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文章 肺癌术后需要接受靶向治疗吗？
靶向治疗和化疗相比有许多优点，最主要的优点就是口服方便，毒副反应小，术后的患者能否使用靶向治疗，目前研究主要集中在 EGFR 这条信号通路，并且有多个研究提示存在 EGFR 突变的患者可以接受术后靶向治疗。 近年来，针对 EGFR 敏感突变的早期 NSCLC 在辅助靶向治疗领域的 CTONG1104（ADJUVANT）、EVAN、EVIDENC、ADAURA 等研究均取得阳性结果。 CTONG-1104（ADJUVANT）研究是一项随机、III 期、前瞻性临床研究。222 例 II-IIIA 期且携带 EGFR 敏感突变、接受完全性手术切除的晚期 NSCLC 患者，随机分为吉非替尼(250mg，口服，qd )治疗或标准含铂双药化疗 4 周期顺铂联合长春瑞滨（NP）。主要终点为 ITT 人群的无进展生存期（DFS），次要研究终点包括总生存期（OS），3 年及 5 年的 DFS 率以及 5 年的 OS 率。 最终研究结果显示，在 ITT 人群中，吉非替尼组和化疗组 3 年 DFS 率分别为 39.6%和 32.5%；5 年 DFS 率分别为 22.6%和 23.2%；两组中位 DFS 分别为 30.8 个月和 19.8 个月（HR=0.56，P=0.001）。在 ITT 人群中，靶向治疗组和化疗组的中位 OS 分别为 75.5 个月和 62.8 个月（HR=0.92，P=0.674），虽差异无统计学意义，但辅助靶向治疗相对于辅助化疗，OS 有获益趋势，两组的 OS 绝对值相差近 13 个月，两组 5 年 OS 率为 53.2%和 51.2%（P=0.784）。在早期 NSCLC 且携 EGFR 敏感突变的患者，术后辅助吉非替尼治疗改善了 DFS，但并未转化为患者 OS 的获益。 EVAN 研究是一项前瞻性、开放、随机对照、多中心Ⅱ期临床研究，旨在评估厄洛替尼对比顺铂联合长春瑞滨（NP）方案用于 EGFR 突变阳性ⅢA 期 NSCLC 完全切除术后辅助治疗的疗效及安全性。入组患者 R0 切除术后随机分为两组：试验组患者每日口服 150mg 厄洛替尼，最多连续服用 2 年；对照组患者接受常规剂量 NP 方案 4 个周期化疗。主要研究终点是 2 年 DFS 率，次要终点包括 DFS、OS、安全性、生活质量（QoL）、探索性分子标志物分析等。 结果显示，在 ITT 人群中，厄洛替尼治疗组 2 年 DFS 率显著提高：厄洛替尼组为 81.35％，NP 组为 44.62％，P<0.001。与 NP 组相比，厄洛替尼组 DFS 显著延长，两组中位 DFS 分别为 42.41 个月和 20.96 个月（HR＝0.268，P<0.001）。厄洛替尼组和 NP 组的中位 OS 分别为 84.2 个月和 61.1 个月(HR=0.318，95%CI: 0.151~0.670 )，5 年 OS 率分别为 84.8%和 51.1%。安全性方面，本研究的安全性特征与既往晚期肺癌研究中观察到的一致，药物相关严重 AE 发生率厄洛替尼和 NP 组分别为 8%和 16.3%，安全性可接受。 肺癌术后辅助治疗需要选择靶向治疗吗？ EVIDENC 研究是一项多中心、随机、开放的Ⅲ期临床研究。入组 322 例 II-IIIA 期 NSCLC 患者，R0 切除后不经化疗，直接按 1： 1 随机化分为埃克替尼组或辅助化疗组（长春瑞滨/培美曲塞+顺铂），埃克替尼治疗时间则为 2 年。主要研究终点是 DFS。结果显示：在疗效方面，埃克替尼治疗组中位 DFS 为 46.95 个月，标准辅助化疗组为 22.11 个月（P＜0.0001）；两组 3 年 DFS 率分别为 63.88% vs 32.47%。在安全性方面，埃克替尼治疗组 AE 发生率明显低于标准辅助化疗组；埃克替尼治疗组 3 级及以上 AE 发生率为 4.49%，标准化疗组为 59.71%。综合来看，埃克替尼用于 EGFR 基因敏感突变的 NSCLC 患者术后辅助治疗的疗效优于标准辅助化疗，能显著延长患者 DFS，同时安全性更优。 ADAURA 是一项随机双盲的 III 期临床研究，旨在评估 IB-IIIA 期 EGFR 敏感突变 NSCLC 患者手术完全切除±辅助化疗后，分别接受奥希替尼（n=339）和安慰剂（n=343）辅助治疗（3 年）的疗效和安全性。主要研究终点为研究者评估的 II 期-IIIA 期患者的 DFS；次要研究终点为 IB-IIIA 期患者的 DFS，2 年/3 年/4 年/5 年 DFS 率，安全性等。2020 年 ESMO 大会上，ADAURA 研究发布了最新研究结果，在 470 例 II-IIIA 期患者中，与安慰剂组剂相比，奥希替尼使 II-IIIA 期患者的中位 DFS 显著提高，两组的中位 DFS 分别为未达到和 19.6 个月（P＜0.001，HR=0.17），降低了 83%的疾病复发或灭亡风险。总人群（IB-IIIA，682 例）中，奥希替尼组的中位 DFS 同样显著优于安慰剂组，分别为未达到和 27.5 个月（HR=0.20，P＜0.001），两组的 2 年 DFS 率分别为 89% vs 52%。无论是否使用过辅助化疗，均能从后续辅助奥希替尼中获益，既往接受过辅助化疗的患者获益更显著。 肺癌术后辅助治疗需要选择靶向治疗吗？ 基于以上研究，2021 年版的 I-ⅢB 期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南中对肺癌术后辅助靶向作了规范： EGFR 突变阳性的ⅠA 期 NSCLC 患者肿瘤完全切除术后定期随访，不推荐进行辅助靶向（1 类证据，推荐）。 EGFR 突变阳性的ⅠB 期 NSCLC 患者肿瘤完全切除术后，可考虑应用奥希替尼辅助治疗（1A 类证据，推荐）。 EGFR 突变阳性的ⅡA、ⅡB 期 NSCLC 患者，肿瘤完全切除术后推荐 EGFR-TKI［奥希替尼（1A 类证据），吉非替尼（1B 类证据）或埃克替尼（1B 类 证据）］辅助治疗（一致推荐）。 EGFR 突变阳性的ⅢA、ⅢB 期 NSCLC 患者，肿瘤完全切除术后推荐 EGFR-TKI［奥希替尼（1A 类证据），吉非替尼（1B 类证据），埃克替尼（1B 类证据）或厄洛替尼（2 类证据）］辅助治疗，且优先推荐奥希替尼辅助治疗（一致推荐）。 该指南未对术后靶向用药时间作出规范，ADAURA 研究用药时间是三年，EVAN、EVIDENC 研究是两年。有学者认为 EVAN 研究的厄洛替尼 2 年治疗使 IIIA 期 NSCLC 的 5 年 OS 率达 84.8%，足以证明一代 TKI 用药两年已经足够。对于肺癌术后直接做靶向还是先化疗，有学者认为 EVAN 研究的结果显示 IIIA 期患者完全切除后，直接接受术后辅助靶向治疗可获益，没有必要先做化疗。但 ADAURA 的亚组分析中既往接受过辅助化疗患者的获益更显著（HR=0.18），这是否预示着术后患者辅助化疗序贯辅助奥希替尼治疗将是将来辅助治疗的新模式。 对于年纪较轻、一般情况较好的 II 期-IIIA 期 EGFR 突变患者，笔者认为接受术后辅助化疗后再予以靶向治疗可能是更合适的治疗选择；对于年老，体质弱的患者，术后直接选择靶向治疗可能更为合适。对于 IB 期的患者，考虑到术后复发概率较小以及奥希替尼治疗后 PFS 的 HR 仍然超过 50%，笔者认为接受全身化疗后是否马上需要接受奥希替尼治疗仍有待商榷。
徐清华
副主任医师
上海市肺科医院
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文章 III期非小细胞肺癌的治疗，“太平洋”海啸来袭
III 期非小细胞肺癌的治疗，“太平洋”海啸来袭 肺癌患者中约 85%为非小细胞肺癌（NSCLC），而 1/3 的 NSCLC 患者在确诊时处于 III 期。其中，有大约一半的患者由于局部发展较晚而无法手术切除。但这类患者疾病并未发生远处转移，在病情发展上与转移性 IV 期患者依然存在本质区别。在过去 30 年，III 期不可手术的 NSCLC 的治疗进展缓慢，标准治疗只有同步放化疗，治疗疗效已经进入瓶颈期，中位生存期为 20.3 ~ 28.7 个月。 在传统手段无法进一步改善 III 期 NSCLC 患者预后的时候，近年来免疫治疗逐渐改变了临床实践。度伐利尤单抗的出现，给这些 III 期肺癌患者，带来了希望的曙光。度伐利尤单抗是一种单克隆程序性死亡配体 1(PD-L1 )抗体，可以阻断 PD-L1 与 PD-1 及 CD80 的结合，对抗肿瘤的免疫逃逸，并触发机体的免疫反应。 研究设计 PACIFIC 是一项与安慰剂对照的多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究。研究入组的患者均为不可手术的、接受了根治性同步放化疗后疾病稳定的 III 期 NSCLC 患者，一共包含来自 26 个国家 235 家医院的 713 名患者，按照 2: 1 的比例分组。实验组接受的是度伐利尤单抗，10mg/kg，2 周一次，最长 1 年的治疗。对照组接受的是安慰剂治疗。 研究结果 无进展生存期 同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗组的无进展生存期显著优于安慰剂组（中位 PFS17.2 个月 vs5.6 个月，HR=0.52，P＜0.001），无进展生存期整整延长了 3 倍。 总生存期 中位生存期 47.5 个月，相比安慰剂组的 29.1 个月，延长了 18.4 个月，并降低了 29%的死亡风险(HR=0.71;95%CI： 0.57~0.88 )。1 年的生存率分别为 83.1% vs66.3%，2 年的生存率分别为 75.3% vs55.6%，3 年生存率分别为 57% vs43.5%，4 年的生存率分别为 49.6% vs36.3%，5 年生存率分别为 42.9% vs33.4%。 安全性 与安慰剂治疗组相比，度伐利尤单抗巩固治疗组患者最常见的药物不良反应(AE )包括咳嗽(35.4% vs25.2%)，肺炎、放射性肺炎(33.9%vs24.8%)， 乏力(23.8% vs20.5%)， 呼吸困难(22.3% vs23.9%)以及腹泻(18.3% vs18.8%)。3 级或 4 级 AE 在度伐利尤单抗巩固治疗组和安慰剂对照组分别为 29.9%和 26.1%。度伐利尤单抗巩固治疗组中，有 15.4%的患者因不可耐受的 AE 而停止治疗，而在安慰剂对照组中，这一比例为 9.8%。 结论与评价 PACIFIC 治疗模式显著地延长了 III 期不可切除非小细胞肺癌的无进展生存和总生存期，安全性和耐受性良好。研究分别在 2017 年及 2018 年 2 次登上顶级医学期刊《新英格兰杂志》，引发 III 期不可切除非小细胞肺癌治疗的“太平洋海啸”。度伐利尤单抗已在美国、日本、中国、欧盟和其它多个国家获批用于以根治为目的的放化疗后Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌治疗。 不足之处 PACIFIC 治疗模式要求的是接受同步放化疗的病人，然而在 III 期不可切除非小细胞肺癌治疗中，大多数病人因身体情况原因选择的是续惯放化疗。亚组结果分析显示，PD-L1 表达≥1%人群无论是无进展生存期还是总生存期均获益，而 PD-L1 表达＜1%尽管无进展生存期获益，但总生存期并未益。在 EGFR/ALK 突变的这部分人群，无论是无进展生存期还是总生存期均未获益。
徐清华
副主任医师
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文章 晚期肺癌能治愈吗？
晚期肺癌能治愈吗？ 在人们的传统思维中，晚期肺癌的预后非常差，5 年生存率在 5%以下。5 年生存率，也并不意味着患者只能存活五年，这只是医院作为评估肿瘤患者的生存情况和治疗结果的评价。 但是，随着靶向药物及免疫药物的广泛使用，现在肺癌的生存期已经明显延长，生活质量已经明显改善。如果 5 年生存期作为临床治愈的标准的话，有很多晚期患者的生存期能够达到 5 年以上。 不可手术的、接受根治性同步放化疗后疾病稳定的 III 期（局部晚期）肺癌患者，接受度伐利尤单抗维持治疗的 PACIFIC 研究中位生存期达到 47.5 个月，5 年生存率达到 42.9%。 在晚期非小细胞肺癌 EGFR 阳性的患者，一线使用奥希替尼的 FLAURA 研究中，中位无进展生存期为 18.9 个月， 5 年的预期生存率达到 31.1%。 在晚期非小细胞肺癌 ALK 阳性的患者，一线使用阿来替尼的 ALEX 临床研究中， ALK 阳性非小细胞肺癌的中位无进展生存期为 34.8 个月， 5 年生存率达 62.5%，ALK 融合基因突变也被称之为名副其实“钻石”突变。 在晚期非小细胞肺癌中，二线使用帕博利珠单药免疫治疗 5 年生存率为 23.2%，其中 PD-L1 高表达（TPS≥50%）的 5 年生存率为 29.6%，PD-L1（1%≤TPS≤49%）患者的 5 年生存率为 15.7%。在 PD-L1 高表达（TPS≥50%）患者中，一线使用帕博利珠单抗，5 年生存率达到 31.9%。 在晚期非小细胞寡转移的患者中，接受全身治疗及寡转移灶局部治疗的患者的中位生存期为 41.2 个月。5 年生存率达到 29.4%。而且这部分患者大部分没有接受过靶向及免疫治疗。 晚期患者能生存期否超过 5 年，除了自身身体情况比较好、存在 EGFR、ALK 等基因突变、接受有效的免疫治疗等因素外，还需要包括放疗科在内的多学科的局部治疗。局部治疗配合全身治疗，晚期肺癌的治愈也不再是梦想！
徐清华
副主任医师
上海市肺科医院
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文章 舒格利单抗-国产免疫药物的新突破，新高度
舒格利单抗（Sugemalimab）是一款同时激活 T 细胞杀伤肿瘤并诱导巨噬细胞进一步杀伤肿瘤的全长全人源抗 PD-L1 单克隆抗体。可以通过抗体 Fab 段结合肿瘤细胞表面 PD-L1，阻断 PD-1/PD-L1 信号通路，激活 T 细胞，增强 T 细胞抗肿瘤作用，同时还通过抗体 Fc 段结合巨噬细胞表面 FcγR，激活抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP 作用），诱导巨噬细胞进一步杀伤肿瘤。相比于 PD1 抑制剂，PDL1 抑制剂同时阻断 CD80 和 PD-1 的共抑制功能，有利于全面激活 T 细胞功能，此外，保留巨噬细胞 PD-L2 的功能，避免 ILD 等副作用的发生。 在 III 期 NSCLC 不可手术的 NSCLC 中的新突破 在过去 30 年，III 期 NSCLC 的治疗进展缓慢，标准治疗只有同步放化疗。2017 年，PACIFIC 研究的探究结果首次证实了同步放化疗后加入免疫巩固治疗可显著改善不可切除的Ⅲ期 NSCLC 患者的生存，被称之为 III 期 NSCLC 治疗的一场“海啸”，并很快改变了临床实践。 由于同步放化疗的毒性较大，很多患者都无法耐受。在欧美国家只有 60%~70%的患者能够接受同步放化疗。而在我国，目前 70%以上的医院仍采用序贯放化疗。 GEMSTONE-301 是一项随机双盲、安慰剂对照的 III 期研究，旨在评估舒格利单抗作为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的 III 期 NSCLC 患者中的有效性和安全性。研究共纳入来自 50 家中心的 381 例患者，其中 33.3%的患者之前接受序贯放化疗，69.6%的患者 ECOG 体力状况评分为 1 分，69.0%的患者为鳞状细胞癌，IIIA/IIIB/IIIC 期患者分别占 28%/55%/16%。患者按 2: 1 随机接受舒格利单抗或安慰剂巩固治疗。 在 2021 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，吴一龙教授报道了舒格利单抗治疗 III 期非小细胞肺癌（NSCLC）的 GEMSTONE-301 的研究结果。 在中位随访 14 个月时进行的预先计划的中期分析显示，舒格利单抗组和安慰剂组由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的中位 PFS 分别为 9.0 个月和 5.8 个月，舒格利单抗显著降低疾病进展或死亡风险 36%（HR0.64，95%CI0.48-0.85，P=0.0026）；舒格利单抗组和安慰剂组的 12 个月 PFS 率为 45%vs26%，18 个月 PFS 率为 39%vs23%。 无论同步还是序贯放化疗后的患者均显示出临床获益。试验前接受同步放化疗的患者，舒格利单抗组和安慰剂组的中位 PFS 为 10.5 个月 vs6.4 个月（HR=0.66）；试验前接受序贯放化疗的患者，两组中位 PFS 为 8.1 个月 vs4.1 个月（HR=0.59）。 中位 OS 数据尚未成熟，但舒格利单抗组已经显示出明显的获益趋势（未达到 vs24.1 个月，HR=0.44，95%CI0.27-0.73）；舒格利单抗组和安慰剂组的 12 个月 OS 率为 89%vs76%，18 个月 OS 率为 82%vs60%。 舒格利单抗的耐受性良好，未发现新的安全性信号。舒格利单抗组和安慰剂组的≥3 级治疗期不良事件（TEAE）发生率分别为 24.3%和 23.8%。 GEMSTONE-301 是全球第一个在 III 期 NSCLC 无论同步还是序贯放化疗后的患者均显示出临床获益随机双盲 III 期研究，舒格利单抗免疫维持治疗也将成为 III 期 NSCLC 患者放化疗后的又一新治疗选择。 在 IV 期 NSCLC 中的新突破 在既往的 IV 期 NSCLC 的免疫治疗中，化疗联合免疫治疗取得阳性结果的都是 PD1 单抗。GEMSTONE-302 研究旨在评估舒格利单抗联合含铂化疗对比安慰剂联合含铂化疗，在未经治疗的Ⅳ期 NSCLC 患者中的有效性和安全性。 GEMSTONE-302 是首个在鳞状或非鳞状 NSCLC 患者（无论 PD-L1 表达）中评估 PD-L1 单抗联合铂类化疗的疗效与安全性的随机、双盲 III 期试验。研究纳入既往未接受过化疗、有可测量病灶（根据 RECISTv1.1）、ECOG 体力状况（PS）评分为 0-1、无已知 EGFR/ALK/ROS/RET 突变、肿瘤组织可用于检测 PD-L1 表达的 IV 期 NSCLC（鳞状和非鳞状）患者。以 2: 1 随机分配至舒格利单抗联合化疗组（n=320）或安慰剂联合化疗组（n=160）。 2021 年，周彩存教授在世界肺癌大会（WCLC）报道了该研究的最终无进展生存期（PFS）分析结果，显示舒格利单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，PFS 有显著获益，mPFS 分别是 9.0 个月和 4.9 个月，HR=0.48，P<0.0001，疾病进展或死亡风险显著降低 52%。在鳞癌预设亚组中，mPFS 分别是 8.3 个月和 4.8 个月，HR=0.34（95%CI0.24-0.48）。 舒格利单抗是除帕博丽珠单抗（仅 IV 期）和卡瑞丽珠单抗（IIIB-IV 期）外，第 3 个 PFS 超过 8 个月的 PD-1/L1 抑制剂，但更为重要的是，舒格利单抗是目前 HR 值最低的 PD-1/L1 抑制剂；亚组分析提示，舒格利单抗联合化疗在所有亚组中均显示出一致的临床获益。在安全性方面，舒格利单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，3 级及以上 AE 的发生率仅提高 2.5%，3 级及以上免疫相关 AE 发生率仅 4.1%，3 级及以上肺炎发生率仅 0.6%。 GEMSTONE-302 是全球第一个抗 PD-L1 单抗联合化疗在晚期 NSCLC 取得成功的随机双盲 III 期研究，舒格利单抗联合化疗也将成为转移性 NSCLC 患者又一新的治疗选择。 点评 舒格利单抗是国产的首个 PD-L1 单抗，也是全球第三个 PD-L1 单抗。由吴一龙教授领衔的 GEMSTONE-301 研究和周彩存领衔的 GEMSTONE-302 研究在 2022 年 1 月 15 日同时在肿瘤届顶级期刊《柳叶刀肿瘤学》(LancetOncology )发表。这是我国第一个获此殊荣的药物，也是全球第一个同时取得 III 期及 IV 期 NSCLC 免疫治疗适应症的药物。
徐清华
副主任医师
上海市肺科医院
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文章 什么是肺癌的免疫治疗?
目前的肺癌免疫治疗主要是指免疫检查点抑制剂治疗，免疫检查点是一类抑制性的免疫分子，可以调节免疫反应的强度和广度，从而避免正常组织的损伤和破坏，在肿瘤的发生、发展过程中，免疫检查点成为免疫耐受的主要原因之一。免疫检查点疗法就是通过共同抑制或共同刺激信号等一系列途径以调节 T 细胞活性来杀伤肿瘤细胞的治疗方法。 比如：现在有一群恐怖分子需要过边境安检，恐怖分子就类似于肿瘤细胞，安检系统就类似于人体的免疫系统，安检人员就类似于免疫系统中的 T 细胞。正常情况下，安检人员是可以识别恐怖分子的。但是，如果恐怖分子如果想不被安检人员举报出来，他们就可以贿赂及腐蚀安检人员。安检人员收到恐怖分子的贿赂及腐蚀后，在恐怖分子过安检的时候并不会举报他们，并将他们当做普通的公民（正常细胞）一样放行（类似于 T 淋巴细胞受到免疫抑制后，发现不了肿瘤细胞）。安检人员的这种信念就类似于免疫检查点。恐怖分子就是利用安检人员的这种弱点来控制安检人员，从边境的安检系统中逃脱并存活下来。免疫检查点抑制剂类药物就类似于巡查组，可以发现并及时堵住安检人员的这种贪念漏洞，让安检人员重新工作，识别恐怖分子并通知公安机关实施抓捕并消灭他们。 免疫检查点就好比是一个关卡，告诉免疫系统是该清除肿瘤细胞，还是该放行肿瘤细胞。肿瘤细胞正是利用了免疫检查点的指挥功能，让机体的免疫系统一直处于“放行”的状态。 免疫检查点抑制剂正是通过抑制肿瘤细胞发出的“放行”的信号，恢复免疫系统的正常工作，进而对肿瘤细胞发动攻击。目前上市的免疫检查点抑制剂主要是 CTLA-4 抑制剂和 PD-1/PDL-1 抑制剂。 相比于传统化疗等手段，免疫治疗具有以下特点： 持久性：对 PD-1 抑制剂有效的病人，疗效维持的平均时间较长。 广谱性： PD-1 抑制剂，似乎对绝大多数肿瘤都有效。 低毒性： PD-1 抑制剂的毒副作用，相比于传统的放化疗等治疗要小的多。
徐清华
副主任医师
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文章 什么是肺癌的靶向治疗？
肺癌靶向治疗主要使用具有特异性的药物对肿瘤细胞特定靶点发生特异性结合而导致肿瘤细胞凋亡的过程，这种治疗主要是针对肿瘤细胞而不会杀灭正常的细胞。选择靶向治疗首先对患者进行基因检测后，看有没有相关的基因突变从而选择合适的靶向药物进行治疗。 基因突变人群发生主要在非小细胞肺癌患者上，尤其是非鳞非小细胞肺癌患者上，目前常见的靶点有 EGFR，发生率 40%~50%；ALK，发生率 3%~7%；ROS1，发生率 1%~2%；BRAF，发生率 1%；cMET 发生率 1%；RET，发生率 1%等，而且也都有相应的靶向药物。在鳞癌的非小细胞肺癌患者中，驱动基因突变的发生率很低。所以，对非小细胞肺癌，尤其是非鳞非小细胞肺癌均常规推荐基因检测来明确有无基因突变。如果有基因突变，选用相应的靶向药物，它们的整体有效率高、维持时间较长，毒副反应小。
徐清华
副主任医师
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文章 不可手术的早期肺癌的优先治疗选择有哪些？
手术已经成为早期非小细胞肺癌的标准治疗模式。但是，因高龄、肺功能差、心功能不全、其他严重内科疾病不能接受手术或不愿意接受手术的这部分患者该采取何种治疗手段为最优方案？ 目前早期肺癌的局部治疗手段有微波消融、射频消融、冷冻消融和立体定向放疗等，到底哪种技术在不能手术的早期早期非小细胞肺癌更具有治疗优势？ 微波消融的原理实际上与“微波炉”的原理一样，就是通过微波加热导致肿瘤组织发生凝固性坏死，达到“烧死”肿瘤细胞的目的。临床操作是采用 915MHz 或 2450MHz 两种频率，在 CT 等影像技术引导下，将一根直径仅 2mm 的微波针经皮肤穿刺进入肿瘤组织内，在微波电磁场的作用下，肿瘤组织内的水分子、蛋白质分子等极性分子产生极高速振动，造成分子之间的相互碰撞、相互摩擦，在短时间内产生高达 60～150℃的高温，从而导致细胞凝固性坏死。由于辐射器将微波能集中在一定范围内，故而能有效地辐射到所需靶区，避免损伤周围重要脏器。 射频消融是指射频发射器产生高频率转换的射频电流，使组织内的离子随电流正负极的转换而频繁震荡，产生摩擦作用，将电能转化为热能，使组织的温度升高，从而使肿瘤细胞发生热凝固性坏死和变性。热能的积累超过细胞的耐受而引起细胞死亡称为凝固性坏死。 冷冻消融主要是降温后细胞内和细胞外迅速形成冰晶，导致肿瘤细胞脱水、破裂。同时冷冻使微血管收缩，血流减缓，微血栓形成，阻断血流，导致肿瘤组织缺血坏死。肿瘤细胞反复冻融后，细胞破裂、细胞膜溶解，促使细胞内和处于遮蔽状态的抗原释放，刺激机体产生抗体，提高免疫能力。 立体定向放射治疗（SBRT）又称立体定向消融放疗（SABR），是将放射治疗的高剂量精确投照到颅外体部肿瘤病灶上,从而使肿瘤受到高剂量和肿瘤周围正常组织受到低剂量照射的一种特殊放疗技术。其概念起源于颅内转移癌的治疗。SBRT 的主要机制是在线影像介导下，将“杀灭（消融）”性放射剂量，稳、精、准地聚焦在小肿瘤（直径＜5cm）上，达到“稳、准、狠”的根治作用，其优点在于高效且无创。 立体定向放疗效果类似锋利的手术刀对病灶进行锐利切割，而同时又最大程度保护周围正常器官不受射线影响，故立体定向放射治疗又俗称 X 刀。就好比凹面镜将太阳光从不同的角度聚焦在一点，它对肿瘤来讲是一种摧毁式的一个放射治疗方式。 2003 年，印第安纳大学 McGarry 首次报道了采用 SBRT 治疗早期非小细胞肺癌的前瞻性临床研究结果，2 年控制率达到 95%，总生存率 55%。2010 年发表在 JAMA 上的 RTOG0236 临床试验结果显示： SBRT 治疗早期非小细胞肺癌的 3 年无病生存和总生存率分别为 48.3%和 55.8%，从此奠定了 SBRT 成为治疗不可手术早期非小细胞肺癌患者标准治疗的基础。2012 年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐，SBRT 成为不可手术的早期非小细胞肺癌的首选治疗。 2015 年，美国 MD 安德森癌症中心的张玉蛟教授合并了 STARS 和 ROSEL 的两项独立的、临床 3 期随机对照研究结果，对比了 SBRT 和手术切除治疗可手术切除Ⅰ期非小细胞肺癌患者的疗效。SBRT 组和手术治疗组的中期随访时间分别 40.2 个月和 35.4 个月，可评估 3 年生存率为 95%和 79%，3 年无复发生存率为 86%和 80%。研究显示，除手术外，立体定向放疗是可切除Ⅰ期肺癌患者的另一个治疗选择。这项研究结果于 2015 年刊登在（LancetOncol）杂志。2018 年，美国临床肿瘤协会也正式批准 SBRT 作为早期不可手术非小细胞肺癌的标准治疗。目前也被欧洲、日本、中国等肿瘤协会推荐作为早期不可手术非小细胞肺癌的标准治疗手段。 问：在许多医院，不能手术的早期肺癌为什么会被推荐做微波或射频消融治疗？ 答：相比于立体定向放疗技术，微波或射频消融治疗对设备技术要求较低，用于一台 CT 定位机器和一台消融仪器就能开展该项业务，比较容易推广。 而立体定向放疗是在百年放疗技术上发展起来的高、精、尖技术，除了需要有高端昂贵的设备以外，还需要有经验的物理师团队、医生团队和技术组团队。整体而言，能够实施立体定向放疗技术的一般都是国内非常有经验的专科医院，所以技术推广起来不是很便捷。 如遇到不可手术的早期非小细胞肺癌，大家会如何处理，欢迎留言讨论。 如有疑问，欢迎到上海市肺科医院放疗中心咨询。每周二下午周五上午专家门诊（本部）。
徐清华
副主任医师
上海市肺科医院
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文章 什么是磨玻璃结节?
说起肺部磨玻璃影，大家都非常担心它可能是肺癌。 什么是磨玻璃，磨玻璃就是洗漱间门上看的似清非清的玻璃，小于3cm我们称之为肺结节。 磨玻璃结节是一种影像学的概念或描述。磨玻璃结节一般分为纯磨玻璃结节和混合型磨玻璃结节。 在这些结节中，5mm以下的结节基本考虑良性可能性大，一年随访一次即可；5-8mm之间恶性率仅为1%，半年随访一次就行；超过8mm需要每3个月随访1次，8-20mm恶性率为15%；而大于20mm以上的结节的恶性程度会更高。体检发现的结节的整体恶性率仅为4%左右，混合型磨玻璃结节恶性的概率整体要高于纯磨玻璃结节。 随访的内容主要是观察磨玻璃影大小、密度、形态方面的变化，如果观察磨玻璃影出现明显增大，密度变实，或出现毛刺、分叶，或出现血管穿行其中，需要特别警惕恶性可能。 磨玻璃结节其实并不可怕，它的生长速度整体较慢，使得我们有更多时间去鉴别他的良恶性可能，并采取合适的治疗手段来根治它。
徐清华
副主任医师
上海市肺科医院
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文章 I期非小细胞肺癌的治疗与预后
首先我们来了解一下什么是 I 期（早期）非小细胞肺癌（NSCLC）？ I 期（早期）NSCLC 分为 IA 期和 IB 期。 按照第八版 AJCC 分期，IA 期指 T1N0M0，T1 指肿瘤肿瘤最大径≤3cm。IB 期是指 T2aN0M0，T2a 是指肿瘤最大径＞3cm，≤4cm；或者肿瘤大小＜3cm，但具有以下任何一种情况：累及主支气管但未及距隆突；累及脏层胸膜；伴有部分或全肺肺炎、肺不张。N0 就是没有淋巴结转移，M0 就是没有远处脏器转移。 ① 早期 NSCLC 的标准治疗手段为肺叶切除术（微创/常规）加纵隔淋巴结清扫术，不能耐受手术或不愿意手术患者推荐行立体定向放射治疗。 ② IA 期 NSCLC 术后不需要接受术后化疗的。既往研究发现 IA 期患者接受辅助化疗并无获益，故而 IA 期 NSCLC 患者术后不推荐进行辅助化疗。另外，大部分 EGFR-TKI 作为辅助靶向治疗的研究中并未纳入 IA 期 NSCLC 患者，目前并无充分循证依据支持在 EGFR 突变阳性 IA 期 NSCLC 患者中使用辅助靶向治疗。 ③ EGFR 突变阳性的 IB 期 NSCLC 患者肿瘤完全切除术后，可考虑应用奥希替尼辅助治疗。ADAURA 研究是奥希替尼辅助靶向治疗的多中心随机临床试验， 结果显示奥希替尼组的中位无进展生存期同样显著优于安慰剂组（未达到 vs 27.5 个月，HR=0.20，P＜0.001）。 两组的 1 年、2 年和 3 年 DFS 率分别为 97% vs 69%、89%vs 53%和 79% vs 41%，奥希替尼辅助治疗组的患者获益明显 。但亚组分析发现，相比于 II/IIIA 期 HR 为 0.12-0.17），IB 期的 HR 仅为 0.50。建议对于 EGFR 突变阳性的 IB 期 NSCLC 术后密切随访也是为一种合理的选择。 ④ EGFR 突变阴性的 IB 期 NSCLC 患者，肿瘤完全切除术后常规不推荐辅助化疗，对于其中存在高危因素的患者，推荐进行多学科综合评估，结合评估意见以及患者的一般身体情况、血常规及生化情况、意愿等，可考虑术后辅助化疗。这些高危因素包括：低分化肿瘤（包括微乳头型腺癌、神经内分泌肿瘤等，但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）、脏层胸膜侵犯、脉管侵犯、脉管癌栓、气腔内播散等。 ⑤ 至于术后辅助免疫治疗， IMpower010 研究对于 PD-L1 TC≥1%的 II-IIIA 期 NSCLC 患者中取得阳性结果，但在 IB 期 NSCLC 中并为发现获益，故不建议在 IB 期术后使用辅助免疫治疗。 NSCLCI 期生存率如何？ 临床上常用 5 年生存率来评估肿瘤群体某个分期的预后。5 年生存率是指某种肿瘤经过各种综合治疗后，患者生存 5 年以上的比例。肿瘤患者如果随访 5 年没有任何复发转移征象，那就可以评估为临床治愈。对于 NSCLC 分期为 IA-IB 期患者，2017 年国际肺癌研究协会的报道其 5 年生存率，IA1 期为 90%，IA2 期为 85%，IA 3 期为 80%，IB 期为 73%。肺癌术后生存期的长短与手术是否规范、分期是否规范、术后治疗是否规范、患者的一般情况、术后病理类型、分化程度及基因状态等多个方面密切相关。 如有疑问，欢迎到上海市肺科医院放疗中心咨询。每周二下午、周五上午专家
徐清华
副主任医师
上海市肺科医院
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文章 如何读懂肺癌的TNM分期诊断
如何读懂肺癌的 TNM 诊断分期 肺癌的疾病诊断除了包括 TNM 分期诊断以外，还需要包括体力状况（ECOG）评分、EGFR/ALK/ROS1 等基因情况和 PDL-1 表达情况的伴随诊断，这些对患者的诊断及治疗意义非常重要，你都了解了吗？ 如何读懂肺癌的 TNM 诊断分期 由国际肺癌研究协会(IASLC )制定的肺癌第八版 TNM 分期系统于 2017 年 1 月推出，现已经广泛应用于肺癌的诊断治疗中。 肿瘤分期是为肿瘤患者提供医疗的必要的、基础的基石。分期的基本结构是 TNM 系统： T 代表原发肿瘤的特征，N 代表淋巴结转移，M 代表(远处)转移。 非小细胞肺癌分为 I～IV 期： I 期属于早期，是肿瘤位于肺组织中，尚未发生转移。 II 期属于中期，指癌细胞已转移到了肺门附近的淋巴结。 III 期属于局部晚期期，指癌细胞已经进一步转移到纵隔或肺外淋巴结，还包括少部分病灶非常大或侵犯肿瘤器官不利于手术的情况。 IV 期属于晚期，指肿瘤出现胸膜转移，胸腔积液，或者全身多处脏器的转移。 小细胞肺癌分为局限期和广泛期两个阶段，局限期是指肺的肿瘤组织可接受一个放疗方式的根治性放疗。广泛期是指肿瘤已转移到双侧肺和胸腔，或者转移至肺周围或以外的其他脏器部位。 如何读懂肺癌的 TNM 诊断分期 TNM 分期对于制定诊疗策略有非常重要意义。一般来说，对于 I～II 期非小细胞肺癌及 I 期小细胞肺癌，能手术，首选手术治疗。III 期非小细胞肺癌中 IIIA 期及 IIIB 期可能可以手术，至于手术能否获益，需要包括肿瘤外科、肿瘤内科、放疗科、影像科及病理科在内的学科一起进行多学科综合讨论后决定，对于不能手术的患者以放化疗为主，后续予以免疫维持治疗。IIIC 期非小细胞肺癌主要是以放化疗为主。IV 期患者主要与包括化疗、靶向治疗、免疫治疗的全身治疗为主，还包括局部治疗。II～III 期小细胞肺癌主要与放化疗为主，IV 期主要与化疗、免疫治疗等全身治疗为主。 TNM 分期意味着疾病预后，在得到合适的治疗情况下，整体上，患者预后 I 期>II 期>III 期>IV 期，但是患者基因状况、肿瘤 PD-L1 表达情况、一般情况，经济情况及家庭支持情况均会影响患者的治疗效果。 TNM 分期后面还需要体力状况评分（ECOG 评分）、基因状况及 PD-L1 表达情况的伴随诊断，这样的诊断对患者的治疗选择也是至关重要。 如何读懂肺癌的 TNM 诊断分期 问：一、对于患者来说，TNM 分期意味着什么？ 答：在疾病诊断时，除了会告知患者的病理诊断外，重要的还会告知患者的 TNM 分期，这对制定患者的诊疗策略至关重要，也意味着初始的治疗可能选择手术、化疗、放疗、靶向治疗等治疗策略的不一样。 问：二、分期早的病人一定比分期晚的预后好吗？ 答：影响患者的预后的因素很多，除了与肿瘤的分期密切相关外，还有与患者的肿瘤因素(如组织类型和分子特征)、环境因素(如获得医疗和地理区域)和治疗相关因素(如接受的治疗、医疗质量和对治疗的反应)、患者特征(如年龄和共病)、身体机能情况、所使用的治疗性措施的有效性、患者经济状况、依从性等。 问：三、对于患者来说，除了病理类型、TNM 分期还需要知道哪些信息？ 答：在诊断过程中，除了病理类型、TNM 分期还需要知道患者的基因情况如 EGFR/ALK/ROS1/CMET/BRAF/KRAS/RET 等，及 PD-L1 表达情况，这些对肺癌的治疗都有着非常重要的临床意义。
徐清华
副主任医师
上海市肺科医院
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徐清华医生寄语
擅长肺癌、肺部小结节、磨玻璃结节、肺部肿块、纵隔肿瘤、胸膜肿瘤的诊断和治疗，早期肺癌的立体定向放疗，局部晚期非小细胞肺癌的同步放化疗，肺癌的靶向、免疫等综合治疗，纵隔及胸膜肿瘤的综合治疗，小细胞肺癌的综合治疗。
尽心、尽职、尽力做好医生的本职工作，用专业的知识和良好的态度对待每一位患者。
徐清华医生的个人成就
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