1 月 15 日同时在肿瘤届顶级期刊《柳叶刀肿瘤学》(LancetOncology )发表。这是我国第一个获此殊荣的药物，也是全球第一个同时取得 III 期及 IV 期 NSCLC 免疫治疗适应症的药物。
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徐清华
副主任医师
上海市肺科医院
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徐清华
副主任医师
上海市肺科医院
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徐清华
副主任医师
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