南方医科大学南方医院白云分院

癌症治疗手段不断增多，各种癌症的生存率也在提高，与此同时，癌症治疗相关毒副作用也发生了变化，副作用对临床的影响也越来越显著。在癌症治疗相关心血管毒性中，心脏不良反应是最受关注的问题；血管毒性已成为第二常见的癌症治疗相关心血管毒性反应，事实上，在癌症靶向治疗的鼎盛时期，从发表的文献上来看，血管毒性与心脏毒性的效应相当。

 

之前研究重点关注的是静脉血栓栓塞，而新的癌症疗法的出现，又将目光转向了动脉毒性。根据临床表现，癌症治疗相关的动脉毒性可分为三种主要类型：急性血管痉挛、急性血栓形成和加速动脉粥样硬化。近日，《Nature Reviews Cardiology》上刊登了一篇综述，重点阐述了这些血管毒性效应，并给予了相应的处理和预防策略建议。 

图源：《Nature Reviews Cardiology》官网

 

急性动脉血管痉挛

传统化疗药

引起急性血管痉挛的经典化疗药物是5-氟尿嘧啶（5-FU）及卡培他滨，常见于胃肠道肿瘤和妇科恶性肿瘤患者。内皮功能障碍在动脉血管痉挛中起促进作用，实验表明5-FU可能对内皮细胞产生直接毒性作用。内皮功能障碍的患者，如冠心病患者，使用5-FU可能比没有内皮功能障碍的患者发生血管痉挛的风险更高。

 

靶向治疗

血管内皮生长因子（VEGF）对内皮细胞一氧化氮（NO）信号通路活性有重要的调节作用。有研究观察到VEGF单克隆抗体贝伐珠单抗在健康志愿者中非常显著且剧烈地（15分钟内）降低了内皮依赖性（和非依赖性）血管舒张。研究显示贝伐单抗可能损害视网膜微血管功能，也有报道会导致微血管性心绞痛的发生。其他可能导致血管痉挛风险的靶向药物还有舒尼替尼、索拉非尼。

 

放疗

在接受霍奇金淋巴瘤放射治疗的患者中，已有病例报告发生了症状性冠状血管痉挛及变异性心绞痛。也有研究者提出放射性心包炎可能会触发心外膜冠状动脉的血管痉挛。另一种可能的机制是辐射诱发的血管炎或动脉炎。

 

处理策略

癌症治疗导致的急性动脉血管痉挛的建议，与针对一般人群的指南建议一致。血管扩张剂，例如硝酸盐和钙通道阻滞剂，是5-FU、顺铂、紫杉醇或VEGF抑制剂治疗造成的血管痉挛的主要治疗手段。当怀疑微血管功能障碍时，钙通道阻滞剂的作用更大。特别需要关注的是再次接受癌症治疗，建议在治疗之前，整个过程中以及治疗后短期内进行血管扩张剂治疗。但这种策略并不总是有效，例如在5-FU相关心脏毒性方面还涉及到其他机制。经历过心脏毒性再次接受5-FU的患者应接受心电图监护，以评估心脏缺血性变化和心律不齐。

 

急性动脉血栓形成

传统化疗药

急性血栓形成通常见于顺铂治疗，特别是在睾丸癌、妇科恶性肿瘤或肾细胞癌患者中。病例系列报告发现，经顺铂治疗出现急性冠状动脉血栓形成的患者，未出现动脉粥样硬化斑块破裂或动脉粥样硬化，表明内皮单层的浅表侵蚀是潜在的机制。

 

靶向治疗

有研究表明贝伐珠单抗会导致动脉血栓栓塞（ATE）和静脉血栓栓塞(VTE)的风险增加。在接受VEGF抑制剂治疗的患者中，记录动脉血栓形成很重要，因为ATE包含广泛的临床表现，例如心绞痛，不仅可由血栓形成引起，也可由血管痉挛和血流动力学显著狭窄造成。

 

免疫疗法（ICI）

接受ICI治疗的患者中有过动脉和静脉血栓事件的报道。其中一些事件与ICI开始治疗的时间有关系。然而，在没有任何队列研究的情况下，免疫疗法的血栓栓塞事件的总发生率是否高于一般人群仍不清楚。

 

放疗

虽然不是一个常见的事件，但在患者中有报告过放射节段内的急性动脉（甚至是大血管）血栓形成的情况，并有潜在的严重并发症，如急性肢体缺血和卒中。试验结果显示，在48小时内，内皮细胞显示出严重的损伤迹象，接着是内皮剥脱和纤维蛋白的内膜沉积。再内皮化在放疗后3周内出现，4个月时仍未完全消失。但是，这项研究中使用的放疗剂量非常高。

 

处理策略

对癌症患者急性动脉血栓形成的治疗遵循已发布的指南，主要干预措施为抗凝、纤维蛋白溶解、抗血小板治疗、机械血栓切除术和病因治疗。如果存在动脉粥样硬化斑块破裂，则通常采用血运重建策略，主要是置入支架。与不使用血栓切除术的经皮冠状动脉介入治疗相比，人工血栓切除术有更高的卒中发生率，对冠状动脉或心肌缺血没有决定性的益处，因此，人工血栓切除术不再是冠状动脉病变的常规推荐。在没有任何临床显著狭窄的情况下，浅表病变通常不建议进行血运重建，建议采用双重抗血小板治疗（DAPT）。对于有冠状动脉血栓的ACS患者， DAPT的给药时间至少应为1年。

 

加速动脉粥样硬化

传统化疗药

许多传统化疗药物都对冠脉系统有急性和持久的影响。一个典型的例子就是蒽环类药物，能诱发血管过早老化。与动脉粥样硬化相关的经典化疗药物是顺铂。顺铂可诱发急性血栓形成和急性血管痉挛，对内皮细胞的毒性作用可以持续更长的时间。对癌症存活者的长期随访研究表明，在癌症治疗结束二十年后，内皮细胞活化和功能障碍以及循环内皮细胞水平仍然升高。

靶向治疗

如上所述，VEGF抑制剂对NO信号通路有不利影响，可能导致动脉粥样硬化。事实上，在啮齿动物模型中，pan-VEGFR抑制剂已被证明会导致动脉粥样硬化的加速，但不会增加斑块的易损性。

 

放疗

放疗导致血管病变的特征是中膜破裂、纤维化和萎缩以及外膜增厚和纤维化。尸检结果显示，明确区分放疗所致动脉粥样硬化和常规动脉粥样硬化存在困难，尤其是在老年患者和那些有心血管疾病危险因素的患者中。只有在动脉粥样硬化的严重程度和部位与预期不相符的情况下，才被认为与放疗存在因果关系。

 

处理策略

存在动脉粥样硬化加速的癌症患者，无论接受何种癌症治疗，均应根据当前的指南进行治疗。药物治疗是基础，包括控制心血管危险因素、稳定动脉粥样硬化斑块以及减少狭窄的恶化。这些患者需要进行连续性监测，以确定疾病进展动态，可能最终需要进行经皮干预或手术干预。考虑到外周血管易患动脉粥样硬化，建议将踝肱指数作为一种监测方式。目前尚未确定筛查的最佳时间间隔、随访持续时间以及达到何种程度可认为是临床重要改变。基于队列研究的结果推断，在6个月内踝肱指数下降≥0.02可能被认为具有临床意义。

 

未来研究方向

未来的研究需要对癌症治疗的各种动脉毒性事件的发病率进行更精确的估计，如有可能，需要确定风险因素和风险群体。这些定义将有助于在治疗前、治疗期间和之后进行筛查。筛查的具体方式和频率也需要定义。一级和二级预防应遵循血管疾病的病理生理学特征，对血管疾病的适当管理不应妨碍癌症治疗。

参考文献：

Nat Rev Cardiol. 2020; 17(8):503-522.

京东互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

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先天性心脏病是怀孕期间常见的心血管疾病，及时识别心血管并发症风险最高的孕妇至关重要，从而优化产妇和胎儿结局。近期，《美国心脏病学会杂志》发表了一篇专家观点，针对先天性或遗传性心血管疾病孕产妇的管理提供了很多指导意见，包括先天性心脏病、肺动脉高压和瓣膜性心脏病。

 

先天性心脏病

产妇严重发病率或死亡率的风险取决于先天性心脏病的类型、残留病变的严重程度和心室功能。患有复杂冠心病的女性也有更高的产科和胎儿并发症风险，包括产后出血、自发性早产和小于胎龄儿。孕前风险分层对于育龄期患者至关重要。

 

孕前评估

孕前影像学检查对于识别高危病变很重要，例如肺动脉高压，严重左侧阻塞性瓣膜病，系统性心室功能不全或主动脉扩张。如果可能，高危病变应在怀孕之前进行治疗。 孕前运动试验可以帮助进行风险分层，尤其是对于心功能不全或瓣膜疾病患者。存在遗传性心血管疾病高风险或有先天性心脏病家族史的女性，建议转至遗传学家进行风险评估。

 

避孕

对于先天性心脏病女性， 长效可逆性避孕方法比较安全。对于血栓栓塞风险高的先天性心脏病患者和有人工瓣膜的患者，不适合采取联合激素避孕药，应考虑其他避孕方法。

 

分娩计划

考虑到早产的风险增加，多学科团队应在28周之前记录详细的分娩诊疗计划。 对于大多数患者，首选阴道分娩。对于病情严重、主动脉疾病或前负荷依赖性疾病（例如肺动脉高压）的患者，应接受第二阶段辅助性分娩。所有先天性心脏病患者均应考虑 硬膜外麻醉。

 

肺动脉高压

在所有肺动脉高压类别中，妊娠都与发病率和死亡风险增加相关。 许多指南均认为肺动脉高压是怀孕的禁忌症。在妊娠期、分娩和产后，多种机制可能导致严重的心血管并发症，如右心衰。在有卵圆孔未闭或艾森曼格综合征时，可能会发生栓塞。其他严重并发症包括晕厥和心源性猝死。

 

孕前评估

长期钙通道阻滞剂治疗效果较好的肺动脉高压患者，是总体预后最好的一组人群。一些文献报道了更好的结局，也许是由于肺血管扩张剂的广泛使用，但也持续有研究报道孕产妇死亡和需要紧急心肺移植的急性代偿失调的发生。应该对每位患者进行个体化评估，并讨论风险收益比。孕前右心功能不全，血流动力学受损和功能分级差表明患者风险高。根据风险收益比，当前学会指南建议应向肺动脉高压女性提供孕前咨询，告知怀孕的禁忌症，并建议采取有效的避孕措施。

 

避孕

肺动脉高压患者应考虑采用高效避孕方法。 由于存在血栓栓塞的风险，联合激素疗法通常不可用。宫内节育器和皮下埋植比较安全，并且效果较好。波生坦可能降低口服避孕药的功效。波生坦、安贝生坦、马西替坦和利奥西呱都有潜在的致畸性。如果育龄期女性处方上述药物，则建议采用双重屏障避孕。

 

妊娠期管理

必须告知患有肺动脉高压的孕妇，本人和胎儿都有很高的孕期风险，应讨论终止妊娠的方法。如果要终止妊娠，应在有肺动脉高压治疗经验的医院进行。如果继续妊娠，则应继续针对疾病进行治疗，按计划进行择期分娩，妇产科医生需和肺动脉高压团队进行密切的多学科合作。患者可能需要在基线口服治疗中增加输液治疗，从而改善血液动力学。由于早产和血液动力学受损的风险增加，可能需要在妊娠中期住院。 妊娠前有血栓栓塞史的患者应继续抗凝治疗。抗凝作为预防血栓栓塞的长期治疗应该个体化考虑。

 

分娩计划

指南建议在包括产科和心血管麻醉的肺动脉高压中心采用多学科分娩方法。目前没有关于最佳分娩或麻醉方法的指南，应针对每位患者制定个体化分娩计划。 一些专家建议在妊娠34周左右及早进行剖宫产。由于存在低血压和血流动力学不稳定的风险，应避免单次脊髓麻醉。对于艾森曼格综合征患者，除肺动脉高压的建议外，还应考虑分流病变的治疗建议。

 

产后护理

肺动脉高压引起的产妇死亡大多数发生在产后第一个月，原因是右心衰竭、猝死或血栓栓塞。对于肺动脉高压女性，分娩后应给予密切监测，寻找是否有右心衰竭，并至少在头几天在重症监护室。产后给予血栓栓塞预防性用药也至关重要。

 

瓣膜性心脏病

育龄女性的瓣膜疾病是常见的先天性疾病。患有瓣膜性心脏病的女性在妊娠期间发生并发症的风险增加，包括心力衰竭、房性心律不齐、产后出血和胎儿结局不良。

 

孕前评估

指南建议，根据心功能分级和超声心动图，对所有瓣膜病患者，由心脏科专家和具有孕期瓣膜性心脏病专业知识的母婴专家给予孕前风险分层。 患有严重瓣膜疾病的无症状女性可考虑通过运动试验进行风险评估。对于符合进行瓣膜病干预指南标准的女性，建议孕前进行瓣膜干预。

 

避孕

对于患有单纯性心脏瓣膜病的女性，所有避孕方法都是安全的。指南建议，对于有人工心脏瓣膜或有血栓并发症风险的女性，考虑到血栓栓塞的风险，应该避免联合激素避孕药。

 

妊娠和分娩计划

对于患有严重瓣膜疾病的女性（C和D期），需要经验丰富的多学科心脏-产科团队。诊治团队应根据患者的个性化需求制定全面的妊娠管理和分娩计划。分娩计划包括可能需要进行侵入性血流动力学监测，应在分娩前进行记录。多数无症状的女性可以选择自然分娩。在分娩时，左心室后负荷突然增加，增加急性心力衰竭的发生风险。产后早期是出现病情恶化的风险最高时期，因此需要长期住院观察和密切门诊随访。

 

参考文献：

J Am Coll Cardiol. 2021 Apr 13; 77(14):1778-1798.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：姚佑楠，就读于北京协和医院阜外医院。从事心力衰竭相关工作，研究方向为心衰管理、质量控制以及药物经济学。