难治性癫痫又称顽固型癫痫，是指频繁的癫痫发作，每月至少4次以上，应用适当的第一线抗癫痫药物正规治疗，且药物的血浓度在有效范围内，至少观察2年，仍不能控制发作且影响日常生活；无进行性中枢神经系统疾病或占位性病变的疾病。目前病因尚不完全清楚，比较明确的是癫痫类型、脑部病理性损害、脑内存在多耐药基因等。可表现为一般癫痫的症状，如抽搐、口吐白沫、意识丧失、眼角上翻、大小便失禁等，此外难治性癫痫多伴精神、智力障碍。该病预后较差，但通过正确运用抗癫痫药物、生酮饮食、外科手术、迷走神经刺激等方法，可使一部分患者病情得到控制。

临床症状

        抽搐、口吐白沫、意识丧失、眼角上翻、大小便失禁、精神、智力障碍等

治疗原则

        由于难治性癫痫的成因复杂，尽可能减少病人的发作次数，改善病人的生活质量，使其基本能进行正常人的社会活动，是治疗的主要目标。目前常用于难治性癫痫的治疗措施包括药物治疗、饮食治疗、迷走神经刺激术、外科治疗等。

病因

 难治性癫痫的病因与发病机制尚未统一定论，目前国内认为脑部病理性损害、脑内存在多耐药基因、基因异常、免疫缺陷、医源性因素是其主要病因。1、基本病因（1）脑损伤性病理改变：在大部分难治性癫痫患者中发现了脑部病理性的损害，例如海马硬化、结节性硬化、脑部肿瘤、脑部外伤等。（2）脑内存在多耐药基因：国外有报道难治性癫痫患者脑部存在多药耐药基因（MDRI），其过度表达可能是难治性癫痫顽固性的本质。（3）基因异常：部分患者与染色体异常或基因异常有关，具有家族性。（4）免疫缺陷：在免疫缺陷的人群中，致癫痫的机会较多。如高热惊厥的儿童常有IgA缺乏症；原发性难治性癫痫的儿童，治疗前就有IgA缺陷。（5）医源性因素：在临床上对癫痫患者用药选择不恰当，发作类型判断失误，未选用一线药物；药物剂量或药物配伍使用不恰当；患者自觉病情好转而擅自停药，或存在不良生活方式和习惯等均可导致难治性癫痫的发生。2、危险因素（1）脑部存在某种器质性疾病，如围生期损害、先天性脑发育异常、神经遗传性疾病、颅内感染后脑病、颅脑外伤、脑肿瘤、脑血管疾患、脑变性病、代谢中毒性脑病等。（2）头部CT、MRI、PET、SPECT等检查发现脑部异常病灶者。（3）曾有癫痫持续状态史者。（4）某些发作类型易发展为难治性癫痫，成人以颞叶癫痫多见，儿童以West综合征等多见。（5）有神经系统阳性体征者。（6）伴有精神运动发育迟滞或神经功能缺陷者等。（7）脑电图示脑电背景活动异常者。3、诱发因素（1）睡眠：癫痫发作与睡眠-觉醒周期有密切关系：如全面强直-阵挛发作常在晨醒后发生；婴儿痉挛症多在醒后和睡前发作。（2）内环境改变：内分泌失调、电解质紊乱和代谢异常等均可影响神经元放电阈值，导致痫性发作。疲劳、睡眠缺乏、饥饿、便秘、饮酒、感情冲动和一过性代谢紊乱等也可导致痫性发作。

典型症状

         难治性癫痫具有普通癫痫几乎全部的临床表现，治疗无效是其最重要的特征，与普通癫痫相比，难治性癫痫还具有一些特定的症状和体征，如伸性或屈性痉挛、面部血管瘤特征改变等，患者往往还伴有精神、智力和心理障碍等不同临床表现。1、具有某些特殊症状和体征由于难治性癫痫中相当一部分是癫痫综合征，癫痫综合征有自已独特的病因，特殊的发病机制，决定了它有不同的临床症状和体征。婴儿早期癫痫性脑病多发生于3个月，6个月以后少见，强直-阵挛性发作为主；婴儿痉挛症可出现伸性或屈性痉挛，精神、智力发育迟缓等；Sturgeweber综合征除了癫痫、智力减退外，还可出现面部血管瘤特征改变，如结节性硬化的面部皮脂腺瘤。2、精神、智力障碍在难治性癫痫患者后期，精神障碍是其突出的临床表现，这与癫病发作长时间得不到控制，中枢相关结构功能受损，以及长期服用抗癫痫药物有关，临床表现为谵妄、偏执、幻觉等。智力障碍在难治性癫痫患者中亦不少见，癫痫反复发作可导致智力水平下降。此外，相当一部分难治性癫痫患者本身就有脑部结构损伤，甚至发育不全，都会造成智力障碍。

并发症

        因本病长期反复发作且治疗困难，患者容易发生跌倒造成外伤或出现抑郁、焦虑等心理问题，甚至还会发生猝死。

诊断依据

        该病临床表现复杂，仅依靠临床表现常无法明确诊断，故详细询问病史及治疗情况是诊断难治性癫痫的关键。此外，脑电图、MRI、CT、PET等检查可明确痫灶，并有助于判断是否存在脑组织损失。临床诊断、分型及选药正确，应用了2~3种一线抗癫痫药正规治疗2年以上，剂量合适，血药浓度在有效范围，无不可耐受的不良反应，仍有癫痫频繁发作达每月4次以上者。

相关检查

        1、体格检查（1）一般检查：医生对患者的一般情况（性别、年龄、发育、面容表情）、生命体征（体温、呼吸、脉搏、血压）、体位、姿态与步态、头面部、脊柱和四肢做一个概括性观察，初步了解全身的健康情况，同时通过简单的对话，评估患者的认知、语言功能水平。癫痫导致的发育滞后，表现为发育与年龄不符、智能低下；癫痫损害大脑语言中枢可能会出现失语，具体表现为口语表达障碍、听理解障碍、复述不能和命名、阅读、书写障碍等；结节性硬化症所致癫痫，可表现为智力低下、皮肤色素脱失斑、面部血管纤维瘤等。Sturge-Weber综合征患者典型表现为面部葡萄色痣。（2）精神状态和高级皮质功能检查：医生会通过和患者的问答交流，判断患者是否存在认知障碍、失语、人格改变、情绪障碍等。通过给出3、4位随机数字串，1秒给出一个，让患者重复，检查患者的瞬时记忆。还会让患者记一些非常简单的事物，比如苹果、汽车、雨伞，5分钟后让患者重复，检查短时记忆。此外，还可嘱患者进行简单的数字计算，或让患者回答医院或家的位置，检查患者的计算力和定向力。难治性癫痫患者可能出现记忆力减退、失语、人格改变、抑郁等情况。（3）脑神经检查：医生通过检查患者眼睛、面部、听力、发声等情况，判断颅神经是否受损。婴儿痉挛症患者可能出现眼球震颤、失明、失聪；Sturge-Weber综合征可表现同相偏盲。（4）运动系统检查：主要检查患者全身肌肉，观察肌力、肌张力、共济运动、姿态步态等。婴儿痉挛症患者可能有偏瘫、双侧瘫、四肢瘫、共济失调、手足徐动的表现。                     2、实验室检查（1）血液检查：包括血常规、血糖、电解质、肝肾功能、血气、丙酮酸、乳酸等检查，能够帮助医生明确病因。定期检查血常规和肝肾功能等指标还可辅助监测抗癫痫药物的不良反应。临床怀疑中毒所致癫痫时，应进行毒物筛查。已经服用抗癫痫药物者，可酌情进行药物浓度监测。（2）脑脊液检查：主要为排除颅内感染性疾病继发性癫痫，对某些遗传代谢病的诊断也有帮助。                             3、影像学检查（1）头颅MRI：MRI是一项无创性影像学诊断技术，能多方位、多层面显示人体解剖学结构，可帮助确定难治性癫痫病灶。（2）头颅磁共振波谱（MRS）：磁共振波谱（MRS）反应机体的代谢信息，主要用于大脑中致癫痫灶的检测，在颞叶内侧癫痫患者，MRS显示异常病灶的波谱比周围正常组织波谱更为明显，可弥补脑电图在病灶定位上的缺陷。（3）头颅CT：怀疑伴钙化的病变，如结节硬化的室管膜下结节和胚胎发育不良性神经上皮瘤常伴有钙化，可加用CT扫描。（4）正电子发射断层成像（PET）、单光子发射计算机断层成像（SPECT）：PET、SPECT显像对癫痫病灶的定位诊断有较高价值。检查前，医生会通过静脉注入显像剂，脑血流丰富区域显示明显，根据癫痫病灶在发作期血流灌注增加，发作间期血流灌注减低的特点，可较为灵敏地反映癫痫灶局部血流变化，从而对癫痫灶进行定位诊断。在发作期SPECT脑显像对病灶诊断的检出率较高；而发作间期PET的准确率较高。

          4、其他检查（1）神经电生理检查：脑电图（EEG）是难治性癫痫最有效的辅助检查工具，医生会结合多种刺激方法，如过度换气、闪光刺激、药物、睡眠等，诱发患者大脑异常放电，有助于明确诊断。近年来广泛应用的24小时长程脑电监测和视频脑电图（video-EEG）使发现痫样放电的可能性大为提高，后者可同步监测记录患者发作情况及相应的脑电图改变，可明确发作性症状及脑电图变化间的关系。（2）心电图：对于疑诊癫痫或新诊断的癫痫患者，医生多主张常规进行心电图检查。这有助于发现容易误诊为癫痫发作的某些心源性发作（如心律失常所致的晕厥发作），还能早期发现某些心律失常（如长QT综合征、Brugada综合征和传导阻滞等），从而避免因使用某些抗癫痫药物而可能导致的严重后果。（3）基因检测：是重要的辅助诊断手段之一。医生通过基于二代测序技术的疾病靶向序列测序技术（aCGH技术），能够一次性检测所有已知癫痫相关致病基因，是一种快速、高效、相对成本低廉的临床遗传学诊断技术，可以提供癫痫患者的基本遗传信息，并应用于癫痫性脑病的病因学诊断。

治疗方针

         由于难治性癫痫的成因复杂，尽可能减少病人的发作次数，改善病人的生活质量，使其基本能进行正常人的社会活动，是治疗的主要目标。目前常用于难治性癫痫的治疗措施包括药物治疗、饮食治疗、迷走神经刺激术、外科治疗等。

对症治疗

急性期治疗：

        全身性强直阵挛的患者，若发作持续时间超过5分钟就该考虑癫痫持续状态，若不及时治疗可因高热、循环衰竭、电解质紊乱或神经元兴奋毒性损伤导致永久性脑损害，因而需要紧急处理。1、对症处理保持呼吸道通畅，吸氧，必要时做气管插管或切开。尽可能对患者进行心电、血压、呼吸、脑电的监测，定时进行血气分析，生化全项检查；查找诱发癫痫状态的原因并治疗；有牙关紧闭者应放置牙套。2、建立静脉通道静脉注射生理盐水维持，值得注意的是葡萄糖溶液能使某些抗癫痫药沉淀，尤其是苯妥英钠。3、积极防治并发症脑水肿可用甘露醇快速静滴；高热可给予物理降温；预防性应用抗生素，控制感染；纠正代谢紊乱如低血糖、低血钠、低血钙高渗状态及肝性脑病等，纠正酸中毒，并给予营养支持治疗。

一般治疗：

         生酮饮食：适用于儿童各年龄段发作频繁的癫痫综合征，主要不良反应包括便秘、酮症酸中毒、高脂血症、肾结石等，需在医师和营养师共同指导下应用此疗法。

药物治疗

       1、抗癫痫药物（1）大剂量应用抗癫痫药物研究表明难治性癫痫的形成可能与多药耐药基因有关，该基因可导致神经元对抗癫痫药物产生耐受性，脑内抗癫痫药物浓度相对下降。因此，适当加大抗癫痫药物的剂量，可以不同程度地提高脑组织内的药物浓度，从而达到控制癫痫发作的效果。常用药物如丙戊酸等。（2）联合用药在一线抗癫痫药物，如卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠、巴比妥类、苯二氮䓬类及乙琥胺治疗无效时，临床上常采用多药联合治疗，尤其是对有多种发作类型的癫痫患者，联合用药有时可能取得较满意的疗效。常用的联合用药方案为：①卡马西平（苯妥英钠）+丙戊酸钠。②卡马西平（苯妥英钠、丙戊酸钠）+苯巴比妥。③卡马西平（苯妥英钠、丙戊酸钠）+非氨脂（或加巴喷丁、拉莫三嗪、氨已烯酸和托吡酯）。2、新型抗癫痫药物新型抗癫痫药物主要有加巴喷丁、拉莫三嗪、氨己烯酸、奥卡西平、托吡酯等，常用于难治性癫痫的治疗。

手术治疗

         1、切除性外科手术对于有明确致痫灶，且致痫灶位于脑非重要功能区的手术风险较低的药物难治性癫痫患者，应尽早考虑切除性手术。包括海马前颞叶切除术、致痫灶切除、脑叶切除、多脑叶切除、大脑半球切除等。2、姑息性外科手术包括胼胝体切开、软膜下横切等手术，通过阻断癫痫样放电的传导，达到减少发作频率和减轻发作程度的目的。对于儿童的“跌倒发作”（包括强直、肌阵挛、失张力等发作形式）和严重影响患儿生长和智力发育的频繁的全面型发作，可应用全段胼胝体切开治疗，如果患儿存在非功能区的局灶性病变，应一并切除。软膜下横切主要用于致痫灶位于脑重要功能区而不适于切除性手术的患者。

预后情况

一般预后：

         难治性癫痫患者，部分通过现有治疗手段可得到较好控制。因难治性癫痫病因复杂，病程缓慢，经过早期积极治疗，一般均可改善患者的生活质量，延长生存时间。

自愈性：

        一般无法自愈，应积极治疗，避免病情进一步发展。

复发性：

         一般控制良好者不会复发，在强烈诱因下，如精神、情绪刺激，可能再次发作本病。

后遗症：

         该病后遗症主要是智力低下，幼儿发育迟缓、致残、精神心理障碍等。

饮食调理

        癫痫病人饮食要适量、清淡、规律、营养均衡，避免食用刺激性食物及中枢兴奋性物质，同时控制盐量摄入。

饮食建议

         应多吃蔬菜、水果、粗粮、鱼、虾、蛋、奶等，补充足够营养，不挑食，保证均衡的营养摄入。

饮食禁忌

       1、避免过于饥饿、暴饮暴食，饮食不足或过量用药都可能诱发癫痫发作。2、尽量避免饮用含有中枢兴奋性物质的饮料，如茶、咖啡、可乐等。3、大量液体和盐分会加重间脑负担，诱发癫痫发作，因而应限制水和盐的摄入量，少吃果汁、可乐、西瓜、咸菜、咸鱼、咸肉等。

预防

        1、保持心情舒畅，避免精神紧张，避免参加刺激的竞技体育活动。2、遵医嘱用药，避免自行换药、减量或停药。3、饮食适宜，均衡营养，忌过饥、过饱，忌辛辣刺激或过咸的食物。此外，咖啡、可乐、浓茶等可以兴奋中枢的饮料也应避免。