克罗恩病和溃疡性结肠炎：联合治疗
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袁柏思
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一项国际研究发现克罗恩病（CD）或溃疡性结肠炎（ UC）患者在1年内将免疫调节剂与新型生物制剂乌司奴单抗（ustekinumab）或维多珠单抗（vedolizumab）联合治疗不能提高临床缓解率，内镜下缓解率或坚持治疗的比率。
使用这些新型非抗肿瘤坏死因子（TNF）生物制剂中的一种进行单药治疗或生物制剂加甲氨蝶呤或硫唑嘌呤的联合治疗后，患者在12个月内仍接受治疗或表现出内镜下反应的结果类似。
对于维多珠单抗治疗者，在以下时间点添加硫嘌呤或甲氨蝶呤与单药治疗相比，临床缓解或反应无明显差异：
第14周（68.2％vs 74.1％; P = 0.22）
第30周（74.3％vs 75.6％; P = 0.78）
第54周（78.3％vs 72.9％; P = 0.33）
同样，使用乌司奴单抗，在以下时间点，联合治疗的临床缓解或反应无差异：
第14周（54.6％vs 65.8％; P = 0.08）
第30周（71.6％对77.4％; P = 0.33）
第54周（62.1％vs 67.0％; P = 0.52）
在随访的第一年，接受联合治疗的患者中有48.9％的患者接受单药治疗，而接受单一疗法的患者中则有45％（P = 0.44）。
接受乌司奴单抗（ustekinumab）或维多珠单抗（vedolizumab）治疗的CD或UC患者不需要与免疫调节剂联合治疗。
研究指出，对于既往的生物制剂（如类克），其继发性失效的发生率每年都在10％到25％之间，这主要是通过引起低谷浓度的抗药物抗体引起的。因此，当开始抗TNF治疗，特别是英夫利昔单抗（类克）时，炎症性肠病（IBD）的治疗已发展为将生物制剂与常规免疫调节剂相结合。目前尚不清楚与较新的非抗TNF药物联合治疗的影响。
研究在美国，加拿大和法国的三个三级医疗中心进行，研究对象是从2012年1月1日至7月1日接受乌司奴单抗（ustekinumab）或维多珠单抗（vedolizumab）维持治疗的UC（n = 263）和CD患者（n = 286）。2019年。主要结果是第14周的临床缓解或反应，基于CD的Harvey Bradshaw指数或UC的简单临床结肠炎指数或部分Mayo评分。平均病程为13至15年。
在131例接受维多珠单抗的患者中，78例也接受了硫嘌呤，53例接受了甲氨蝶呤。在接受乌司奴单抗（ustekinumab）的120名患者中，有57名还接受了硫嘌呤，有63名正在接受甲氨蝶呤。两个治疗组在诊断时的平均年龄约为30岁，超过50％的参与者为女性。
在多变量分析中，调整疾病持续时间，先前的抗TNF用药，研究地点，开始使用激素和皮下诱导剂量，免疫调节剂的使用不能预测任何时间点的临床缓解或反应。此外，这些其他临床参数均不能独立预测临床缓解或反应。
按IBD类型，未用过或用过的生物制剂态以及免疫调节剂类型进行的亚组分析显示，在两个治疗组中联合治疗均无益处。
这些结果与以前的研究相呼应。例如，对GEMINI 1试验的亚分析发现，接受维多珠单抗单药治疗和联合治疗的患者在临床结局方面无差异，而对于乌司奴单抗（ustekinumab），IM-UNITI和CERTIFI试验在添加免疫调节剂后无改善。
一种可能的解释是，与较旧的生物制剂（如TNF抑制剂类克）相比，这些新型生物制剂的抗药物抗体形成率降低，因此具有更高的血清药物浓度和响应率。
这项多中心研究结果进一步证明了常规将免疫调节剂与乌司奴单抗（ustekinumab）或维多珠单抗（vedolizumab）一起使用不会改善临床或内镜缓解，因此，只需单独使用这两类新型生物制剂即可，用药更少，副作用也更少，而疗效相当。
此外，乌司奴单抗（ustekinumab）或维多珠单抗（vedolizumab）的免疫原性风险较低，因此不需要添加免疫调节剂以最小化免疫原性。鉴于在医学上适当的情况下避免使用免疫调节剂是最重要的，因为它们具有增加感染和恶性肿瘤的相关风险。当然，在提供明确指导之前还需要进行前瞻性研究，但这些数据是有利的。
研究人员也呼吁进行前瞻性研究，以足够的能力和最少的潜在混杂因素评估联合疗法在治疗过程中的益处，并优化其在新型生物制剂疗法中的使用。
该研究的一些局限性，包括回顾性和中心间治疗策略的异质性。即使在中心内，也存在内在的选择偏见，联合治疗接受者可能具有更严重的疾病表型。此外，大多数研究患者具有生物制剂使用经验，这可能会影响结果。另一个局限性是无法分析客观指标，例如粪便钙卫蛋白，C反应蛋白和药物水平，因为并非所有中心都在1年的随访期间进行了这些测试。因此，该研究无法确定同时使用免疫调节剂是否会影响乌司奴单抗（ustekinumab）或维多珠单抗（vedolizumab）的药代动力学。此外，由于缺乏免疫调节剂初用状态的数据，该分析无法解决在开始联合治疗时免疫调节剂患者的获益是否更大。最后，研究地点没有系统地收集有关治疗相关安全终点（例如严重感染）的数据。
参考文献：Combination Therapy Does Not Improve Rate of Clinical or Endoscopic Remission in Patients with Inflammatory Bowel Diseases Treated With Vedolizumab or Ustekinumab
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袁柏思
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袁柏思
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