老药新用：纳曲酮治疗皮肌炎可能有效
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庞艳华
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无肌病性皮肌炎（Amyopatic
dermatomyositis，ADM）是皮肌炎的变型，治疗选择从外用糖皮质激素到口服免疫抑制剂或调节剂，但这些治疗往往副作用明显，治疗反应也不一致。近期，美学者
Manudhane AP 在 Dermatol Online J 上报告使用小剂量纳曲酮治疗 ADM 获得成功，现介绍如下：
病例介绍
患者男，56 岁，因 Gottron 丘疹（见图 1）、向阳疹、甲周改变、手枪套征、头皮红斑和全身瘙痒就诊，患者无明显的近端肌无力和疼痛。
图 1. 治疗前（A）与治疗 8 个月后的 Gottron 丘疹
实验室检查示 ANA 阳性（1:640）、乳酸脱氢酶（LDH）轻度升高（258IU/L；正常范围为
121～224IU/L），肌酸激酶和醛缩酶正常。环钻取材皮肤病理示界面皮炎和粘蛋白沉积，提示结缔组织病（见图 2）。
图 2. 组织病理示（A）亚急性界面皮炎和（B）真皮网状层粘蛋白明显增加（HE 染色，20×）
结合临床表现、实验室和组织学检查，诊断为 ADM。患者先后接受了如下治疗：
（1）患者最初接受了头皮外用氯倍他索香波，其他部位外用 2.5% 氢化可的松软膏，治疗 2 周，但无明显好转。
（2）停用外用治疗，接受口服泼尼松 50 mg/d，症状一度好转，但在激素减量后再次加重。
（3）在 2 月复诊时，停用泼尼松，口服羟氯喹 200 mg/d，在 4 周后加用皮下注射甲氨蝶呤 20 mg/w，但皮损变得更明显，症状加重。
（4）停用甲氨蝶呤，开始使用小剂量纳曲酮 1.5 mg/d，头皮瘙痒和灼热感在 1 月内缓解，面部红斑变淡，逐渐增加纳曲酮剂量至
4.5 mg/d 并停用羟氯喹，手和肘膝部皮损在后续数月内持续改善，患者继续接受纳曲酮 4.5 mg/d 维持治疗。
病例讨论
ADM 是皮肌炎的常见亚型，约占所有病例的 20%，临床特征为 Gottron 丘疹、向阳疹、披肩征、面部红斑、眶周肿胀、甲周毛细血管扩张、光敏感、关节痛、雷诺现象、头皮和四肢红斑、瘙痒等，但不存在肌无力和肌酶升高。
在治疗方面，ADM 的传统治疗包括外用糖皮质激素和/或系统使用免疫抑制剂或免疫调节剂，如甲氨蝶呤、环孢霉素、硫唑嘌呤、利妥昔单抗和/或羟氯喹。
纳曲酮的获批适应症为阿片类和酒精依赖，标准剂量范围为 50～100 mg/d。近年来，有文献报告使用小剂量纳曲酮（1～4.5
mg/d）治疗自身免疫性皮肤病如斑秃、Hailey-Hailey 病、毛发扁平苔藓和皮肌炎取得了成功。
小剂量纳洛酮治疗这些皮肤病的作用机制不明，可能与阻滞 Toll 样受体 4（TLR4）有关，TLR4
具有刺激炎症细胞因子以及其他介质如 P 物质、一氧化氮和兴奋性氨基酸等。
本例患者治疗经历曲折，先后外用糖皮质激素、系统使用糖皮质激素、羟氯喹、甲氨蝶呤均未奏效，而小剂量纳曲酮治疗获得了显著的疗效，提示纳曲酮有望成为成本低、安全性良好的替代性治疗，值得进一步研究。
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庞艳华
副主任医师
首都医科大学附属北京地坛医院
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文章 【专题精讲】HPV及子宫颈鳞状上皮低级别病变
01 人乳头瘤病毒（HPV） 上世纪七十年末Harald zur教授提出了，“持续性的HPV感染是宫颈癌发生的必要条件”，2008年Harald zur教授被授予了诺贝尔医学奖。 他也推动了宫颈癌发病研究模式的转变：传统肿瘤研究模式转变为以“HPV感染为中心”的新病因学的研究模式。 人乳头瘤病毒（HPV）感染是导致宫颈癌发生的元凶！ 如果HPV感染持续存在2年或以上，称为HPV持续感染。近年国内外临床研究中，一般将连续2次检测（间隔6个月）HPV阳性视为持续性感染 。 人乳头瘤病毒（HPV）的结构及特征 HPV属于乳头瘤病毒科乳头瘤病毒属，是一类无包膜的双链环状裸病毒，呈球形，成熟的病毒颗粒直径52-55nm。HPV感染是当前发病率最高的性传播疾病之一，可以引起外生殖器尖锐湿疣、CIN及宫颈癌等疾病。 HPV特点： 寄生，不能自我复制 人类为唯一自然宿主 高度的嗜上皮性 耐低温不耐高温 不进入血液 不损伤内脏 人乳头瘤病毒（HPV）与宫颈癌 目前已知HPV有200多种亚型，其中能引起生殖道病变的有40多种。根据HPV致癌性分为高危型HPV和低危型HPV。低危型多与良性疾病有关，如疣类疾病，高危型是引起CIN和子宫颈癌的主要致病病毒。 低危型（如6、11、40、42、43、44、53、54、61、72、81） 高危型（如16、18、31、33、35、39、45、51、52、55、56、58、59、66、67、68、73、82） 70%的宫颈癌与HPV16、18感染是密切相关的，其中HPV16是最强的致癌病毒型别，50%宫颈癌与HPV16感染有关，HPV18导致25%-30%的子宫颈癌，其他10多种高危型约导致20%-25%宫颈癌，如HPV33，31，52，58在中国是比较常见的。 2018年发布的ICO中国HPV和相关疾病报告显示： HPV16和HPV18分型在宫颈癌中发病风险高，进展快。 HPV感染≠疾病 HPV感染自然史 Wright and Schiffman, New Engl. J. Med. 2003; 6;348(6):489-90 高危性HPV 感染是必要因素，但是大多数人不会进展到宫颈癌。 194个国家首次承诺在全球消除宫颈癌 2020年11月17日，世界卫生组织发布了《加速消除宫颈癌全球战略》，这标志着全球首次承诺消除一种癌症。 愿景：创造一个没有宫颈癌的世界 目标：所有国家宫颈癌的发病率低于4/10万女性 1. https://www.who.int/news-room/events/detail/2020/11/17/default-calendar/launch-of-the-global-strategy-to-accelerate-the-elimination-of-cervical-cancer 2..https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/336583/9789240014107-eng.pdf 如何预防子宫颈癌？ 一级预防（病因学预防） 健康教育 HPV预防性疫苗接种 二级预防（宫颈癌筛查） 对所有适龄妇女定期开展子宫颈癌筛查 对于已经接受HPV疫苗的女性，如果已到筛查年龄，仍需定期进行筛查 三级预防（康复治疗） 根据临床分期开展适宜的手术、放疗、化疗以及姑息疗法 真实世界研究：推行HPV疫苗免疫规划显著降低了宫颈病变发生率 ASCCP共识指南发展 2020年美国癌症协会普通风险人群的子宫颈癌筛查建议 严蓉蓉,袁江静,王玉东.2020年美国癌症协会普通风险人群的子宫颈癌筛查建议解读[J].中国实用妇科与产科杂志,2020,36(12):1177-1183. 02 子宫颈鳞状上皮低级别病变 子宫颈鳞状上皮内病变的命名及分级变化 建议组织病理学报告应包括CIN2或CIN3限定性词语，例如：HSIL（CIN2）、HSIL（CIN3）。 ——2019ASCCP基于风险的宫颈癌筛查结果异常和癌前病变的管理指南 沈丹华.解读第4版WHO(2014)女性生殖系统肿瘤分类中宫颈癌前期病变的命名及分级变化[J].诊断病理学杂志,2015,22(03):129-132. WHO Classification of Tumours of Female Reproduction Organs [M].4 th _ed Lyon:IARC Press,2014. Perkins RB. Gastle PE .et al.J Genit Tract Dis .2020:24(2):102_131. 刘爱军、第五版WHO女性生殖器官肿瘤分类解读，诊断病理学杂志 2021.28（1）：1—4. LSIL 子宫颈低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamousintraepithelial lesions，LSIL）是HPV感染后子宫颈鳞状上皮内发生的一种形态学改变，组织学上呈鳞状上皮基底及副基底样细胞增生，细胞核极性轻度紊乱，有轻度异型性，局限于上皮下1/3层，p16染色阴性或在上皮内散在阳性，因其复发或进展为癌的相关风险低，不属于子宫颈癌前病变。 但WHO女性生殖器官肿瘤分类（2014）中指出，LSIL可具有上皮全层的组织细胞学异常，但缺乏贯穿上皮全层的核增大及核不典型性。如上皮下1/3细胞层中出现具有显著不典型的单个细胞或核分裂异常，也不应归为LSIL，因这些特征常与DNA不稳定及非整倍体相关，需诊断为高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesions，HSIL）。 宫颈活检诊断的LSIL 既往细胞学结果为ASC-US、LSIL的LSIL处理 阴道镜检查满意，子宫颈转化区为子宫颈转化区为Ⅰ型或Ⅱ型，不建议实施治疗，可密切观察，6—12个月后复查细胞学及HPV检测，任何一项检查异常，给予阴道镜检查，并按照相应组织学结果进行后续管理。若转化区Ⅲ型，则建议行子宫颈管搔刮。如子宫颈管取样阴性或LSIL，可密切观察；如子宫颈管取样发现HSIL或者未分级SIL，建议诊断性切除。 既往细胞学结果为ASC-H、HSIL的LSIL处理 首先建议复核所有的细胞学、组织学及阴道镜检查结果，若复核得出修正结果，则按新的结果进行规范化处理，若结果不变，建议行诊断性切除，以排除隐匿性HSIL。若阴道镜检查满意，且子宫颈管取样阴性，也可以选择6～12个月复查细胞学与HPV检测，若连续2次随访结果正常，转为常规筛查。如果随访发现任何检测结果异常，建议再次阴道镜检查，对于细胞学结果HSIL持续1年以上者，建议行诊断性切除。 当细胞学结果为ASC-H或HSIL，而组织学诊断LSIL时，细胞学异常也可能来自阴道病变。 子宫颈锥切术后诊断的LSIL处理 对于子宫颈锥切术后病理明确诊断的LSIL，由于已基本排除隐匿性HSIL，无论切缘是否干净，术后观察即可，建议术后6～12个月复查细胞学与HPV检测。LSIL治疗后的女性，需长期随访。 持续性LSIL处理 若随访过程发现，LSIL持续2年以上，需考虑持续性LSIL，继续随访或治疗均可。 但是对于阴道镜检查不满意的LSIL，如反复细胞学HSIL，或LEEP术后仍细胞学HSIL等，不能排除子宫颈管深部有病变者，可选择宫腔镜下子宫颈锥形切除术，镜下可明确子宫颈管病变的范围，并能够发现和切除子宫颈深部、内口及宫腔病变，精确切除病灶，可减少颈管深部SIL和浸润癌的漏诊。 陈静,刘木彪.子宫颈低级别鳞状上皮内病变的规范化处理及随访[J].中国实用妇科与产科杂志,2020,36(07):601-604. LSIL随访的目的 为了及时发现病情发展者或高级别病变漏诊者 建议12月重复细胞学和HPV联合检查 两次检查均阴性，转为常规筛查 任何一项检查异常行阴道镜检查，并按照组织病理学结果进行相应的管理 随访过程中病变发展或持续在2年者宜进行治疗 目前LSIL的治疗手段 随访 对于LSIL诊断的准确性有较高的要求 就诊可及性和便利性 患者心理转态、依从性 切除性治疗：LEEP、冷刀锥切等 疗效明确，在祛除病灶的同时，可获得较为完整的组织标本 增加产后不良妊娠结果风险的可能 消融性治疗：激光、冷冻等 仅适合宫颈外露部完全可见转化区 治疗原型为直接破坏病变区域的宫颈组织 药物治疗：外用干扰素、中药派特灵等 种类偏多，部分疗效不明确 没有HPV感染，就没有宫颈癌
庞艳华
副主任医师
首都医科大学附属北京地坛医院
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文章 每个女人都要打HPV疫苗吗？国产or进口怎么选？四价or九价？怎么打？一文解答
中国国家癌症中心2020年最新发布的数据显示，全国新发宫颈癌10.6万例，死亡4.77万例。在女性所有的癌症排名中，宫颈癌发病率已上升至第六位。HPV疫苗是目前唯一能“预防”癌症的疫苗。 01 关于HPV，你了解多少呢？ HPV 感染主要是通过性生活感染，但这并不意味着感染 HPV，就一定有不洁的性生活。生活中，HPV 病毒非常常见，HPV 也可以通过间接方式感染，例如接触感染者的衣物、洗漱用品等。HPV 感染通常会在 12 个月内缓解（1～2 年内检测可由阳转阴）。 02 HPV阳性就一定会得宫颈癌吗？ HPV全称Human Papillomavirus，（人类乳头状病毒）是一种常见病毒，主要通过性传播，有超过100种不同的类型，其中约40种可能影响生殖器及周边皮肤，如下图。 大部分有性生活的人，不限男女，会在生命中的某个时间感染HPV。多数的HPV感染并不会引起任何症状，也会自行痊愈，不会引起癌症。 03 HPV是怎样引发宫颈癌的？ 04 每个女人都要打HPV疫苗吗？ 答：HPV疫苗对没有性生活的女性的效果是最好的，2价、4价、9价三种疫苗已经引进到国内，接种后，可以减少90%宫颈癌发病率。不是所有的女性都能够用药，特别是9价疫苗，只适用于16-26岁之间的女性，2价疫苗适用于9-45岁之间的女性，超过45岁的女性，2价和4价的疫苗也不适用。 二价、四价、九价HPV疫苗有什么不同？如何选择？ 一看年龄！ 在什么年龄段内，就只能打该年龄段内的疫苗。建议尽早接种。 二看供应！ 在年龄符合的前提下，能打到什么就打什么，不要挑，不要等！ 三看需求！ 如果您当地各类HPV疫苗都供应充足，任您挑选，那么恭喜您！ HPV疫苗应该怎么打？已经接种过四价HPV疫苗了，还可以再接种九价吗？ 答：不论是几价疫苗，都需要打三针。 HPV疫苗的免疫程序，除了HPV 二价是推荐第0、1、6个月接种外，HPV四价和HPV九价都是第0、2、6个月接种。 研究表明，已全程接种过四价疫苗的女性，再接种九价疫苗是安全的，并且之前接种的四价疫苗不会干扰后续接种九价HPV疫苗的效果。 接种疫苗是否百分百安全？ 答：宫颈癌疫苗已上市10余年。大部分人只出现轻微的副反应，主要表现为局部皮肤红疹、肿胀、疼痛、淋巴结肿大或者发生过敏反应等，但近年来，再多个国家和地区，包括中国香港，都有报道严重不良反应，如躯体疼痛、感觉异常、记忆障碍甚至出现瘫痪和死亡等。 接种疫苗是否一劳永逸？ 答：很遗憾，并不是! 1）疫苗仅能覆盖几种亚型；HPV亚型的分布有地域差异。 2）是否完全起效？缺少评估疫苗效果的可靠指标。HPV疫苗滴度水平和保护能力是否相关？目前还没发现。 3）疫苗的预防保护作用能维持多久？对于这个问题，科学家和医生都没法给出一个准确的时间，但现有临床试验研究提示疫苗作用约能持续8年以上；但更准确的时间，目前尚不得知。 05 预防宫颈癌需要进行哪些筛查？ 宫颈涂片检查、数码阴道镜、TCT检测等。在生活中，希望女性朋友要多加关注自己的健康，出现一些子宫异常现象，可以及时的进行上述的检查，倘若一旦确诊为宫颈癌，一定要及时的治疗。
庞艳华
副主任医师
首都医科大学附属北京地坛医院
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庞艳华
副主任医师
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庞艳华
副主任医师
首都医科大学附属北京地坛医院
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本文作者
庞艳华
副主任医师
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首都医科大学附属北京地坛医院
包皮龟头炎(4例)
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