I期非小细胞肺癌的治疗与预后
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徐清华
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首先我们来了解一下什么是 I 期（早期）非小细胞肺癌（NSCLC）？
I 期（早期）NSCLC 分为 IA 期和 IB 期。
按照第八版 AJCC 分期，IA 期指 T1N0M0，T1 指肿瘤肿瘤最大径≤3cm。IB 期是指 T2aN0M0，T2a 是指肿瘤最大径＞3cm，≤4cm；或者肿瘤大小＜3cm，但具有以下任何一种情况：累及主支气管但未及距隆突；累及脏层胸膜；伴有部分或全肺肺炎、肺不张。N0 就是没有淋巴结转移，M0 就是没有远处脏器转移。
① 早期 NSCLC 的标准治疗手段为肺叶切除术（微创/常规）加纵隔淋巴结清扫术，不能耐受手术或不愿意手术患者推荐行立体定向放射治疗。
② IA 期 NSCLC 术后不需要接受术后化疗的。既往研究发现 IA 期患者接受辅助化疗并无获益，故而 IA 期 NSCLC 患者术后不推荐进行辅助化疗。另外，大部分 EGFR-TKI 作为辅助靶向治疗的研究中并未纳入 IA 期 NSCLC 患者，目前并无充分循证依据支持在 EGFR 突变阳性 IA 期 NSCLC 患者中使用辅助靶向治疗。
③ EGFR 突变阳性的 IB 期 NSCLC 患者肿瘤完全切除术后，可考虑应用奥希替尼辅助治疗。ADAURA 研究是奥希替尼辅助靶向治疗的多中心随机临床试验， 结果显示奥希替尼组的中位无进展生存期同样显著优于安慰剂组（未达到 vs 27.5 个月，HR=0.20，P＜0.001）。 两组的 1 年、2 年和 3 年 DFS 率分别为 97% vs 69%、89%vs 53%和 79% vs 41%，奥希替尼辅助治疗组的患者获益明显 。但亚组分析发现，相比于 II/IIIA 期 HR 为 0.12-0.17），IB 期的 HR 仅为 0.50。建议对于 EGFR 突变阳性的 IB 期 NSCLC 术后密切随访也是为一种合理的选择。
④ EGFR 突变阴性的 IB 期 NSCLC 患者，肿瘤完全切除术后常规不推荐辅助化疗，对于其中存在高危因素的患者，推荐进行多学科综合评估，结合评估意见以及患者的一般身体情况、血常规及生化情况、意愿等，可考虑术后辅助化疗。这些高危因素包括：低分化肿瘤（包括微乳头型腺癌、神经内分泌肿瘤等，但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）、脏层胸膜侵犯、脉管侵犯、脉管癌栓、气腔内播散等。
⑤ 至于术后辅助免疫治疗， IMpower010 研究对于 PD-L1 TC≥1%的 II-IIIA 期 NSCLC 患者中取得阳性结果，但在 IB 期 NSCLC 中并为发现获益，故不建议在 IB 期术后使用辅助免疫治疗。
NSCLCI 期生存率如何？
临床上常用 5 年生存率来评估肿瘤群体某个分期的预后。5 年生存率是指某种肿瘤经过各种综合治疗后，患者生存 5 年以上的比例。肿瘤患者如果随访 5 年没有任何复发转移征象，那就可以评估为临床治愈。对于 NSCLC 分期为 IA-IB 期患者，2017 年国际肺癌研究协会的报道其 5 年生存率，IA1 期为 90%，IA2 期为 85%，IA 3 期为 80%，IB 期为 73%。肺癌术后生存期的长短与手术是否规范、分期是否规范、术后治疗是否规范、患者的一般情况、术后病理类型、分化程度及基因状态等多个方面密切相关。
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徐清华
副主任医师
上海市肺科医院
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文章 III期非小细胞肺癌的治疗，“太平洋”海啸来袭
III 期非小细胞肺癌的治疗，“太平洋”海啸来袭 肺癌患者中约 85%为非小细胞肺癌（NSCLC），而 1/3 的 NSCLC 患者在确诊时处于 III 期。其中，有大约一半的患者由于局部发展较晚而无法手术切除。但这类患者疾病并未发生远处转移，在病情发展上与转移性 IV 期患者依然存在本质区别。在过去 30 年，III 期不可手术的 NSCLC 的治疗进展缓慢，标准治疗只有同步放化疗，治疗疗效已经进入瓶颈期，中位生存期为 20.3 ~ 28.7 个月。 在传统手段无法进一步改善 III 期 NSCLC 患者预后的时候，近年来免疫治疗逐渐改变了临床实践。度伐利尤单抗的出现，给这些 III 期肺癌患者，带来了希望的曙光。度伐利尤单抗是一种单克隆程序性死亡配体 1(PD-L1 )抗体，可以阻断 PD-L1 与 PD-1 及 CD80 的结合，对抗肿瘤的免疫逃逸，并触发机体的免疫反应。 研究设计 PACIFIC 是一项与安慰剂对照的多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究。研究入组的患者均为不可手术的、接受了根治性同步放化疗后疾病稳定的 III 期 NSCLC 患者，一共包含来自 26 个国家 235 家医院的 713 名患者，按照 2: 1 的比例分组。实验组接受的是度伐利尤单抗，10mg/kg，2 周一次，最长 1 年的治疗。对照组接受的是安慰剂治疗。 研究结果 无进展生存期 同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗组的无进展生存期显著优于安慰剂组（中位 PFS17.2 个月 vs5.6 个月，HR=0.52，P＜0.001），无进展生存期整整延长了 3 倍。 总生存期 中位生存期 47.5 个月，相比安慰剂组的 29.1 个月，延长了 18.4 个月，并降低了 29%的死亡风险(HR=0.71;95%CI： 0.57~0.88 )。1 年的生存率分别为 83.1% vs66.3%，2 年的生存率分别为 75.3% vs55.6%，3 年生存率分别为 57% vs43.5%，4 年的生存率分别为 49.6% vs36.3%，5 年生存率分别为 42.9% vs33.4%。 安全性 与安慰剂治疗组相比，度伐利尤单抗巩固治疗组患者最常见的药物不良反应(AE )包括咳嗽(35.4% vs25.2%)，肺炎、放射性肺炎(33.9%vs24.8%)， 乏力(23.8% vs20.5%)， 呼吸困难(22.3% vs23.9%)以及腹泻(18.3% vs18.8%)。3 级或 4 级 AE 在度伐利尤单抗巩固治疗组和安慰剂对照组分别为 29.9%和 26.1%。度伐利尤单抗巩固治疗组中，有 15.4%的患者因不可耐受的 AE 而停止治疗，而在安慰剂对照组中，这一比例为 9.8%。 结论与评价 PACIFIC 治疗模式显著地延长了 III 期不可切除非小细胞肺癌的无进展生存和总生存期，安全性和耐受性良好。研究分别在 2017 年及 2018 年 2 次登上顶级医学期刊《新英格兰杂志》，引发 III 期不可切除非小细胞肺癌治疗的“太平洋海啸”。度伐利尤单抗已在美国、日本、中国、欧盟和其它多个国家获批用于以根治为目的的放化疗后Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌治疗。 不足之处 PACIFIC 治疗模式要求的是接受同步放化疗的病人，然而在 III 期不可切除非小细胞肺癌治疗中，大多数病人因身体情况原因选择的是续惯放化疗。亚组结果分析显示，PD-L1 表达≥1%人群无论是无进展生存期还是总生存期均获益，而 PD-L1 表达＜1%尽管无进展生存期获益，但总生存期并未益。在 EGFR/ALK 突变的这部分人群，无论是无进展生存期还是总生存期均未获益。
徐清华
副主任医师
上海市肺科医院
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文章 晚期肺癌能治愈吗？
晚期肺癌能治愈吗？ 在人们的传统思维中，晚期肺癌的预后非常差，5 年生存率在 5%以下。5 年生存率，也并不意味着患者只能存活五年，这只是医院作为评估肿瘤患者的生存情况和治疗结果的评价。 但是，随着靶向药物及免疫药物的广泛使用，现在肺癌的生存期已经明显延长，生活质量已经明显改善。如果 5 年生存期作为临床治愈的标准的话，有很多晚期患者的生存期能够达到 5 年以上。 不可手术的、接受根治性同步放化疗后疾病稳定的 III 期（局部晚期）肺癌患者，接受度伐利尤单抗维持治疗的 PACIFIC 研究中位生存期达到 47.5 个月，5 年生存率达到 42.9%。 在晚期非小细胞肺癌 EGFR 阳性的患者，一线使用奥希替尼的 FLAURA 研究中，中位无进展生存期为 18.9 个月， 5 年的预期生存率达到 31.1%。 在晚期非小细胞肺癌 ALK 阳性的患者，一线使用阿来替尼的 ALEX 临床研究中， ALK 阳性非小细胞肺癌的中位无进展生存期为 34.8 个月， 5 年生存率达 62.5%，ALK 融合基因突变也被称之为名副其实“钻石”突变。 在晚期非小细胞肺癌中，二线使用帕博利珠单药免疫治疗 5 年生存率为 23.2%，其中 PD-L1 高表达（TPS≥50%）的 5 年生存率为 29.6%，PD-L1（1%≤TPS≤49%）患者的 5 年生存率为 15.7%。在 PD-L1 高表达（TPS≥50%）患者中，一线使用帕博利珠单抗，5 年生存率达到 31.9%。 在晚期非小细胞寡转移的患者中，接受全身治疗及寡转移灶局部治疗的患者的中位生存期为 41.2 个月。5 年生存率达到 29.4%。而且这部分患者大部分没有接受过靶向及免疫治疗。 晚期患者能生存期否超过 5 年，除了自身身体情况比较好、存在 EGFR、ALK 等基因突变、接受有效的免疫治疗等因素外，还需要包括放疗科在内的多学科的局部治疗。局部治疗配合全身治疗，晚期肺癌的治愈也不再是梦想！
徐清华
副主任医师
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