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文章 走马观花之泌尿系疾病：前列腺癌
前列腺属男性生殖系统，位膀胱下方，包绕尿道。大部分前列腺癌生长缓慢，部分可扩散至其他部位，常见骨和淋巴结转移。初多无症状。晚期有尿痛，排尿困难，盆腔和背痛，乏力（贫血所致）。多于50岁以后出现。危险因素有：高龄，家族史，种族。前列腺癌诊断依靠组织活检和影像学。需与良性前列腺增生鉴别。治疗：密切监测，手术，放疗，激素治疗，化疗。预后：5年生存率（美国），99% 。 前列腺癌全球，2018年，新发120 0000例，2018年，死亡 359,000例。99%发生在50岁以后。除高龄，家族史和种族外，前列腺癌其他危险因素有：饮食，高加工食品，红肉，奶制品，低蔬菜，淋病感染， BRCA基因突变。 PSA用于前列腺癌筛查，提高诊断率，但对最终结果可能无影响，有争议。对 55 至69 岁，建议向患者告知是否行PSA检测。对预期寿命长者，适于行PSA检测。5α还原酶抑制剂，降低低级别前列腺癌的发病率，但对高级别前列腺癌无作用，故不建议用于前列腺癌预防。维生素和矿物补充对前列腺癌无影响。较多患者可行密切监测或等待观察。前列腺癌如限于前列腺内，可被治愈。骨转移者，止痛药，二磷酸盐，靶向治疗。前列腺癌预后结果取决于年龄，健康状态，进展情况。大部分前列腺癌患者不是死于前列腺癌。 前列腺癌是全球第二常见癌症，男性中是第5位癌相关致死原因。84个国家，是男性最常见癌症，发达国家多见。1980s和 1990s，因PSA检测，多个地区发病率急升。东亚和南亚最少发，欧洲，北美较多发，亚裔最少，黑人最多，白人居中。1988 -1992年，美国华裔年发病率是同期上海和天津中国人的15倍。 前列腺癌早期多无症状，有症状时，多与良性前列腺增生症状相似：尿频，夜尿增多，排尿等待，尿细，血尿，尿痛。有研究示：三分之一者有上述症状。性功能方面症状，勃起困难，射精痛。转移症状，骨痛，椎骨多见，骨盆痛，肋骨痛。前列腺癌转移至脊柱可压迫脊神经，引起下肢无力，神经性排尿排便失禁。 前列腺癌的危险因素： 肥胖，年龄，家族史。肥胖者，死亡率增加34%，45岁以前罕见，平均诊断年龄，70岁。高血压者更易患前列腺癌。缺乏运动者发病率略高。血睾酮高者，发病率较高。前列腺癌发病与基因有关， 直系家属一人前列腺癌史，发病风险2倍，直系家属2人前列腺癌史，发病风险5倍。在美国，黑人较白人和西班牙裔发病率和死亡率高。斯堪的纳维亚双胞胎研究示40%的前列腺癌发病与遗传有关。BRCA1 和BRCA2 突变与前列腺癌有关，其他基因有 hereditary prostate cancer gene 1 (HPC1), the androgen receptor和the vitamin D receptor。TMPRSS2-ETS促进前列腺癌细胞生长。 饮食方面， 水果和蔬菜对预防前列腺癌有限；红肉和加工红肉可能有更高发病风险；低血维生素D可能增加风险。叶酸补充无作用。他汀类药物可降低风险。前列腺炎可能增加风险，性传播性疾病，衣原体，淋病和梅毒感染增加风险。2015年研究示，乳头瘤病毒与前列腺癌无关，2018年，另有研究示增加风险。橙剂增加前列腺癌术后复发风险，48%。过频射精增加前列腺癌风险，另有研究却认为降低风险。 前列腺属男性生殖系统，辅助产生贮存精液，成人前列腺3cm长，重20g，位于盆腔，膀胱下方，直肠前方，包绕尿道。前列腺液占精液的20%。前列腺分为外周区，中央区，移行区和前纤维肌肉基质，大部分前列腺癌发生于外周区和中央区，移行区约占5%。前列腺依赖雄激素，睾丸分泌的睾酮，肾上腺分泌的脱氢表雄酮，睾酮需转化为双氢睾酮作用于前列腺。前列腺癌可影响排尿，排精，极少情况下包括排便。前列腺癌转移至淋巴结，远处转移至骨。大多数前列腺癌为腺癌。前列腺上皮内瘤变PIN，可能为癌前病变。肿瘤发展侵入邻近器官，如精囊，直肠，通过血流和淋巴系统扩散。前列腺癌最常见转移至骨，淋巴结，侵入直肠，膀胱和输尿管下段。抑癌基因丢失， P53突变，其他抑癌基因PTEN和KAI1突变，与前列腺癌有关。70%以上的前列腺癌患者在诊断时，有PTEN 基因丢失。RUNX2抑制癌细胞凋亡，故促进前列腺癌发展。前列腺特异膜抗原Prostate-specific membrane antigen (PSMA)促进癌进展。 前列腺癌的诊断： 早期诊断可依PSA检测。The American Cancer Society 美国癌症学会，建议50岁以上者，由患者决定权衡利弊。诊断方法还有直肠指检，膀胱镜检，经直肠超声。确诊须前列腺活检。影像学检查：超声和MRI是主要的方法。MRI：正常，T2相，中央区和移行区均为低信号，二者间难区分，一般称为中央腺体，外周区为高信号，前列腺癌时，外周区为低信号。淋巴结病变，在造影后抑脂T1WI相表现清楚。MRI可判断前列腺包膜完整性。MRI引导活检较标准活检，检出率38% vs 26% 。MRI提供多参数报告， PI-RADS version 2 scoring在诊断前列腺癌方面，特异性73%，敏感性95%。前列腺MRI，对机器人前列腺切除术提供帮助，决定是否保留神经血管束，保护括约肌，评估手术难度。经直肠超声引导前列腺穿刺活检， 60%前列腺癌表现为低回声，40%表现为高回声或等回声，彩色多普勒，病灶表现为血供丰富。前列腺穿刺活检，经直肠活检，左右侧各3-6针，可在门诊进行，预防应用抗生素。 前列腺癌组织病理诊断：常用Gleason评分，Gleason分级有助于评估预后和帮助治疗方案制定，评分从2 -10，93%为腺泡癌。组织呈PSA染色阳性，确定转移病灶是否来源于前列腺，小细胞癌少见1%，不能用PSA诊断，转移快。生化诊断：转移时，碱性磷酸酶升高，显著升高碱性磷酸酶多提示预后差。BCL-2癌蛋白，升高时，提示雄激素非依赖肿瘤。 前列腺癌分期采用TNM分期系统，T1 and T2 ，癌变限于前列腺内，T3 and T4，癌变有转移。 医学专家建议对于早期低风险前列腺癌，不必用PET-CT,CT，骨核素扫描检查，上述检查可了解有无远处转移，骨转移时为成骨表现，与其他癌症骨转移的破骨表现相反。活检后，根据病理报告诊断与分级，对于高风险局限性前列腺癌，用PSMA PET/CT 确定淋巴结和远处转移。2020年，有报告显示随机3期试验，比较Gallium-68 PSMA PET/CT与标准成像方法CT and bone scan，前者远优于后者，准确性92% vs 65%，治疗改变28% vs 15%，难确定病变7% vs 23%，辐射暴露10 msV vs 19 mSv。 前列腺癌的预防：饮食与前列腺癌关系资料少，鱼肉可能降低前列腺癌死亡风险，但对发生风险无关；蔬菜摄入可能降低风险；保持运动可能降低风险。 前列癌的筛查采用直肠指检和血PSA检测，但PSA检测面临过度诊断争议。The United States Preventive Services Task Force (USPSTF) 美国预防服务工作组建议55-69岁，是否行PSA检测，患者可听取医师意见。USPSTF建议70岁以上者无需PSA检测。美国CDC支持USPSTF意见。The American Society of Clinical Oncology 和the American College of Physicians不鼓励预期寿命少于10-15年男性行PSA检测，预期寿命长者也应权衡利弊。The AUA 建议55-69岁者，控制PSA检测频率，不要超过2年1次。英国，2015年后，PSA不是常规前列腺癌筛查项目。 前列腺癌的治疗：首先考虑是否需要治疗，低级别前列腺癌，生长缓慢，期待疗法，等待观察或积极监测。取决于前列腺癌分期， Gleason评分， PSA水平。其他因素：年龄，身体状况，个人意见。大部分前列腺癌诊断时，65岁以上，, 25%为70岁以上。如采用积极监测，定期行PSA tests, 直肠指检，重复活检，当肿瘤进展，应启动治疗。目的在于避免过度治疗及副作用，推迟治疗，对很大部分属生长缓慢，自限性患者有意义，不适于进展性前列腺癌。50 -75%前列腺癌患者死于其他原因，也无前列腺癌相关症状，限局性前列腺癌，根治性前列腺切除术和等待观察，结果无显著差别。 前列腺癌的积极治疗：外科手术，开放，腹腔镜，机器人。放疗：外放射治疗，短距治疗，冷冻治疗，高能超声聚焦治疗，用于限局性前列腺癌。激素治疗和化疗用于转移性前列腺癌，放疗也用于小范围转移前列腺癌，激素也用于部分早期癌症。冷冻治疗，激素治疗和化疗可用于原治疗失败或癌症进展。Sipuleucel-T, 西普鲁塞T，癌症疫苗，可延长转移性前列腺癌生存期4个月。放疗失败，可采用根治性前列腺切除，技术难度大，手术失败后，再采用放疗，并发症多。放疗和外科手术有类似结果。 前列腺癌的非外科治疗： 去势抵抗性前列腺癌， (CRPC)，多西他赛用于CRPC化疗，中位生存期获益2-3个月。二线化疗药卡巴他赛，联合应免用贝伐珠单抗，多西他赛，沙利杜胺和泼尼松对治疗CRPC有效。免疫治疗sipuleucel-T CRPC增加生存期4个月，二线激素治疗药物，阿比特龙，增加生存期4.6个月，恩扎鲁胺，增加生存期5个月。TURP用于缓解梗阻症状。 前列腺癌的预后：美国，5年生存率，远处转移29%，限局性，近100%。 2012年，前列腺癌是世界男性第2常见癌，第6大致死肿瘤。
叶海云
副主任医师
北京大学人民医院
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文章 走马观花之泌尿系疾病：肾细胞癌
肾细胞癌源于肾脏近曲小管，是成人最常见的肾脏肿瘤， 占所有肾肿瘤的90–95%，男女比例1.5:1，60-70岁好发。主要治疗：肾脏部分或根治性切除。如早期，5年生存率65–90%。多数无症状。血尿，腰疼，腰腹肿块是肾癌三联症，是肾癌较晚表现。免疫治疗和靶向治疗可提高生存率。 肾细胞癌的症状和体征有肾癌三联征：血尿，腰痛，肿块。发生率10–15%，提示肾癌晚期。现多无症状，在体检或其他不适检查时偶然发现。其他症状有：乏力，消瘦，食欲不振，男性精索静脉曲张。肾外表现（副瘤综合征）：与肿瘤的激素样物质分泌或机体的肿瘤免疫反应有关，约20%患者出现。包括高血钙，红细胞增多症，贫血，血小板增多症，高血压，低热，肝功能异常，继发性淀粉样变，血沉增快。 肾细胞癌的危险因素有：生活方式（吸烟，肥胖，高血压）；职业因素（接触化学品，石棉，镉，铅，含氯溶剂，石化产品，多环芳烃）；长期服用非甾体类消炎药；子宫切除女性发病率增加1倍；适量酒精摄入，可降低发病率。直系家属有肾细胞癌史者，增加2-4倍发病危险。基因相关疾病增加发病危险，遗传性乳头状肾癌，遗传性平滑肌肉瘤，家族性乳头状甲状腺癌，冯希佩尔林道病 （von Hippel-Lindau disease），镰状细胞病。获得性囊性肾病（透析后），发病危险增加30倍。 肾细胞癌的病生理：源于肾近曲小管，属腺癌。分2个亚种，散发型和遗传型。与3号染色体短臂的突变有关，也与肿瘤抑制基因(VHL和TSC)或癌基因如c-Met有关。 肾细胞癌的诊断：症状，体征和病史（风险因素），生化检验，查体（有无肿块）。影像学是重要的诊断手段，超声，CT，MRI。 肾细胞癌分类：透明细胞癌60-70%，乳头状细胞癌 10-15%， 嫌色细胞癌 3-5%。 肾细胞癌的实验室检查包括：尿常规，全血细胞分析，生化检验。可有肝酶变化，血钙升高。 肾细胞癌的影像学上表现为肾脏实性占位，突出肾轮廓，边缘不规则或分叶状。85-90% 实性占位最后确诊肾细胞癌。囊性肾病变也可能是肾细胞癌。10%，肾细胞癌有钙化。肾脏囊性病变依Bosniak分级系统，1级，单纯肾囊肿；2级，分隔，钙化；3级，厚壁；4级，强化结节。3级和4级，肾细胞癌的可能性较大。增强CT是主重要影像学方法：区别囊实性，占位定位，分期，与周围器官关系，肾细胞癌转移（肾静脉，淋巴结，下腔静脉）。现在CT技术可在细胞层面进行诊断描述。超声在早期发现诊断有作用，可确定实性或囊性。经皮穿刺活检，有转移种植风险。如造影剂过敏，不能行CT增强，可行MRI检查。IVP现很少做。肾动脉造影可术前了解血管，肾动脉栓塞。 肾细胞癌分期是最重要的预后指标，依AJCC美国癌症联合会TNM分期系统。 病理上肾细胞癌，大体标本呈黄色，分叶状，肾皮质，中部有坏死，出血和瘢痕。显微镜下，4种亚型：透明细胞癌75%, 乳头状癌15%, 嫌色细胞癌5%，集合管癌2%。肾细胞癌分级采用1982年，Fuhrman分级系统，grades 1, 2, 3, 4 细胞核分级法。
叶海云
副主任医师
北京大学人民医院
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文章 走马观花之泌尿系疾病：肾细胞癌
肾细胞癌治疗：如肾癌已扩散肾脏外，多种疗法，手术和药物。对化疗和放疗不敏感，对免疫治疗有效。密切监测和观察等待适用于小肾占位，高龄手术风险高者。 肾细胞癌的手术：根治性肾切除，肾部分切除术（保留肾单位的肾部分切除术）。如肿瘤位于肾内，90%可获治愈。根治性肾切除应切除患肾，肾周脂肪，肾周筋膜，肾上腺，区域淋巴结清扫，腔静脉，肾静脉癌栓取出术。减瘤性肾切除术，转移瘤切除术，肾动脉栓塞术。手术方式有：开放手术，腹腔镜，手辅助腹腔镜，单孔腹腔镜，机器人辅助手术。腹腔镜冷冻和射频治疗适用于小肿瘤，不能耐受手术者,一般肿瘤小于3.5cm。射频时，组织温度高于50度。冷冻治疗探针含化学冷冻液。 肾细胞癌的靶向治疗和免疫治疗：激发患者的肿瘤免疫，靶向治疗药物抑制促进肿瘤生长和扩散的生长因子。主要药物有：贝伐单抗，阿昔替尼，苏尼替尼，索拉非尼，Nivolumab，Cabozantinib，Everolimus，Lenvatinib，Pazopanib，Tivozanib，Temsirolimus。白介素2，Interleukin-2 (IL-2)曾用有一定的缓解作用，但副作用大。 a干扰素Interferon-α现已少用。即将用于临床的免疫治疗药物有：atezolizumab, varlilumab, durvalumab, avelumab, LAG525, MBG453, TRC105和savolitinib。 肾细胞癌化疗只有4-5%的有效率，持续时间短。辅助治疗对肾癌无效。新辅助治疗，有争议，支持者认为可缩小肿瘤或降期有利于手术。25–30%肾癌在诊断时已转移，最常见转移至淋巴结，肺，骨，肝和脑，预后差。2008年，转移性肾细胞癌平均生存期是1年， 2013年，提高到22个月，此与靶向药物的应用有关，但5年生存率仍低于10%。放疗和化疗可缓解转移症状。 肾细胞癌预后，多因素影响，分期最重要。2001-2002，NCDB统计，5年生存率，1期，81%；2期，74%；3期，53%；4期，8%。分级，5年生存率，1级，89%；4级，46%。 肾细胞癌流行病学：男女比1.6:1，65岁后多发。亚洲人比白人低，非洲人最低，非裔美国人发病率最高。发达国家较发展中国家发病率高。
叶海云
副主任医师
北京大学人民医院
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文章 走马观花之泌尿系疾病：肾结石病
肾结石形成于肾脏，可自尿路排出体外。小结石排出时可无症状，当结石大于5mm时，可能阻塞尿路，引起后背和下腹剧烈痛疼，同时可伴有血尿、恶心呕吐和尿痛。约一半患者在第一次结石发作后10年内再次出现肾结石。 多数结石形成与基因和环境因素有关。危险因素包括：高尿钙、肥胖、特定食物、药物、过度补钙、甲状旁腺功能亢进、痛风和饮水少等。当尿液中矿物质浓度过高时，即可形成结石。诊断主要基于症状、尿分析和影像学检查，血液检测也有一定作用。结石分类依部位：肾结石、输尿管结石、膀胱结石和尿道结石。依成分为类：草酸钙结石、尿酸结石、磷酸镁铵结石、胱氨酸结石、磷酸钙结石等。预防上，结石患者应每日尿量达2000ml以上。其他措施有噻嗪类利尿药、枸橼酸盐和别嘌醇。建议避免饮用软饮料（可乐等）。如结石无症状，一般无需治疗，疼痛时，首先予对症治疗，可考虑非甾体类消炎药或阿片类止痛药，坦索罗新有助于较大结石排出。进一步可考虑体外振波碎石、输尿管镜碎石或经皮肾镜碎石取石术。 1%-15%的人在其一生中受结石影响。2015年，22.1百万人发病，16100人死于结石病。1970年代以来，西方国家发病率上升。一般来说，男性多于女性，结石的治疗在公元前600年即有外科取石的记载。 症状和体征 输尿管和肾盂梗阻可引发后背和上腹绞痛，向腹股沟、会阴、大腿内侧放射。此种绞痛多认为是最严重的疼痛，伴有尿急、烦躁不安、血尿、出汗、恶心和呕吐。输尿管痉挛多持续20-60分钟左右，上述伴随症状多因泌尿系与生殖系及消化系的神经发育相关所致。如双侧结石，可引起肾后性氮质血症（血肌酐升高）和肾积水。左下腹疼痛有时易与乙状结石憩室炎混淆。 危险因素 液体摄入不足是最主要的因素，其他因素有：炎热环境、肥胖、制动和活动过少、高动物蛋白摄入、高盐、高糖和果糖摄入过多。果汁和茶过多可能增加结石风险。代谢异常，如远端肾小管酸中毒、Dent病、甲状旁腺功能亢进、髓质海绵肾等，常伴结石形成。髓质海绵肾者，3-20%可形成肾结石。 Crohn病者结石发病率高，与高草酸尿和镁吸收不足有关。复发结石者应注意排除上述因素。患者可收集24小时尿进行分析。 草酸钙 钙是多数结石的成分，有研究提示过度补钙和维生素D增加结石风险，肾结石形成是美国每日摄入参考量委员会确定是否过度补钙的指标。1990年代早期，美国妇女健康提倡协会的一项研究示：绝经后女性补钙1000mg+400IU维生素D每天，7年后，与安慰剂组比较，结石发病率增加17% 。美国护士健康研究也有类似的结果。与补钙剂不同，饮食中钙并不增加结石风险，反而可能有益处。这与消化道内钙与草酸结合，降低尿草酸水平有关。在尿中，草酸盐促草酸钙结石形成的作用强于钙的作用15倍。2004年，在研究示：低钙饮食增加各种结石形成风险。对多数人而言，较钙摄入，过多摄入草酸、饮水不足在结石形成中的作用要大得多。 其他电解质 高钠可增加结石形成风险。氟化水也可能增加结石发生，但有待进一步证据支持。饮食钾摄入多有助于减少结石的发生，因钾促进尿枸橼酸盐排出，后者抑制钙结晶形成。如饮食中镁不足，结石易形成并长大，镁也有抑制结石形成的作用。 动物蛋白 西方饮食结构中含有大量的动物蛋白，摄入的动物蛋白产生酸负荷，增加尿中钙和尿酸的排出，减少枸橼酸盐的排出。尿中过多的含硫氨基酸（胱氨酸和蛋氨酸）、尿酸和其他酸性代谢产物，促进肾结石的形成。高动物蛋白摄入者，枸橼酸盐排出减少。素食者，其尿中枸橼酸盐水平较高。 维生素 维生素C补充可能增加肾结石形成，但仍无定论。过多摄入维生素C增加草酸钙结石风险。维生素D与结石的关系微妙，过度维生素D补充致肠道钙吸收增加，加大结石风险，但维生素D缺乏症时补充却不会增加结石风险。 其他 现无明确证据显示酒精饮料与结石有何关系。理论上有人认为频繁过度饮酒可能引起饮水不足，易致结石形成。美国AUA预测全球气候变暖可能增加结石病的发病率。淋巴增生性或骨髓增生性疾病者予化疗时，易出现有症状的肾结石。 病生理 低枸橼酸尿症 如尿中枸橼酸盐过低（<320 mg/day），2/3人可患肾结石。枸橼酸盐的保护机制有： 通过枸橼酸盐与钙结石，减少尿中钙盐的过饱和，抑制结晶形成和聚集。枸橼酸钾或枸橼酸钾镁可用于肾结石的治疗。 尿液的过饱和 当尿液处于过饱和状态，一种或多种结石成分可通过成核形式形成种子结晶。异源性成核较同源性成核进程快，所需能量较少。结晶附着于肾乳头表面细胞，生长聚合成较大结石。依结石成分不同，尿液酸碱性影响结石形成过程。不同成分结石的过饱和状态呈pH值依赖性。如尿酸在pH值7.0时，溶解度是158 mg/100 ml，5.0时，溶解度为8 mg/100 ml。尿酸结石形成的条件是高尿酸尿和低pH值。如高尿酸尿，而pH值碱性，尿酸结石不易形成。过饱和条件对尿酸结石和胱氨酸结石是主要因素，但对含钙结石（如草酸钙结石）而言，则有其他重要原因。 结石形成的抑制物 正常尿含有螯合物，如枸橼酸盐，可抑制含钙结晶的形成、聚集和增大。其他内源性抑制物有：钙粒蛋白、Tamm–Horsfall蛋白、粘多糖、尿桥蛋白、肾钙素、凝血酶原F1肽和bikunin等。 上述物质的具体作用机制仍不甚清楚，但这些物质低于正常水平时，结石容易形成。饮食中充足的镁和枸橼酸盐可抑制草酸钙和磷酸钙结石的形成，同时有协同抑制其他结石形成的作用。镁缺乏致结石形成并呈剂量依赖性。 诊断 肾结石诊断基于病史、查体、尿分析和影像学检查。临床上依疼痛的部位，严重程度（多为绞痛，反复节奏），结石致梗阻时引起后背痛疼。查体显示患者肋脊角压痛。 影像学检查 50岁以下结石病名者，如有典型结石症状，非必需行CT检查，儿童应慎行CT检查。多数情况下，非增强螺旋CT（5mm层厚）是确诊结石的主要方式。除少数药物性结石（如茚地那韦），几乎所有结石均可显示。含钙结石可用传统的腹平片（KUB）诊断。60%的肾结石是阳性结石。磷酸钙结石密度最大，草酸钙和磷酸镁铵结石其次。胱氨酸结石显影弱，而尿酸结石不显影。如无CT，静脉肾盂造影可用于辅助诊断。有时逆行肾盂造影也有用。肾超声有作用，可表现肾积水，提示尿路梗阻。超声费用低，使用方便广泛，无辐射。适用于儿童和孕妇。2009年时，超声仍认为难以取代NCCT，作为结石诊断首选方法，原因有肾超声难以发现小结石和输尿管结石及其他严重疾病。2014年，一项研究示超声可作为首选检查，避免辐射和无显著并发症。 实验室检查 主要有尿分析，可显示尿中红细胞多、细菌、白细胞、尿管形和结晶。尿培养以确定感染细菌和药敏。血分析如有中性粒细胞增多，提示细菌感染，血生化了解肾功能，确定血钙水平，24小时尿分析，了解尿镁、钠、尿酸、尿钙、尿枸橼酸盐、草酸盐和磷酸盐水平。结石成分分析，有助于预防和治疗方案制定。 肾结石成分 含钙结石 多数结石为含钙结石，美国80%结石为含钙结石。包括草酸钙，磷酸钙（羟磷灰石和透磷钙石），草酸钙结石的形成与高尿草酸水平有关。磷酸钙结石与甲状旁腺功能亢进和肾小管酸中毒有关。胃肠道疾病，如炎性肠病（Crohn病）、小肠切除或小肠旁路者，易出现高草酸尿症。如摄入过多草酸盐食物（疏菜和坚果），也易现现高草酸尿症。原发性高草酸尿症是少见的常染色体隐性遗传病，多见于儿童。草酸钙结晶在显微镜下呈信封样，也可呈哑铃状。 磷酸镁铵结石 约占10–15% ，属感染性结石，也叫三磷酸盐结石，因脲酶分解细菌感染所致。通过脲素酶，细菌将尿素分解为胺和CO2，尿碱性条件下，磷酸镁铵结石易形成。奇异变形杆菌是最常见细菌，其他细菌有：普罗维登菌、克雷伯菌、沙雷氏菌和肠杆菌。尿路感染者易形成磷酸镁铵结石，多见于脊髓损伤者、神经源性膀胱、回肠代膀胱造口、膀胱输尿管返流和梗阻性泌尿系疾病者。也多见于代谢异常者，如原性性高钙尿症、甲旁亢和痛风者。感染性结石生长快，易形成鹿角型结石，需经皮肾镜等外科治疗。磷酸镁铵结晶显微镜下呈棺材盖样外形。 尿酸结石 占5–10% ，代谢异常者，包括肥胖易产生尿酸结石，其他原因导致高尿酸尿症者，伴或不伴高血尿酸症。在酸碱代谢异常者，尿液过酸，低pH值，易致尿酸结石形成。诊断上依阴性结石，尿酸性，尿液中有尿酸结晶。炎性肠病者，除易患草酸钙结石外，也易形成尿酸结石，尿酸结石在结肠切除者中多见。尿酸结晶在显微镜下呈多形性，以钻石形多见，也有扁平状或柱状。 其他类型 人先天性疾病致代谢异常可引起相应结石，胱氨酸尿症、胱氨酸病和Fanconi综合征可引起胱氨酸结石，胱氨酸结石可通过碱化尿液和饮食蛋白限制治疗。黄嘌呤尿症可形成黄嘌呤结石。磷酸核糖转移酶缺乏症可形成2,8-二羟腺嘌呤结石。药物也与结石形成有关，如茚地那韦、磺胺药、头孢曲松和氨苯喋呤等。 定位 结石存在于尿路各个部位，肾盏结石、肾盂结石、输尿管结石、膀胱结石和尿道结石。 大小 小于5mm者，98%可自行排出。5-10mm者，53%可自行排出。结石充满肾盏者称为鹿角形结石，多为磷酸镁铵结石，其他成分依次为胱氨酸结石、一水草酸钙结石和尿酸结石。 预防 预防方法取决于结石成分，含钙结石者，多饮水，噻嗪类利尿剂和枸橼酸盐补充，血尿尿酸水平高者用别嘌醇。 饮食控制 饮食控制可有效减少结石的发生，加用药物可减少尿中结石成分水平。每天尿量大于2000ml，限制可乐，包括甜的软饮料，建议每周少于1000ml。限制动物蛋白摄入。增加尿量是预防各种结石的关键。减少肠道钙和草酸盐的吸收，减少草酸钙结石的发生。肠道内钙与草酸结合，减少草酸的吸收，故建议进餐时补钙，选用枸橼酸钙较合适。不要过度补充维生素C，限制富草酸食物，如叶菜、大黄茎、豆制品和巧克力，但此方面无随机对照研究证据。有研究显示补充镁可减少结石形成。 尿液碱化 尿酸结石预防的关键是碱化尿液，尿酸结石是少数可用溶石治疗的结石。化学溶石可通过口服，少数予静脉输注或直接尿路灌注药物。乙酰唑胺是主要的碱化尿液的药物，其他药物有：碳酸氢钠、枸橼酸钾、枸橼酸镁和Bicitra，除碱化尿液外，药物还可提高尿枸橼酸水平。尿pH值提高至6.5可有效溶解尿酸结石。如pH值高于7.0，则可能增加磷酸钙结石形成风险。治疗期间，应定期测定尿pH值。此方法可每月溶解10mm直径结石。 利尿剂 噻嗪类利尿剂可用于预防结石形成，如氯噻酮和吲达帕胺，这类药物预防含钙结石的形成，机制与减少尿钙排出有关。钠可促进钙的排出，故此时应限钠摄入。噻嗪类药适于肾漏出性高尿钙症，也适用于肠道吸收性高尿钙症。 别嘌醇 对于高尿酸尿症和含钙结石者，别嘌醇可减少结石的复发。别嘌醇干涉肝脏尿酸代谢。别嘌醇也用于高尿酸血症和痛风的治疗。血尿酸水平低于6 mg/100 ml是治疗目标。高血尿酸不是尿酸结石的必要条件，尿酸结石者血尿酸可正常或低血尿酸。有人提出别嘌醇仅适用于高尿尿酸症和高血尿酸症同时存在，且已碱化尿液的结石患者。 治疗 结石大小决定自行排出可能性，98%5mm以下结石可在4周内排出。较大结石，5-10mm者，可能性为53%。结石初发位置也与排出有关。近段输尿管排出率为48%，而输尿管膀胱段者则为79%。如无明显积水或尿路感染，而症状较轻者，应鼓励采用非外科手段治疗。反复发生结石者应足量饮水，药物干预和积极监测。 疼痛处理 止痛可静脉予非甾体类消炎药NSAIDs和阿片类。对于肾功能正常者，NSAIDs要好于阿片类或对乙酰氨基酚。症状较轻者可口服药物。解痉药物效果差。 排石治疗 促进结石排出的药物有：a受体阻滞剂（如坦索罗新）、钙离子通道拮抗剂（如硝苯地平），a受体阻滞剂使结石排出更快，对于较大结石>5mm者，效果更好。这些药物也有助于碎石术后的排石。 碎石术 体外冲击波碎石（ESWL）是非侵入性治疗结石的技术。治疗的大部分结石位于近肾盂处，外部产生的高能脉冲超声能量击碎体内结石，约需30-60分钟。1984年引入美国后，是治疗肾与输尿管结石的主要手段。现用于无并发症的肾和上段输尿管小于20mm结石，肾功能正常。对于大于10mm结石，ESWL多不能一次完成治疗，需2-3次治疗。80-85%肾内简单结石可用ESWL治疗。多种因素影响效果，结石成分、肾解剖异常、结石肾内位置特殊、BMI和皮石距离。常见副作用有急性损伤，如冲击波作用表面和肾血管损伤。实际上，现有常规治疗方案对多数人而言，相当于经历一次不同程度的急性肾损伤。此种损伤剂量依赖性，严重时可出现内出血和肾包膜下血肿。极少数情况下，可能需急性输血，或致急性肾功能衰竭。血肿发生率与碎石机型有关，发生率小于1%。有研究显示：治疗间歇，慢频率碎石可减少急性组织损伤，提高碎石效果。动物实验显示急性损伤可进展为瘢痕形成，导致肾萎缩。最近有前瞻性研究示高龄者碎石后，新发高血压增加。2006年，美国梅奥诊所一项回顾对照研究示ESWL后，剔除年龄和性别因素，糖尿病和高血压风险增加。 针对上述问题，美国AUA成立了Shock Wave Lithotripsy Task Force以提供专家意见，2009年出版了白皮书，以指导ESWL的安全性和风险-获益率评估。结论认为对很多结石患者，EWSL仍是较好的治疗方法，优点在于非侵入性、患者耐受性好、对上尿路结石效果好、并发症少，建议碎石频率从120次/分降至60次/分，以减少肾损伤和提高碎石效率。 手术 大部分小于5mm的结石可自行排出，只有少数结石，如孤立肾或功能性孤立肾，双侧梗阻性结石，伴尿路感染结石，临床症状严重，结石较大者，需外科治疗。 1980年代中期开始，体外冲击波碎石、输尿管镜碎石和经皮肾镜碎石等无创和微创技术替代开放切开取石术。近来，可曲式输尿管镜用于经皮肾镜的辅助治疗，初步结果尚满意。对于大的结石或复杂性肾结石如鹿角形结石，其他微创手段无效者，可采用经皮肾镜取石术。 输尿管镜手术 随可曲式输尿管镜和硬质输尿管镜小型化，输尿管镜治疗结石越来越广泛，经输尿管镜留置输尿管支架管可即刻缓解尿路梗阻，保护肾功能，避免肾后性的急性肾功能损伤，有助于尿路感染的控制。这种输尿管支架管长24 至30 cm ，两端呈双猪尾状或双J状。可保留数周至数月，待结石处理后再撤除。输尿管支架管有扩张输尿管的作用，也有助于影像上输尿管定位。但输尿管支架管留置可引起不适，尿频，尿急，疼痛或血尿，及继发感染和结痂形成。取出输尿管支架后上述问题可缓解。输尿管镜碎石取石手段有：套石篮，超声，气压弹道和激光。钬激光Ho:YAG现最常见，可用于输尿管、膀胱和肾结石的治疗。对于输尿管下段结石，输尿管镜碎石效果较ESWL好，如用钬激光，成功率达93–100%。传统上，输尿管上段结石多采用ESWL治疗，现输尿管镜碎石治疗在增加，其一次成功率高，无需反复多次治疗或门诊复查，尤其对于大于10mm的结石。但输尿管上段结石技术要求较高，对于小于10mm结石，ESWL仍是一线治疗方法，对于大于10mm结石，输尿管镜则是首选方法。输尿管镜碎石适于妊娠女性、肥胖者及凝血功能障碍者。 流行病学 无论何地域、何文化、何人种，均可患肾结石，发达国家，一生患结石概率是10-15%，而中东地区，则是20-25%。原因有炎热气候、饮食钙较西方低50%，而草酸高250%。在中东，尿酸结石高于含钙结石。1990-2010年，平均每年死于肾结石者约19000人。在北美和欧洲，每年新发肾结石约0.5%。在美国，尿路结石发病率，1970年代中期的从3.2%增长至1990年代的5.2%。在美国，约9%人患过肾结石。约65–80% 的结石病是男性。女性结石以代谢缺陷或尿路感染所致为主。男性首次发生结石病多在30-40岁时，女性较晚。女性结石高发峰时，35岁和55岁。10年内的复发率是50%，20年内的复发率是75%。2010年一项研究示肾结石发病率在增加。 历史 最早的肾结石记载在数千年前，膀胱切开取石术是最早的外科手术之一。1901年，古埃及木乃伊骨盆内发现的结石可追溯至公元前4800年。美索不达米亚、印度、中国、波斯、希腊和罗马的医学典籍增均有结石方面的记录。希波克拉底誓言曾提及取开取石术。古罗马的塞尔苏斯在著作中有切开取石术的描述，此方法延用至18世纪。结石病患者中有拿破仑I世、伊壁鸠鲁、拿破仑III世、彼得大帝、路易十四、乔治四世、奥利弗.克伦威尔、Lyndon B. Johnson、本杰明.富兰克林、蒙田、培根、牛顿、皮佩斯、哈维、 Herman Boerhaave和Antonio Scarpa。1520年，新的膀胱切开取石技术出现。 但风险极高。1878年，毕格洛推广膀胱结石洗出术，死亡率从24% t降至2.4%。但其他取石术在缺乏经验者中死亡率仍很高。1980年，多尼尔公司引入体外冲击波碎石术并在全世界广泛应用。 词源学 肾结石renal calculus，源于拉丁文的rēnēs，意为肾脏"kidneys"，结石calculus，意为"pebble"小卵石。结石病Lithiasis ，如在肾脏称为肾结石病。 上述内容源于WIKI词条
叶海云
副主任医师
北京大学人民医院
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文章 走马观花之泌尿系药物：非那雄胺
非那雄胺 Finasteride ，商品名为保列治 Proscar 和保法止 Propecia ，用于治疗前列腺增生和男性脱发，也用于女性毛发过多生长和转性女性的激素治疗，通过口服摄入。非那雄胺是 5α 还原酶抑制剂。可减少前列腺和头皮的双氢睾酮达 70% 。副作用很少，但少数男性有性功能障碍、抑郁和乳房增大。极少数男性，即使停药后，性功能不能恢复。非那雄胺也可能掩盖早期前列腺癌的表现。 非那雄胺于 1984 年获专利， 19 92 年上市用于临床，属通用药， 2017 年，是美国处方量排 86 位的药物，超过 900 0000 处方。 医学用途 非那雄胺适于治疗有症状的前列腺增生和男性雄激素 性脱发。非那雄胺可改善前列腺增生症状：排尿困难、夜尿增多、尿等待和尿线细等。在改善症状方面不如 a 受体阻滞剂明显，且起效缓慢，多在治疗 6 个月后出现疗效。对于前列腺体积大于 40g 者疗效较好，长期服用非那雄胺（未加用 a 受体阻滞剂），可减少急性尿潴留风险 （ 4 年内 - 57% ）和避免手术（ 4 年内 - 5 4 % ） 。如停用药物，疗效将在 6-8 个月内消失。非那雄胺也用于男性雄激素性脱发， 在美国， 2017 年止，只有非那雄胺和米诺地尔 2 种药物获批用于男性脱发。非那雄胺可减慢男性脱发，治疗 6 个月后，治疗脱发有效率约 30% 。服用非那雄胺可降低头皮和血清 DHT 水平，增加生长期头发数量，对于冠部头皮效果更好。非那雄胺也曾用于女性脱发，但无效。对于 55 岁以上男性，长期服用非那雄胺可降低低分级前列腺癌风险，但可能增加高分级前列腺癌风险，对总生存期无影响。非那雄胺对女性多毛症（面部和体毛过多）有治疗作用。 有研究示：在 89 例肾上腺因素致雄激素过多女性，用非那雄胺治疗 2 年后， 93% 面部毛发减少， 73% 体毛减少。对其他原因引起的女性多毛症也有效。男转女变性的激素治疗中非那雄胺与雌激素合用，但相关临床资料、安全性和有效性的研究很少。非那雄胺用于转性人时，需警惕其副作用：抑郁、焦虑、自杀倾向，转性人群中上述情况较常见。 副作用 2010 年，一项科克伦综合回顾研究示：非那雄胺治疗前列腺增生副作用少见。 1997 年， FD A 批准非那雄胺治疗 脱发， FDA 报告其副作用多可接受，最常见性功能影响。 非那雄胺对孕妇禁忌。美国 FDA 建议服用非那雄胺者如献血或血浆，需停药 1 月以上。服用非那雄胺者应避免与孕妇有精液接触，精液中可能含有非那雄胺，影响胎儿发育，致生殖器发育异常，如小阴茎，无阴囊和睾丸下降不全。此作用在印度恒河猴实验中有证实。 FDA 副反应报告系统 FAERS 公告栏中涉及 父亲非那雄胺暴露的研究有： " Foetal Exposure During Pregnancy;Exposure Via Father","Paternal Exposure During Pregnancy" 和 "Paternal Drugs Affecting Foetus " 。 2002 年至 2020 年，共报告了 100 例以上副反应，包括 38 例自行流产， 9 例尿道下裂， 5 例隐睾和 3 例阴茎异常和小阴茎。 FDA 警告 5a 还原酶因降低 PSA 水平，掩盖前列腺癌进展表现，易致高级别前列腺癌发病风险增加。男性乳癌的发病与非那雄胺 有无关系尚无明确证据。但有些男性服用非那雄胺后出现乳腺增生疼痛，但发生率低，少于 1 .5% 。曾有抑郁和自杀倾向的报告。 非那雄胺可引起短期的性功能障碍，少数人可能既使停药后仍有影响。有个案报告性欲下降或勃起功能障碍。 2010 年 一项科考兰综述发现：与安慰剂相比，服用非那雄胺者，在第 1 年，增加阳痿、勃起功能障碍、性欲降低和射精障碍。此效应有剂量依赖性，服用 5mg 者较 1mg 者更明显。 2-4 年时，与安慰剂相比，仍用此作用，但随时间延长，效应减弱。 2016 年，一项荟萃分析示：服用非那雄胺或度他雄胺者，性功能障碍的发生率约 3.4 至 15.8% 。这些副作用可能降低生活质量和影响家庭关系。 长期影响 非那雄胺可致持续的性功能和精神方面的影响，称之为非那雄胺后综合征 post- finasteride syndrome ，有研究示发生率约 1.4% 。 2019 年，路透社报道默沙东公司 在最初临床试验时已发现此副作用，但在药品上市后未充分告知大众。 过量和药物相互作用 非那雄胺曾在人试验中，予 400mg/ 天，或持续 3 个月 80m/ 天未观察到明显副作用。非那雄胺与其他药物没有明显的相互作用。 药理学 非那雄胺是 5α 还原酶抑制剂，特异性抑制 II 型和 III 型异构酶，降低前列腺、皮肤和头皮发囊泡的双氢睾酮 水平。 非那雄胺是一种抗雄激素药物，或雄激素合成抑制剂。但也有人认为非那雄胺不能定为抗雄激素药，而是一种特异性的雄激素受体拮抗剂。口服 5mg/ 天，非那雄胺可降低循环中 DHT65-70% ，口服 1 或 5mg/ 天，可降低前列腺 DHT80-90% 。当循环中睾酮水平上升 10% ，前列腺睾酮水平可上升 7 倍，而毛发囊泡睾酮水平上升 27-53% 。 口服 0.2mg/ 天，即可达到近最大抑制率，（ 68.6% for 0.2 mg/day relative to 72.2% for 5 mg/day ）。非那雄胺并不能完全阻断 DHT 的合成，因其不能抑制 I 型异构酶。如 5a 还原酶全抑制剂，度他雄胺，可减少全身 DHT 达 99% 。 非那雄胺可减少前列腺体积达 20-30% 。 5a 还原酶抑制剂可缩小附睾体积，降低精子活力并影响附睾精子形态。 非那雄胺可抑制神经类固醇物质如 3α 双氢雄酮和别孕烯醇酮的产生，从而影响大脑 GABAA 受体活性，导致精神方面副作用。 口服非那雄胺生物利用度约 65% 。其吸收不受食物影响。 90% 与血清蛋白结合，可通过血脑屏障，精液中未检测出非那雄胺。非那雄胺主要在肝脏代谢。成人半衰期约 5-6 小时，老年人 （ 79 岁以上） 约 8 小时。 57% 通过大便排出， 40% 通过尿液排出。 历史 1942 年，汉密尔顿 James Hamilton 发现成年前去势者成年后不会出现秃发。 1974 年，纽约康 奈尔医学院的 麦克金尼 Julianne Imperato -McGinley 参加一场新生儿缺陷会议。她报告了一组病例，在加勒比地区，一些双性婴儿，初以女性抚养长大，青春期后出现男性生殖器和第二性征。研究发现这些人是由 5a 还原酶缺陷所致，属一种基因突变，体内无足量的 DHT 。成人后，这些人可出现发育不全的小前列腺，也不出现秃发。 1975 年，默克基础研究主任 瓦格洛斯 P. Roy Vagelos 注意到麦克金尼的报告，设想通过抑制 DHT 可缩小前列腺，可用于治疗老年人的前列腺增生症。 默克公司开始代号 MK-906 的研究，在化学家拉斯姆森 Gary Rasmusson 和生物学家布鲁克斯 Jerry Brooks 领导下，开发成功非那雄胺。 1992 年，美国 FDA 批准非那雄胺用于治疗良性前列腺增生。商品名为保列治 Proscar 。 1993 年， Rasmusson 和 Brooks 因此获 IPO 年度发明者奖。 1997 年， FDA 批准非那雄胺用于治疗男性脱发。商品名为保法止 Propecia 。非那雄胺是首个 5a 还原酶抑制剂。 2001 年，出现第 2 种，即度他雄胺。非那雄胺治疗女性多毛症的首个研究发布于 1994 年。 默沙东公司对非那雄胺治疗前列腺增生的专利于 2006 年到期，治疗脱发的专利于 2013 年 11 月到期 。在美国，因非那雄胺副作用， 2016 年，默沙东制药公司面临 1370 起相关诉讼。 2005 年 -2009 年，世界反兴奋剂机构禁止非那雄胺在运动员中的使用，因其可掩盖类固醇类药物的滥用。 2009 年 1 月，检测技术提高后，非那雄胺才从目录中撤出。多名运动员包括足球运动员罗马里奥曾因服用非那雄胺而受到禁赛处罚。 美国总统前私人医师 博恩斯泰因 Harold Bornstein 曾透露 2017 年，特朗普服用非那雄胺以促其头发生长。初步研究示局部涂抹非那雄胺也有治疗脱发作用。有研究示非那雄胺有治疗女性痤疮和化脓性汗腺炎的作用。
叶海云
副主任医师
北京大学人民医院
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文章 走马观花之泌尿系器械：Foley尿管
Foley 尿管以设计者弗利 Frederic Foley 命名，于 1929 年发明，是一种可曲导管以尿道置入膀胱以引流尿液。是目前最常用的留置尿管。 这种尿管有两个腔道，一个腔道两端开放，引流尿液至尿袋，另一腔道外端有活瓣，内端为球囊，用于注入无菌液体形成球囊以固定尿管。尿管材料通常用硅胶或外包裹天然乳胶。 包裹物包括：特氟龙、水凝胶或硅胶弹性纤维，不同材质可留置时间不同， 28 天或 3 个月。 Foley 尿管只用于有适应征者，其可致尿管相 关性尿路感染。 Foley 尿管有多种类型： Coudé （法语意为弓形）尿管在尖部有 45 度弯曲，有利于通过增大的前列腺。 Councill 尖部尿管在尖部有小洞，可通过导丝。 三腔尿管，有三个通道，用于膀胱冲洗，多在膀胱或前列腺术后使用，以利冲出血块。 Foley 尿管以法氏单位（ F ）表示粗细，最常用尿管大小从 10 F 至 28 F 。 1 F 约直径 0.33mm 。 Foley 尿管于球囊通道外端以颜色表示粗细。 F5 、 6 、 8 、 10 多用于儿科导尿。 F26 尿管，有时以粉色代替黑色。黄绿 -6 ，矢车菊蓝 -8 ，黑 -10 ，白 -10 ，绿 -14 ，橙 -16 ，红 -18 ，黄 -20 ，紫 -22 ，蓝 -24 ，黑 -26 。 临床应用：留置尿管最常用于不能排尿者。 其他应用有：监测重症患者尿量、术中尿液排出、临终者、外科手术麻醉者、昏迷者、有些尿失禁者、偏瘫或外伤不能站立排尿者、泌尿外科手术患者、 膀胱灌注化疗、膀胱尿道造影、测定残余尿量、留取无污染尿标本、 肾疾病需准确了解尿量者、剖腹产前后、子宫切除前后、厌食症虚弱不能排尿者、生殖器外伤者、肌纤维痛患者不能控制膀胱者、用于生产时促宫颈张开（称为羊膜腔外灌注） 和盆腹部手术。 Foley 尿管也可用于鼻出血时，阻止血流入口腔。 尿道损伤时应行尿道造影以排除尿道断裂，再行导尿。 尿管相关性尿路感染是尿管留置的最常见并发症。临床上应尽可能减少导尿或留置尿管时间。几乎所有的尿管在 24 小时内生长细菌，由于不属于感染，容易为医生忽视。尿管细菌可能增加继发于尿源性的血源性感染机率，临床上针对无症状菌尿，过度过量使用抗生素很常见。银包裹尿管可能减少尿路感染机会。 Foley 尿管长期留置后，表面会有生物膜形成，致管腔堵塞，增加膀胱内尿滞留，增加尿路感染可能。当尿管堵塞时，应予以冲洗或更换，现尚无明确证据显示冲洗是有益或有害。 Foley 尿道置入后，球囊可能会破裂，此时应确认所有碎片已取出。置入尿管前就确认 球囊可充盈，在确认球囊已位于膀胱内再充盈球囊，否则易致尿道损伤，引起尿道出血，尿道狭窄等并发症。患者如意识不清，可能在球 囊充盈时将尿道拔出，这将 引起损伤并发症。
叶海云
副主任医师
北京大学人民医院
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文章 泌尿传奇：猴子的睾丸
在 1920 年代，曾经有过一种疯狂的事，将黑猩猩的睾丸移植到男性身上。猴子的睾丸在福尔摩斯探案中曾是小说名，也是一种鸡尾酒的名字，在马克思兄弟 电影中曾提及。 男性对青春和性能力的丧失充满恐惧。 在荷马史诗奥德赛中，英雄奥德修斯 Odysseus 受女巫瑟茜 Circe 的巫术威胁，在史诗中，人们恐惧于独眼人 Cyclops ，海妖 Sirens ， 锡拉巨岩女怪 Scylla 和 卡律布狄斯漩涡 女妖 Charybdis 。为什么呢？原因在于她们能让人阳痿。好在赫尔墨斯有神奇的治疗方法。过去的数世纪，医生们用各种动物睾丸以提高人们的性能力，人们也乐以接受。既使如豌豆，形如睾丸，人们也相信它有提高性功能的作用。 1869 年，有医生开始用“科学”的方法开展这种应用。 Charles- Édouard Brown- Séquard （ 1817-1894 ）是著名的法国生理学家， 1875 年开始动物睾丸提取的实验，并将提取物注入其它动物。 1889 年，他已 72 岁， Brown- Séquard 开始给自已注射狗和荷兰猪睾丸提取物。他向巴黎的生物学会 Société de Biologie 报告称自已身心各方面俱有改善，活力增加，二便通顺。 施泰纳赫 Eugen Steinach （ 1861-1944 ）在维也纳研究动物睾丸功能。他发现给老年鼠结扎输精管可恢复其青春，故提出这种负反馈机制可使睾丸间质细胞产生更多的睾酮。 1918 年，在泌尿外科医生 利希滕施特恩 Robert Lichtenstern （ 1874-1952 ） 的帮助下，为回春目的， 施泰纳赫 对人行输精管结扎术。这种手术当时很流行。据说维也纳大学的 100 多位教授做了这种手术。精神科学大师弗洛伊德 Sigmund Freud 和爱尔兰诗人叶芝 Yeats 也做了输精管结扎术。叶芝相信手术给了他第二春，他的最好作品也是在这一时期创作完成。 1924 年，英国泌尿外科医生沃克 Kenneth Walker （ 1882-1966 ）回顾研究 施泰纳赫 的工作，他对 施泰纳赫 的动物实验评价很高，但因缺少 治疗人数，难以对人的疗效作出评估。他注意到 施泰纳赫 在 1920 年早期用了“回春”的说法，认为这一说法有可能会引起人们过高的希望，或被信誉不佳的医生利用。可能是英国的医生群体原因，这一治疗在英国未流行。作为真正的科学家，沃克没有完全否定对人的这种治疗，而希望有更多的证据支持。维也纳医生 利希滕施特恩 Robert Lichtenstern ，曾给因战争或结核病丧失睾丸者移植动物睾丸，但真正推广这手术的人是在巴黎工作的俄国外科医生福罗诺夫 Serge Voronoff （ 1866-1951 ）。在埃及工作期间，福罗诺夫注意 到阉人显得早衰， 提出当睾酮水平下降时，可移植动物睾丸。 1920 年 6 月 12 日，他将黑猩猩睾丸切成片，移植入人的睾丸内。福罗诺夫宣称睾丸活性分泌可持续 2 年以上。 1923 年，他在皇家医学会举办的国际外科大会上演示这种技术。这时候，他已做了 44 个病例，其中包括 6 名医生。 他的工作受到圣乔治医院 St George’s Hospital 的外科医生贝克 Ivor Back （ 1879-1951 ）的支持。福罗诺夫试图通过睾丸移植手术逆转老化，他的病人并不是外伤或感染所致的性腺功能低下者，而是希望回春增强性功能的老年人。 这种手术当行非常流行。 1925 年，沃克再次回顾总结这种技术，在杭特里安博物馆的一次演讲中，他作了以回春为题的报告。沃克认为尽管有科学方面的限制，睾丸移植（不是猴子睾丸移植，而是人的异位睾丸移植）有助于性方面的恢复。 1952 年，沃克在其著作中回顾总结说：睾丸移植的结果未超过输精管结扎，也并不比古人的回春术，魔术师或巫师的方法更好。不幸的是，人们对 于回春或延缓衰老的憧憬太强烈了，猴子的睾丸故事在很多地方上演。 1922 年， Bertram Gayton 的漫画小说《腺体大盗 The Gland Stealers 》有这样的情节：年迈的爷爷 移植了大猩猩的睾丸后恢复了活力，而去非洲寻找更多的供体。柯尔道南 Sir Arthur Conan Doyle 本人是一位医生， 1923 年，他在福尔摩斯探案集 Adventure of the Creeping Man 故事中，描述了一位科学家给自已注射回春药。 1929 年，马克恩兄弟主演的电影《椰子果 The Cocoanuts 》，他们唱着艾文 . 柏林的歌：当你年迈不能跳舞，给自已猴子的睾丸吧。歌曲名为 Monkey Doodle-Doo 。在巴黎的哈利酒吧 Harry’s Bar ，出现了一种时髦的新式鸡 尾酒，名称即 为“猴子的睾丸”，由杜松子酒、苦艾酒、 石榴汁和橙汁混合而成。在英国足球联盟，莱斯特指控 伍尔弗汉普顿 队给球员注射猴子睾丸提取物。经过调查，英国足联未禁止猴子睾丸，但强调应是球员自愿使用。 到了 1930 年代，猴子睾丸治疗逐步式微，究其原因，在科学上，此治疗显然是站不住脚的。移植入人体的动物睾丸很快会被排斥，注射的睾丸素很少有活性功能。 1935 年，人工合成睾 酮成功，此后成为主要的补充雄激素材料。猴子的睾丸于是退出了历史舞台。
叶海云
副主任医师
北京大学人民医院
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文章 泌尿传奇：泌尿外科机器人辅助手术的历史（上）
1495 年，意大利文艺复兴时期大师莱昂纳多 . 达芬奇，他设计了第 1 个机器人。 1950 年代，达芬奇设计手稿被发现 。 2002 年，按设计图复原了此机器人，可做几种人类动作，如坐、挥动手臂、转头和咬合。机器人 robot 一词，创造于 1923 年，捷克作家恰佩克 Karel Capek 出版了小说《罗素姆的万能机器 Rossum’s Universal Robots 》，首次出现 robot ，源于捷克语 robota ，原意指奴隶劳工，小说主人公制造了机器人，作为廉价劳力使用。后来这些机器人发展成高智力 ，有思想，认识到自已比人类先进，于是转而向人类宣战，要消灭人类。 1950 年代，现代工业机器人出现，美国优力美讯公司 Unimation 推出通用机械手，用于美国通用汽车的汽车装配生产线。 1980 年代，机器人进入外科 领域 。 美国宇航局 NASA 艾姆斯研究中心，与斯坦福研究学院 Stanford Research Institute （ SRI ）的机械工程师合作研究虚拟现实系统。他们对机器人技术感兴趣，并进一步发展出远程呈现外科系统以提高显微外科的精确性。 1987 年，腹腔镜胆囊切除术出现后，他们将机器人技术从显微外科拓展到普通外科手术。包括外科医生控制台和远程操控装置的远程呈现系统开发成 功， 此项目由美国国防部资助。这些研究成果最终促进了达芬奇外科系统 da Vinci Surgical System 的诞生。 1984 年，加拿大温哥华的大不列颠哥伦比亚大学（ UBC ）医院， Arthrobot 用于骨科手术时，经声控辅助患者腿的操作和摆放，被认为是世界首次机器人辅助外科应用。 1985 年，在美国洛杉矶纪念医院 Memorial Hospital of Los Angeles ，优力美讯的 PUMA （ Programmable Universal Manipulation Arm ） 200 用于立体定位脑部活检术。 曾被认为是 机器人首次在外科应用， 1988 年，机器医生 ROBODOC 首次在全髋关节置换手术时，在股骨上钻孔。 ROBODOC 系统在美国、欧洲和亚洲共参与完成了 35000 例关节置换手术。 1988 年， PROBOT 完成了首例机器人辅助泌尿外科手术，在英国伦敦帝国学院，它用于完成经尿道 前列腺电切 手术。术前工作有： 测定膀胱颈至精阜距离，内镜超声建立前列腺三维模型，泌尿外科医师据此设计切除范围，由医生在工作站控制与调整切除参数，可在任何时候停止机器人工作。一旦机器人工作失败，可由手工操作完成。 机器人在腹腔镜手术的应用 1993 年，美国摩星公司 Computer Motion Inc. （ Santa Barbara, California ）开发了 AESOP （ Automated Endoscope System for Op timal Positioning ），用于腹腔镜手术时控制镜头视野的机器臂。 可减少手术团队人数。提供稳定的手术视野，减少器械间的冲突。此机器臂有 7 个自由度（ 7-DOF ），并完全由术者控制。 1994 上， AESOP 1000 成为首个被 FDA 批准的手术机器人，最初通过脚踏控制，后来 1996 年的 AESOP 2000 和 1998 年的 AESOP 3000 改为声控。 1998 年，摩星公司开发了宙斯机器人外科系统 ZEUS Robotic Surgical System ，由医生 在主控制台操纵 手术台上的三个机器臂 。此系统包括 AESOP 机器人持镜装置和 2 个 6 自由度的机器臂。初时只有二维视野，最终版提供了三维视野。首次手术是在美国克利夫兰完成输卵管再吻合术。此系统的荣耀是 2001 年完成世界首例跨大西洋远程手术。 当时马赫斯克在美国纽约，通过宙斯机器人外科系统，给身在法国斯特拉斯堡的一位女性患者行胆囊切除术。这次手术也称为 “林德伯格手术” “Lindbergh Operation” ，林德伯格是首位孤身飞越大西洋的人。 现代机器人系统 1995 年，一群科学家和医疗企业家组建了直觉外科公 司，他们来自斯坦福研究学院、麻省理工学院和国际商业机器公司（ IB M ），目标是开创机器人辅助外科。其改进 SRI 系统，原型机 在动物实验时 称为“ 莱尼 Lenny ”，是年青达芬奇的呢称，也称为“蒙娜”，指达芬奇名作蒙娜丽莎。 1997 年， Himpens 和 Cadiere 用此系统在比利时 登德尔蒙德 完成首例人的胆囊切除术。经过不断改进，与原型机相比，达芬奇机器人系统有更好的操控性和人体工程学特点， 1999 年，达芬奇系统开始最后的测试。 达芬奇系统包括 3 个部分： 1、 主 - 从软件驱动系统，提供 7 个自由度的直觉控制器械 2、 计算机化的双目广视野系统 3、 安全系统，多个传感器每 750 μs 确定术中器械位置。 2000 年 7 月，美国 FDA 批准达芬奇外科系统用于临床。目前为止，达芬奇系统是最先进的主从操作系统。其组成部分： a 医生控制台； b 手术台旁装置； c 成像装置，以三维形式 10 倍放大将内镜图像呈现于控制台。脚踏控制术中能量释放、镜头和转换机器臂。机器人操作时，消除动作颤抖，运动平滑精确。机器臂安装于的手术台旁装置。其中一臂安有高分辨率三 维镜头 。特制的机械腕 EndoWrist 装置安装于其他机器臂上。影像装置有光源、视频图像处理设备和主电气 / 软件处理单元。影像装置有触屏可显示内镜图像和系统设置调节。最新一代型号（ da-Vinci Xi ）有整合的电外科单元用于触发能量。三维视野、精细操作，以及重要的 EndoWrist 内腕技术，外科医生利用达芬奇系统更容易进行复杂的腹腔镜手术。 直视公司已开发了 4 代 da Vinci 外科系统： 2000 年，最初的达芬奇引入了三维视野、内腕 EndoWrist 技术、 和 Intuitive 动力。 2003 年，增加了第四臂。 2006 年， “da Vinci S” 加入了高分辨率 3D 内镜，流线型设计，多象限显示和视频输入 TilePro 。 2009 年， “da Vinci Si” ，更符合人体工程学的操控台设计、视觉效果提高、双控制台选择。 Firefly 荧光成像，属近红外线技术，可实时确认关键的解剖标志。可让两位外科医生合作操作达芬奇系统，交替控制机器臂，也有利于教学。
叶海云
副主任医师
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文章 泌尿传奇：泌尿外科机器人辅助手术的历史
2014 年， da Vinci Xi 是最新型 系统，可有复杂的四象限显示，十分清楚的 3D 高清影像，以及为未来创新无缝整合的设计。 机器人辅助腹腔镜前列腺切除术的开始和演变， 经过用达芬奇系统在尸体上训练之后， 2000 年 5 月，宾德 Binder et al. 在德国法兰克福完成首例机器人辅助的腹腔镜前列腺切除术（ RALP ）。在首批 10 位患者中，完成了 9 位手术，平均操作时间 9 个小时。尽管操作时间长，但仍显示了此技术对于传统手术方式的优势。包括更好的视野、操作更精细、控制台操作更符合人体工程学。随后 Abbou 在法国巴黎也完成了 RALP ，他 首次报告这种技术，提出较传统手术，手术时间更短、尿道留置时间更短、住院时间也更短。 同年，在美国底特律 Vattikuti Urology Institute 建立了首个泌尿外科机器人培训项目。 梅农 Menon ，原无腹腔镜经验，经 Guillonneau 和 Vallancien 指导，通过标准化步骤，顺利完成 RALP 。 2000 年， Guillonneau 用 Zeus Robotic Surgical System 完成世界首例机器人辅助肾切除术。患者是一位 77 岁女性，因 UPJ 狭窄致右侧肾积水并无功能。手术时间约 200 分钟，失血约 100ml 。 2002 年 11 月 , Gettman 等完成首例机器人辅助的肾部分切除术（ RAPN ）。他们随后报告了 13 例患者的手术情况，经腹腔通路或腹膜后通路， 肿瘤大小 2-6cm ，平均热缺血时间 22 分钟，平均失血 170ml ，只有一例切缘阳性。 2002 年， Horgan 报告了 10 例机器人辅助腹腔镜活体供肾切取术，使用达芬奇系统。平均手术时间， 166 分钟，平均住院时间 1.8 天，所有肾脏均移植成功。 2003 年，梅农 Menon 等报告了 17 例机器人辅助根治性膀胱前列腺切除术（ RRCP ）。 1999 年，在猪模型中已证明机器人辅助肾盂输尿管连接部狭窄成形术的可行性， 2000 年， Guillonneau 等完成了首例人的机器人辅助肾盂成形术。 机器人外科的未来 机器人外科最突出的特点是可以实现远程外科手术，外科医生可能给另一城市，另一国家或另一大洲的病人做手术，这已在 2001 年的“林德伯格手术”中实现。 外科器械的变化，单孔技术、蛇形臂等 。 全自动机器人，微型机器人，纳米机器人 等是未来的发展方向。 2005 年，经口机器人外科系统（ TORS ），用于头颈部手术 。 2006 年 5 月，首例人工智能医生引导的全机器人手术，患者 34 岁，矫正心率失常，结果显示较人操作手术的平均水平要好，此机器整合了 10000 例类似手术的数据。 2010 年， 荷兰爱因霍芬 技术大学宣布开发了 Sofie 外科系统，首次应用力量反馈技术。 未来某一天， AI 技术支持的机器人外科系统可能完全代替外科医生的操作，正如哈佩克在小说是所描述的样子， 发生 颠覆性的革命，机器人成了主角，外科医生失业了，也许那时还有新的工作需要我们去做。
叶海云
副主任医师
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文章 泌尿传奇：古代西方的医神与医生
古希腊最令人神往的地方就在于他是一种历史和神话交错的文化。在历史 长河 有记载的医者 医事中，有的是真有其人，有的是传说虚构，有的是多人故事合而为一，有的仅是某一闪念或想法而流传下来。让人尤 其喜爱的古代部分则是人神难分，有声有色的众多神话故事。 阿斯库勒比尔斯 Aesculapius 在古希腊与医学联系紧密。是否真有这样一个人不很清楚，据说他行走四方给人治病。他的名字往往与医学院或宗教医神庙有关。 他的标志，长蛇缠绕权杖现今仍是医学的象征。 阿斯库勒比尔斯 据说是 太阳神阿波罗 Apollo 的儿子。阿波罗则是众神之神宙斯的儿子，也是春天、庄稼和治疗之神，他出生于 提洛岛 Delos （该岛有以其名命名的医神庙）。依传说，阿波罗与 凡人 塞萨利 Thessaly 王国 公主 科洛尼斯 Coronis 相好，他们的儿子就是 阿斯库勒比尔斯 。但据说或有谣言说科洛尼斯对阿波罗不忠，阿波罗的妹妹， 月亮女神阿耳忒弥斯 Artemis 就谋杀了她。临死之前，科洛尼斯告诉阿波罗她肚子里有他们的孩子，阿波罗于是切开科洛尼斯的子宫，救出了 阿斯库勒比尔斯 。孤儿 阿斯库勒比尔斯 后来被 半人半马怪 物 喀戎 Chiron the centaur 收留，后者医术高超，并将其所知尽量教给后来的医神 阿斯库勒比尔斯 。在荷马史诗中， 阿斯库勒比尔斯 有两个儿子， 玛卡翁 Machaon 和 波达利里俄斯 Podalirius ，均精通医术。两人后来都参加了特洛伊战争。 玛卡翁 曾被特洛伊王子 帕里斯 Paris 打伤，后存活下来并参加了特洛伊木马攻城战斗。 据说他曾治愈过 赫尔克里斯 Hercules 之弓拥有者及弓箭手 菲罗克忒忒斯 Philoctetes ， 罗克忒忒斯 被毒蛇咬伤，治愈后，他返回特洛伊，杀死了特洛伊王子 帕里斯 ，最终赢得战争胜利。荷马在伊利亚德中曾记载过一次泌尿系外伤。 Harpalion 为特洛伊战斗，攻击阿珈门农兄弟 墨涅拉俄斯 Meneleus ，未能打破他的盾牌，撤退时，被 墨涅拉俄斯 的青铜箭射中，青铜箭射入他的臀部，穿过坐骨大切迹和膀胱，从耻骨下穿出，这是一次致命伤。 波达利里俄斯 Podalirius ， 阿斯库勒比尔斯 的另一个儿子，在特洛伊战争中存活下来，但他的船在卡里亚 Caria 岸边失事，在当地，他治愈了国王的女儿 Syrna ，后与 Syrna 结婚，并建立了 Syrnus 城，以其妻子之名命之。 阿斯库勒比尔斯 后来被神化，成为医神，以其名建了很多医神庙，名为埃斯库勒 匹亚 。病人到医神庙找祭师求医，祭师会让病人在神庙过夜，过夜时，病人希望能梦见医神来给治病，或告知治病的方法。一夜之后，病人如有好转，那是医神给治好的，如无效果，可能是病人不够虔诚。在 埃皮达鲁斯 Epidaurus 的医神庙石柱上有很多此类故事的刻画。其中有这么一个故事，一个病人来到医神庙，他的腹部有一个大脓肿，他梦见医神 来了，让仆人扶他躺下，切开引流腹部脓肿，醒来时，他发现他的脓肿好了，地上有一大淌脓血。如有人不信神迹，那可能是医神庙的祭师给病人用于迷魂药，祭师做了这些事。 医神的儿子 波达利里俄斯 在 Rhodes, 尼多斯 Cnidus 和 科斯岛 Cos 有很多后代，在后两个小岛建立了著名的医学院。科斯岛最著名的医生就是希波克拉底。他于公元前 460 年出生在一医学世家，同时代的哲学家柏拉图称他为科斯岛的医神。有人认为希波克拉底可能是医神庙的祭师，但此与他后来的 工作不太相符，因为他的工作与魔法或宗教没有过多关系。另有人认为希波克拉底就是 波达利里俄斯 的后代，并推算出是 阿斯库勒比尔斯 第 17 代后裔。 希波克拉底的著作包含了很多有关泌尿系的内容。他提到膀胱外伤，指出如 Harpalion 的外伤多是致命的。但他的这种描述反而阻碍了耻骨上膀胱切开取石的开展达数百年之久。希波克拉底不建议开腹手术，但对于如上述提到的腹部脓肿，赞同切开引流。他提到老年人的肾和膀胱疾病治疗困难，可能他已认识到前列腺增生问题。 科斯岛希波克拉底医学院培养的 赫罗菲卢斯 Herophilus （公元前 335 – 公元前 280 ）是亚历山大时代的著名医生，他研究人体解剖，据说曾解剖过人的尸体、动物的尸体，甚至罪犯的活体。他曾可能首次描述人的前列腺：尿道旁有腺体在性活动时排出液体进入尿道。 赫罗菲卢斯 称之为 parastatai adenoeides 或辅助腺 glandular assistants 。 赫罗菲卢斯 在此描述的腺体现在看来更可能是精囊腺。尽管希腊人没有真正认识到前列腺器官或形成前列腺概念，但希腊罗马时代医生在导尿或扩张尿道时，应该明白膀胱下前列腺组织的存在。 古时医生在经会阴切开膀胱取石，也将见到前列腺。在希波克拉底誓言中，他曾提到：我不做膀胱切开取石术，但不反对别人做。大致意思是普通医生不要做这种危险手术，而应由专科医生，也即现在的泌尿外科医生去做膀胱切开取石术。我们难以确定泌尿外科医生是否源于医神，但希波克拉底曾称泌尿外科医生可去做切开取石这 种最古老的手术，我们可想象这么一种情景： 在美丽湛蓝的爱琴海岸边，我们的先辈在奥林匹亚山 诸神的注目下，拿起手术刀，给结石病人手术治病。 此文内容源于 Urology News, Jonathan Charles 所著
叶海云
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叶海云医生的治疗经验
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