慢性肾病

铁缺乏可能是由于铁储备消耗（绝对铁缺乏）或铁吸收不足（功能性铁缺乏）。铁缺乏可单独存在或伴发贫血。铁缺乏诊断金标准是骨髓活检和铁染色，然而，这种侵入性检测很少被临床常规应用。铁缺乏的临床诊断通常依赖于替代性的血清标志物检测，如铁蛋白、血清铁、转铁蛋白饱和度和铁结合能力。

在慢性肾病（CKD）患者中，正常细胞性贫血是由多种因素引起的，例如，衰竭肾脏导致促红细胞生成素（EPO）减少。慢性肾病患者也会由于炎症和铁调素增加而发生铁缺乏。

在心衰患者中，绝对铁缺乏的潜在机制包括饮食缺陷，由于肠道水肿或使用质子泵抑制剂而导致胃肠道吸收减少，以及抗血小板或抗凝剂使用而导致失血。心衰患者中绝对铁缺乏和功能性铁缺乏的血清学定义类似于慢性肾病。然而，这两种疾病的进程截然不同，例如，与慢性肾病患者不同的是，心力衰竭患者的铁调素水平降低。

心衰患者的补铁获益

迄今为止，已有3个大型随机对照试验评估了静脉补充铁对心衰患者的作用，其他试验还在进行中。所有三项试验的研究对象均是射血分数下降的心衰（HFrEF）患者，铁缺乏的标准为：血清铁蛋白<100 ng/ml，或血清铁蛋白100-299 ng/ml伴转铁蛋白饱和度<20%。

FAIR-HF是一项双盲、安慰剂对照、多中心试验，纳入了459名NYHA心功能分级II级或III级、左室射血分数（LVEF）不超过40%或45%的患者。参与者以2:1的方式随机分组：每周200mg的羧基麦芽糖铁静脉注射组（FCM）或安慰剂组（生理盐水）。主要终点为24周时患者整体自我报告评估（PGA）和NYHA分级。

结果显示，FCM组的PGA改善率为50%，安慰剂组为28%；FCM组的NYHA改善率为47%，安慰剂组为30%。次要结局是6分钟步行试验和与健康相关生活质量，FCM组患者也均有显著改善。不管有没有贫血，效果是相似的。FCM组未发现死亡率或住院时间减少上的获益，两组不良事件的发生率相似。值得注意的是，受试者早在4周时就显示了主要结局的改善，改善速度和发生改变的机制尚不清楚。该研究的随访期相当短（24周），因此治疗的长期获益尚不清楚。另外两项试验CONFIRM-HF研究和EFFECT-HF研究也发现了类似的结果。

慢性肾病患者的补铁获益

慢性肾病患者的铁缺乏风险增加涉及到多种因素。考虑到红细胞生成刺激剂（ESA）的过度使用风险以及伴随而来的心血管风险，呼吁使用更保守剂量的ESA和使用静脉铁。2012年KDIGO（改善全球肾脏病预后组织）关于慢性肾病贫血管理的指南建议，如果转铁蛋白饱和度低于30%且血清铁蛋白<500 ng/ml，可以考虑静脉或口服铁治疗，以提高血红蛋白水平。在透析人群中，静脉铁而非口服铁改善了血红蛋白水平。此外，静脉铁似乎还可以改善对ESA的反应性，可将ESA的剂量降低高达三分之一。

关于补铁指南，有几点值得考虑。长期以来，慢性肾病患者补铁的目标一直不清楚。血清铁蛋白目标<500 ng/ml受到了DRIVE等试验的挑战，该试验显示，静脉铁治疗使得血清铁蛋白>500 ng/ml时，可降低ESA的使用剂量，提示对于一些CKD患者，500 ng/ml的截断点可能不合理。

慢性肾病患者需要在短时间内改善血红蛋白和转铁蛋白饱和度，降低ESA的使用，使得静脉补铁成为更有吸引力的选择。然而，关于反复高剂量静脉铁治疗长期结局的研究，结果是相互矛盾的，该治疗对氧化应激、动脉粥样硬化风险增加、感染风险增加和器官毒性的担忧仍然存在。

口服补铁vs 静脉补铁

口服铁是将铁以可吸收的亚铁形式输送到肠道，但因为胃肠道症状，其使用受到限制。治疗可在一周内起效，但补铁充分达标可能需要几个月。

IRON-HF是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入了23名贫血的心力衰竭患者，LVEF < 40%，NYHA 分级为II-IV，存在铁缺乏（转铁蛋白饱和度< 20%，铁蛋白< 500 ng/ml）。患者被随机分为3组：口服补铁，口服安慰剂+静脉补铁，口服+静脉安慰剂。这是第一个对静脉补铁和口服补铁进行头对头比较的试验。不幸的是，由于缺乏资金，该试验提前终止了。23例患者的初步结果显示，静脉补铁组的摄氧量峰值改善；补铁的两组中，血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度均升高。

一项回顾性队列研究表明，口服铁可能对心衰患者有效。该研究纳入105例铁缺乏的心衰患者（定义为血清铁蛋白<100 ng/ml或铁蛋白100-300 ng/ml且转铁蛋白饱和度<20%；LVEF <45%），分析口服铁治疗164天后铁生物标志物的变化。结果显示血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度和血红蛋白显著增加，但还需要更多的研究来评估口服铁对临床状态的影响。

新型口服铁剂

柠檬酸铁是一种口服铁剂，具有一些独特的性质，在较宽的pH范围内仍可溶解，形成铁离子和柠檬酸离子之间的配合物。这种特性使柠檬酸铁在胃中成为磷酸盐粘合剂，并在十二指肠中成为铁吸收的来源。一项针对非透析慢性肾病的3期随机对照试验显示，柠檬酸铁可使患者血红蛋白相比基线增加＞1g/dl的可能性更高，2017年获得FDA的批准。

麦芽酚铁是一种新型口服铁制剂，与标准亚铁制剂相比具有较高的生物利用度，已被批准用于治疗成人缺铁性贫血。脂质铁是另一种新的铁制剂，它由被保护在磷脂双层中的焦磷酸铁组成，脂质可以增加肠道吸收，改善血红蛋白和铁的状态，而不增加铁调素。一项对比口服脂质铁与静脉葡萄糖酸亚铁的随机试验发现，短期口服脂质铁与静脉葡萄糖酸亚铁纠正非透析慢性肾病患者贫血的有效性相当，且耐受性良好。

参考文献：

Mol Aspects Med. 2020; 75:100873.

京东健康互联网医院医学中心

作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病。

自19世纪晚期首个阿司匹林产品上市以来，阿司匹林已成为世界上使用最普遍的药物之一。然而，时间过去了120年，阿司匹林在心血管疾病一级预防中的作用仍不清楚，这不仅指的是一般人群，也包括慢性肾脏疾病患者。

慢性肾病在老年人群中很常见，患病率随着年龄增长而增加，超过一半的70岁以上老年人会发生慢性肾病。慢性肾病是心血管疾病的强危险因素，慢性肾病死亡人数中超过一半可归因于心血管疾病。尽管已知慢性肾病患者具有较高的心血管疾病风险，但阿司匹林对慢性肾病患者心血管疾病一级预防的作用，尚未在随机试验中得到明确研究，应该成为重点研究的领域。

ASPREE试验是一项包含19114名参与者的随机双盲安慰剂对照试验，主要纳入的是无动脉粥样硬化性心血管疾病史的老年社区居民，其中包含了大量慢性肾病老年人。近日，有研究者通过对ASPREE试验的数据进行亚组分析[1]，对慢性肾病患者是否应该每日服用阿司匹林用于心血管疾病的一级预防进行了探讨，也许能让我们更靠近答案一些。

主要研究结果

该研究将每天服用100mg肠溶阿司匹林与安慰剂进行了比较。参与者是居住在社区的70岁及以上的澳大利亚人，以及65岁及以上的美国人，他们都没有痴呆或心血管疾病史，也没有任何预计在5年内会导致死亡的疾病。慢性肾病的定义是： eGFR低于60mL/min/1.73m2，或尿白蛋白/肌酐比值为3mg/mmol或以上。主要结局为痴呆、残疾或死亡的复合终点。

基于血清肌酐和尿白蛋白/肌酐比值的单次测量指标，研究者对慢性肾病进行了分期，分析中有1%的患者为4期慢性肾病患者(估计肾小球滤过率为15-29ml/min/1.73m2)；3%患者为A3级蛋白尿(尿白蛋白/肌酐比值>30mg/mmol)。有1352名患者由于处于5期慢性肾病或由于缺少肾小球滤过率或白蛋白/肌酐比值数据而被排除。

分析中共包括4758名慢性肾病患者和13004名非慢性肾病患者，慢性肾病患者的复合终点、主要不良心血管事件和临床显著出血的发生率几乎是非慢性肾病患者的两倍。慢性肾病组和非慢性肾病组中，阿司匹林对痴呆、持续性残疾或死亡、主要不良心血管事件和临床显著出血的作用大体相似。研究显示， 阿司匹林并没有改善老年人的预后，同时增加了出血风险，对有和没有慢性肾病的参与者的效果基本类似。

其他研究怎么说

2009年，一项由抗血栓治疗试验专家合作组织进行的荟萃分析表明，阿司匹林降低了大约12%的原发性心血管事件的相对风险。该研究并没有考虑慢性肾病的存在与否，但所有亚组的效应都是相似的。然而，胃肠大出血和其他颅外出血增加了大约50%。阿司匹林的使用取决于对心血管事件和出血事件的绝对事件发生率的平衡。但与此同时，通过其他低风险干预措施，如戒烟、降脂和更严格的血压控制，心血管事件的绝对发生率正在降低。由此， 一般人群中，这一平衡逐渐朝着对阿司匹林不利的那一面倾斜。

2010s年代，3项重大试验的数据发表：ASCEND研究，ARRIVE研究和ASPREE研究。这些试验的结果大体相似，没有发现阿司匹林带来明确的心血管事件减少，也没有证据表明出血风险增加。ASPREE试验包括了超过19000个来自澳大利亚(年龄>70岁)和美国(年龄>65岁)的个体，他们没有临床心血管疾病、痴呆或身体残疾的病史。中位4.7年的随访发现， 阿司匹林并没有降低心血管事件风险，但却增加了大出血风险约40%。

然而，从一般人群中得出的结论外推到慢性肾病人群通常是不可靠的。慢性肾病与更高的心血管疾病风险相关，这可能会潜在地增加阿司匹林在该组人群中的临床获益。但慢性肾病患者易出血，因此需要一个坚实的证据来减轻对出血的担忧。对慢性肾病患者进行阿司匹林特异性研究是很有必要的。

2015年，一项荟萃分析表明，阿司匹林对非终末期慢性肾病患者的心血管疾病一级预防没有明确的获益。然而，阿司匹林导致的需要住院治疗的大出血事件风险翻了一倍。这些结论随后在一项针对慢性肾病患者、开放标签随机试验中得到了证实。针对ASPREE试验进行的亚组分析中，包括了4758名基线时就有慢性肾病的患者(占ASPREE队列的24.9%)。同样， 在慢性肾病患者中也发现了上述类似的阿司匹林风险和获益情况。

据目前所知，还没有ASCEND或ARRIVE试验的亚组分析发表过。在ASCEND试验中，有1276人(研究人群的8%)的估计肾小球滤过率低于60ml/min/1.73m2，白蛋白与肌酐的比值大于3mg/mmol的人数也类似。因此，ASCEND本身也不太可能为这个问题提供一个明确的答案。

更多研究正在进行

抗血栓治疗试验专家合作组织目前正在更新其荟萃分析，预计将包括最新试验的数据，但尚不清楚是否会将慢性肾病考虑在内。基于既往经验，抗血栓治疗试验专家合作组织的荟萃分析很可能为这个问题的答案提供最强证据。

考虑到没有明确的获益但却有强有力的危害证据，正在进行的阿司匹林用于慢性肾病的临床试验还能继续下去吗？目前混杂着来自观察性研究和低质量随机试验的结果，一旦高质量的随机临床试验被开展，一些假设可能就被证明是不正确的。据目前所知， ATTACK试验，是唯一一项专门设计并有能力回答这个问题的试验。但最早也要到2025年才会有研究结果发表。根据目前可用的数据， 不常规推荐阿司匹林作为慢性肾病患者心血管疾病的一级预防措施，但继续进行针对性研究是非常有必要的。

参考文献：

1. Kidney Int. 2021;99:466–474.

2. Kidney Int. 2021;99(2):308-310.

京东健康互联网医院医学中心

作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病。

妊娠期慢性肾脏疾病(CKD)的发生率正在增加，这可能与近年来CKD患病率升高、成人CKD治疗改善以及妊娠期更好的肾功能评估有关。患有慢性肾病的孕妇发生不良围产期结局的风险较高，有特定的营养需求，但目前还没有专门针对慢性肾病孕妇的营养治疗指南。下文总结了妊娠期CKD患者的一些营养建议。

能量需求

妊娠期体重增加是能量平衡的重要指标，应加以监测。健康妊娠者的体重增加是由妊娠前BMI决定的，有医学机构建议妊娠体重增加范围为5公斤（肥胖者）到18公斤（体重不足者）。有研究显示，正常体重女性妊娠期体重会增加13.6公斤左右。

对于CKD晚期的女性，评估体重增加是一个挑战。透析患者的数据显示，妊娠早期体重会增加1-1.5公斤，妊娠中期和晚期体重会增加0.5公斤/周。有一些研究报告显示，接受透析的孕妇中，获得围产期最佳结局的孕妇 总体重增加了5.2-12公斤，接受营养治疗的孕妇体重增加最多。

对于1期和2期CKD孕妇，需要谨慎使用健康孕妇的能量摄入建议。3期和4期CKD孕妇，可以使用CKD非妊娠期成人的能量建议。接受血液透析和腹膜透析的孕妇，意大利研究小组建议孕前能量摄入分别为35kcal/kg和25kcal/kg，孕期增加相应的能量消耗。接受血液透析的孕妇病例报告表明，妊娠前摄入30–35kcal/kg的能量，从妊娠中期开始增加300–400 kcal/天，与母亲体重增加、小于胎龄儿（SGA）发生率较低存在正相关性，也与新生儿入住ICU发生率较低相关。

蛋白质摄入

妊娠期蛋白质需求量为71g/d或1.1g/kg/d。对于CKD 1期和2期孕妇，建议的蛋白质摄入量可能与健康孕妇类似。在CKD晚期和透析患者中，可以使用CKD成人患者的蛋白推荐量，孕期补充额外的需求量。

研究显示，在3-5期CKD患者中，采用适度蛋白质限制的植物性饮食(蛋白质0.6-0.8g/kg/天)+酮类似物(1片/ 8-10 kg)饮食，早产、极低出生体重(LBW) (<1500g)和SGA发生风险较低。在接受血液透析的孕妇病例报告中，1.2-1.5g/kg理想体重/天加6-10g /天的蛋白质摄入量，与最佳的血氮水平、血压控制、蛋白尿减少有关。

一项研究显示，妊娠早期蛋白质摄入量为1.1-1.2g/kg(妊娠前体重)/天，妊娠中期和晚期为1.5 g/kg(当前体重)，孕妇的体重增加最佳、钙磷酸盐代谢良好、新生儿预后良好。也有研究建议摄入更多的蛋白质(1.8-2g/kg/d)，在低摄入量的情况下添加氨基酸，观察到SGA的发生率较低。根据一项意大利研究，血液透析和腹膜透析患者的蛋白质摄入量建议分别为1.2和1.4 g/kg(妊娠前体重)/d。

脂肪摄入

建议孕妇的总脂肪摄入量小于总能量摄入的 30–35％。Omega-3脂肪酸在胎儿视网膜和神经发育中起到重要作用，欧洲推荐EPA+DHA的摄入量是250mg/d，额外补充100-200 mg/d的DHA。推荐的亚油酸和α-亚麻酸脂肪酸摄入量分别为13g/d和1.4g/d。怀孕期间应增加油性鱼（鲑鱼、鳟鱼、沙丁鱼和金枪鱼）的摄入（每周250-300g）。

碳水化合物

患有CKD和糖尿病的成人，针对碳水化合物摄入的建议应考虑到控制高血糖的需要，达到良好血糖控制（HbA1c<7％）。孕早期的特点是胰岛素敏感性增加，而在孕晚期则出现胰岛素抵抗状态。如果CKD孕妇以前有糖尿病或发生了妊娠糖尿病，则 控制血糖是主要治疗目标，血糖目标是空腹血糖≤95mg/dL，1小时餐后血糖≤140mg/dL。

在健康孕妇中，推荐的碳水化合物摄入量为总能量的 45％至65％，纤维推荐摄入量为28g/天。在患有糖尿病的女性中，碳水化合物的建议应个体化。最受欢迎的策略是监控碳水化合物的摄入量（即碳水化合物计数）。最好选择三餐加2-3次零食，并选择健康的碳水化合物饮食模式（如含高纤维的食物），避免添加糖类和加工食品。怀孕期间每天最少摄入175g碳水化合物似乎是合适的。

钙、维生素D和磷

健康孕妇会刺激钙吸收以满足增加的需求。孕妇维生素D动态平衡的特点是骨化三醇增加， 25-OH-D的利用率增加以及维生素D结合蛋白浓度增加。美国妇产科学院认为怀孕期间血液中 25-OH-D水平低于32 ng/mL视为缺乏。

在CKD孕妇病例系列研究中观察到，孕中期和孕晚期的PTH水平分别为55.3±107.6pg/ml和47.7±36.9pg/ml，这些浓度超出了健康孕妇的正常范围，但位于CKD成人中报告的正常范围。血浆25-OH-D浓度为27.6±11.7ng/ml（孕中期）和28.5±10.7ng/ml（孕晚期），孕中期和孕晚期分别有22％和19％孕妇为25-OH-D低水平（<20 ng/mL）。

在维生素D储备充足且PTH正常的健康孕妇中，钙的摄入量应为1000–1300 mg/d。WHO建议存在先兆子痫高风险（如CKD患者）且钙摄入量低的女性， 每天应补充1.5-2.0g/d的元素钙。健康孕妇的磷推荐摄入量为700–1250mg/天。

鉴于妊娠期间经常报告25-OH-D水平低，因此，25-OH-D评估对于决定是否需要给予维生素D补充剂很重要。补充剂量为1000–2000 IU/天维生素D，被认为在怀孕期间是安全的。维生素D类似物可通过静脉注射给接受透析的孕妇，但尚不清楚是否对胎儿有不良影响。一旦25-OH-D达到最佳水平，应继续使用含维生素D的多种维生素。

钠和钾

CKD成人患者的钠、钾补充建议，应根据血清浓度、血压、所用药物和肾功能来个性化给予。应评估和监测高钾血症的临床体征和症状，如震颤、肌肉无力、呼吸困难、心动过缓、心律不齐和恶心等。 对于患有CKD的高钾血症患者，建议饮食中钾摄入量<2.4g/d；可能需要限制某些富含钾的水果、蔬菜和其他食物（如含钾化合物的加工食物）。CKD患者可通过限制加工肉类、烟熏食品、调味料、速食汤、防腐剂和盐添加剂的摄入，将钠的摄入量维持在<2.4g/d。

参考文献：

Eur J Clin Nutr. 2020;74(7):983-990.

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作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病。

近期，改善全球肾脏疾病预后组织（KDIGO）发布了2021年慢性肾病（CKD）患者血压管理的临床指南，涉及的内容包括最佳血压目标、生活方式干预、降压药物和特殊患者的治疗等。下文针对 尚未接受透析的慢性肾病患者的血压管理推荐意见进行了整理，希望能给临床医生以指导。

血压目标

指南建议有高血压的CKD患者进行治疗，目标是 收缩压（SBP）低于120mmHg，需通过标准诊室血压测量确定。该建议不适用于进行肾脏移植的患者或接受透析的患者。该SBP目标低于KDIGO 2012血压管理指南中建议的<130/80mmHg，主要基于SPRINT试验的结果，更严格降压具有心脏保护和生存益处。尽管推荐了这一SBP目标，但工作组强调，个性化血压管理至关重要，需考虑患者特征、耐受性和偏好。

一项荟萃分析纳入了降压药与安慰剂对比以及不同血压目标的试验，结果显示，强化降压治疗带来的心血管事件减少，与CKD无关。另一项荟萃分析也报告了CKD患者强化降压心血管疾病事件的风险降低，但降低的幅度低于没有CKD的患者。在大多数伴有高血压的CKD患者中，包括体弱者和老年人，SBP目标<120mmHg相比<140 mmHg对心血管的益处超过了风险(例如急性肾损伤和电解质异常)， SBP目标 <120mmHg时，认知障碍的风险也可能更低。 总体的证据支持SBP目标<120 mmHg要优于<140 mmHg，强化降压具有心血管和生存优势，但对肾脏没有保护作用。

但是， 在某些亚组人群中，支持SBP目标<120 mmHg的证据不足，这些人群包括糖尿病患者，4-5期慢性CKD患者，有显著蛋白尿（>1g/d），基线时SBP为120-129mmHg，较年轻（年龄小于50岁）或极高龄（年龄大于90岁）的人，有白大衣高血压或严重高血压的患者。有必要针对这些亚组人群进行随机试验。

理论上，有潜在冠状动脉疾病和基线舒张压低（DBP）较低的人可能会因强化血压降低而增加心肌梗死的风险，因为冠状动脉灌注取决于DBP。然而，在SPRINT试验中，基线DBP处于最低组的患者，与基线DBP较高的那些患者相比，强化降低SBP对心血管和生存的益处相似。

关于伴有糖尿病的CKD患者的目标血压问题，尽管SPRINT试验明确排除了糖尿病患者，但是有一个糖代谢受损的亚组人群，与血糖代谢正常患者具有相似的心血管益处。ACCORD试验专门研究了糖尿病患者，将他们随机分配到收缩压<120 mmHg和<140 mmHg组，但排除了血清肌酐水平>1.5mg/dl的人群。结果显示，更低SBP组的卒中事件显著减少，但并未显示出整体心血管获益。基于当前证据，工作组认为， 对于患有糖尿病的CKD患者，不能排除强化降压对心血管的益处，有必要针对此问题进行更大规模的随机试验。

人们普遍认为，降低血压具有肾脏保护作用。 如果SBP从>160mmHg降低到<140mmHg，肾保护作用可能是存在的。有3个中型试验专门招募了CKD患者，对比了目标血压高低对肾脏结局的影响：MDRD试验，AASK试验，REIN-2试验。MDRD试验和AASK试验的一个提示是，这两项试验均针对平均动脉压（MAP），而不是收缩压或舒张压。较低的MAP目标是<92 mmHg，相当于125/75 mmHg，160/58 mmHg或许多其他组合。

将SBP从<140 mmHg降低到<120 mmHg是否具有肾脏保护作用尚不确定。SPRINT 研究中，CKD患者的肾小球滤过率（eGFR），强化降压组中的长期下降幅度要大于标准降压组；在强化降压组中，治疗期间的蛋白尿更低。SPRINT 研究中的非CKD亚组患者中也观察到eGFR差异的相似发现。因此， 推荐目标的SBP <120 mmHg不是基于肾脏保护作用，而是基于心脏保护和生存益处。

2017年ACC/AHA 血压管理指南制定的CKD患者血压目标是<130/<80 mmHg，比ESC和ESH建议的目标更严格(130–139mmHg）。KDIGO建议的目标是，使用标准诊室血压测量为SBP <120 mmHg。加拿大高血压建议将SBP目标值定为<120 mmHg，与本指南一致。

降压药物的选择

哪些药物可以特别用于CKD患者的降压治疗，相关证据有限。许多伴有高血压（比目标值至少高20mmHg）的CKD患者， 需要2种或更多种降压药物的组合，建议在此类人群中开始就采用联合治疗。目前尚无针对CKD患者不同药物组合进行比较的随机试验。

一项网络荟萃分析纳入了119项随机试验，包括64,768例伴或不伴糖尿病且有白蛋白尿的CKD患者，对比了肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASI）与其他疗法或安慰剂对肾脏和心血管疾病的益处。 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）均可降低肾功能衰竭和重大心血管事件的发生风险。但是，与药物对照组相比，ACEI而非ARB降低了全因死亡的风险。

在没有糖尿病但有严重白蛋白尿的CKD患者中，有3项中等质量的试验提示，RASI与安慰剂相比，除肾脏益处外，也有心血管益处。AASK试验的结果支持RASI对CKD患者有肾脏益处。

在伴有糖尿病和严重白蛋白尿的CKD患者中，有2项研究（IDNT试验和RENAAL试验）表明RASI对肾脏有益处。在指南证据审查小组进行的荟萃分析中，与安慰剂或标准治疗相比，ACEI并没有降低伴或不伴白蛋白尿的糖尿病患者的全因死亡风险；但是，降低了血清肌酐增加的风险。ARB的作用类似于ACEI。

利尿剂常用于伴有高血压的CKD患者，因为许多患者有液体超负荷的情况，但有关利尿剂对这一人群主要临床结局影响的文献有限。一项随机试验研究了盐皮质激素受体拮抗剂 非奈利酮对糖尿病合并CKD患者的肾脏和心血管预后的影响。在FIDELIO-DKD研究中，非奈利酮显示出对肾脏和心血管的保护作用，轻度降低了SBP（降低2-3mmHg），但高钾血症的发生率较高。

参考文献：

Kidney International. 2021；99(3): 559-569.

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作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病。

心力衰竭患者常伴有慢性肾病(CKD)。一项大型荟萃分析表明，大约一半(49%)的心力衰竭患者患有CKD。美国进行的一项大规模人群研究发现，CKD患者的心力衰竭发生率为18/1000人年。随着肾功能的下降，心力衰竭的患病率更高，大约44%的透析患者患有心力衰竭，其中一半的患者射血分数降低。 心力衰竭伴CKD患者的预后很差，并且随着肾功能的下降而恶化，死亡率较高。

心力衰竭患者伴CKD通常由糖尿病、高血压或缺血性肾病引起。假设有一位54岁男性患者，同时患有糖尿病、高血压以及严重冠状动脉疾病导致的心力衰竭，表现为体液过多、即将发展为ESKD(终末期肾病)。像这样的患者，预后很差，治疗也很困难。此外，相当数量的心力衰竭患者也会因各种情况(如败血症、肾灌注不足和药物毒性)而发生AKI(急性肾损伤)，预后很差。

在过去的30年里，普通人群中慢性心力衰竭的治疗策略发生了变化。新的药物如 伊伐布雷定、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、盐皮质激素受体抑制剂和心脏再同步化治疗提高了患者的存活率。许多试验都纳入了轻度到中度CKD患者，因此，新药物治疗心力衰竭伴CKD患者的证据陆续出现了。

利尿剂

心力衰竭伴CKD患者的水潴留和肺充血可导致呼吸困难，运动耐力差，多次住院，导致生活质量差。利尿剂治疗在这些患者中的应用比较复杂，因为需要更高的剂量，这就经常会引起短暂的肾功能恶化和电解质失衡，如低钠血症和低钾血症。这些挑战导致患者需要去就诊，每次改变利尿剂类型和利尿剂剂量，通常都是为了尽量减少不利的电解质和肌酐变化，从而导致容量超负荷患者的症状控制不佳。右心压升高引起的肾静脉充血和肾脏功能障碍较常见，但对其了解甚少，且难以控制，需要谨慎使用利尿剂，并 密切监测体重、电解质和肌酐情况。

通常使用的噻嗪类利尿剂可能会无效，如有需要， 袢利尿剂通常与美托拉宗联合使用。急性失代偿性心力衰竭的住院患者，可采取静脉给予利尿剂。持续输注给药和大剂量一次给药的疗效没有显著差异。 螺内酯可用于急性心力衰竭患者尿钠排泄和缓解充血，而不会对血钾水平产生明显的不良影响。

更积极的利尿，尽管可能导致肌酐升高，但也可以尝试，只要患者的充血情况充分改善，即表现为症状改善和脑钠肽降低。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂(RAASI)

随机对照试验表明，使用ACEI(或ARB)和盐皮质激素受体拮抗剂可以改善心衰患者的生存。这些研究大多纳入了轻度到中度(即1-3期)CKD患者。大多数ACEI研究都排除了严重CKD患者。

盐糖皮质激素受体拮抗剂治疗可改善症状性心衰患者的生存。在一项有关螺内酯的随机对照试验中，50%的患者GFR<60 ml/min/1.73 m2，因此该试验的获益可以扩展到CKD患者中。与螺内酯相似， 依普利酮对心肌梗死后心衰伴CKD患者有益。然而，高钾血症并不少见，可能导致停药。

使用ACEI和盐皮质激素受体拮抗剂，特别是在CKD患者中，易导致高钾血症和肌酐升高。在ACEI试验中观察到肌酐升高可达40%，但对长期预后无显著影响。其中30%被认为是由于RAASI引起的血流动力学改变所致。当患者需要肾血流量自动调节时，如腹泻导致容量减少时，应停止使用RAASI。

由于RAASI易引起肌酐和钾的变化，患者需要经常就诊肾内科医生和心脏科医生，导致多次就诊，也通常导致停用RAASI。对194,456例患者的分析显示，如果每年检测超过4次，高达30%的CKD 4期和5期患者高钾血症的发生率增加，24%的患者会停止使用ACEI/ARB。传统上， 处理高钾血症的方法是使用利尿剂和纠正酸中毒，口服钾结合剂如帕替罗默或环硅酸锆钠可能有用。有必要对新型钾结合剂进行随机对照研究。

血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂

一项针对血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂的大型随机对照试验排除了eGFR<30 ml/min/1.73m2的患者，但纳入了轻度CKD患者。另一项对血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂进行的随机对照试验，纳入了eGFR低至20 ml/min/1.73m2的患者，结果表明该药物与 厄贝沙坦的安全性和有效性类似。

最近，有研究证明血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在射血分数保留(HFpEF)的心衰患者中对 减缓CKD进展比缬沙坦更有效。eGFR<60 ml/min/1.73m2患者的推荐起始剂量为沙库必曲24mg，缬沙坦26mg，每日2次， 至少在ACEI或ARB停药后36小时服用，然后增加剂量，并仔细监测肌酐、钾和血压。

伊伐布雷定和β受体阻滞剂

在CKD和一般人群中进行的研究证明 β受体阻滞剂对HFrEF伴CKD患者有益。 卡维地洛已被证明对接受透析的CKD 5期伴心力衰竭患者有益。

伊伐布雷定对慢性心力衰竭患者结局(SHIFT)影响的研究表明，已经接受了β受体阻滞剂治疗，心率>每分钟70次的HFrEF患者（包括肌酐＜2.5 mg/dl的患者），使用伊伐布雷定治疗后，心力衰竭住院率和死亡率有所改善。该研究纳入了1589名CKD 3期患者，CKD患者的获益与非CKD患者相似。伊伐布雷定 剂量为2.5-7.5 mg，每天两次，肌酐清除率>15 ml/min患者不需要调整剂量。

钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂

SGLT2抑制剂已被证明可以降低心力衰竭患者的死亡率和住院率。针对 达格列净的研究纳入了1926例CKD 3期患者，结果显示，复合终点风险降低28%，而eGFR>60 ml/min/1.73 m2患者为24%。与安慰剂相比，达格列净组的不良肾脏事件发生率并不高。 恩格列净也被证明可以减少心衰住院和降低eGFR，包括eGFR低至20 ml/min/1.73 m2的患者(48%的患者eGFR<60ml/min/1.73m2)。

参考文献：

Clin J Am Soc Nephrol. 2021;CJN.14180920.

京东健康互联网医院医学中心

作者：姚佑楠，就读于北京协和医院阜外医院。从事心力衰竭相关工作，研究方向为心衰管理、质量控制以及药物经济学。

急性肾损伤(AKI)是一种突发性肾功能障碍，通常发生在住院患者中。约5%的所有住院儿童和20-70%的危重症儿童会发生AKI，AKI与住院死亡率密切相关。以前通常不认为儿童AKI与长期预后相关。近十几年来，AKI定义得以标准化，而且出现了大量描述AKI流行病学和结局的研究。目前已知，AKI是成人慢性肾病(CKD)、终末期肾病(ESRD)、高血压、心血管疾病(CVD)和死亡的潜在危险因素，目前观念已经转变，认可AKI会影响长期预后。但关于儿童AKI长期预后的研究进展较慢。

最近的研究结果支持儿童AKI的急性组织损伤也可能变成慢性，这使得大家越来越意识到 AKI是肾脏长期健康的一个危险因素，但还存在许多研究空白。从AKI发展到CKD的很多机制仍无法确认，对于AKI仍没有特异性治疗方法。虽然来自成年患者的证据促进了指南制定，建议AKI治疗应考虑到CKD的发生或疾病恶化，但还没有关于儿科患者的特定指南。

目前尚不清楚 哪些AKI患儿应该做哪些检查，以及出院后应该随访多长时间。最近的研究表明，许多AKI患儿没有被随访观察长期结局。本文从儿科临床医生的角度强调了AKI早期发现和随访的重要性。

AKI早期发现和随访的重要性

儿童晚期CKD，包括ESRD，与贫血、骨骼疾病、生长发育障碍和心血管疾病相关。早期CKD也与亚临床动脉粥样硬化、左心室肥厚和颈动脉内膜-中膜厚度增加有关。高血压是儿童期重要的心血管危险因素，可预测成年期高血压、心血管疾病和死亡。CKD和高血压是可以治疗的，例如减少蛋白尿、降压治疗、血脂异常筛查/治疗、生活方式改变等。CKD和高血压相关的心血管疾病始于儿童期，因此旨在预防长期肾脏疾病和促进心血管健康的措施可能会有长期持续性效果。

与一般儿童相比，AKI儿童的CKD和高血压发生率较高，但大多数AKI儿童并没有得到密切随访，以关注CKD和高血压的发生发展。在一项针对危重儿童的研究中，只有41%的AKI患者在出院前进行了血清肌酐测量。医务人员(重症监护医生、护士、儿科医生)应该开始考虑AKI的长期并发症问题，至少在出院前检查AKI康复情况。基层医务人员应该意识到与AKI相关的风险，随访近期发生过AKI的儿童，或将他们转诊到肾脏科。 应特别关注和警惕心脏手术、癌症治疗和新生儿ICU的幸存者。

如何对AKI儿童进行随访

基于现有证据，AKI住院儿童发生CKD和高血压的长期风险增加，但证据仍存在一些争议；也可能是AKI以外的其他因素导致了肾脏的长期风险。改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南建议 在AKI发生后3个月要随访患者，以评估AKI消退和CKD的发生发展情况。目前尚无针对儿童的具体指南，但一些医院已开始将系统的AKI随访纳入临床实践。

一份关于AKI患者的报告描述了一种随访方法，即在基层诊疗中通过电子病历(EHR)发现2期AKI或更严重的儿童，并进行转诊。工作人员审查转诊需求，并确保对患者进行 3个月、6个月和12个月的随访，以筛查和及时治疗CKD和高血压，并向家属科普AKI和存在肾脏风险的事件(如手术、肾毒性药物)。

建议的另一种方法是 对AKI患者进行风险分层，或选择能从随访中获益最大的患者，这种选择不仅基于AKI的严重程度，也基于其他因素，如出院前AKI有无康复、事件发生时患者所处的诊疗环境（ICU vs 普通病房）、尿生物标记物和AKI复发情况。

存在AKI风险的患儿(如病情危重、治疗存在肾毒性、疾病恶化)，应测量血清肌酐并记录是否发生了AKI；使用KDIGO定义对AKI严重程度进行分类。当准备 让AKI患者出院时，应该评估其长期并发症的风险，基线危险因素包括肾脏异常既往史、存在合并症、年龄和患者状况(如新生儿、癌症、心脏手术)。 2期AKI或更严重的患者更有可能发生长期并发症。

应在 出院前测量血清肌酐，记录肌酐是否恢复到基线水平，出院时仍未恢复的患者应考虑进行随访。出院前还应测量血压和进行尿液分析，如果指标异常，应保持随访。必须专门指定进行随访的医务人员，并安排首次随访的时间。

对于有明显有肾脏异常长期风险、基线有肾脏疾病、明显肾功能不全或出院高血压的患者，最好由肾病专科医生进行随访。对于轻度AKI、无明确危险因素且出院后肾功能恢复的患者，可由基层医务人员进行随访， 记录患者的血压、尿液分析和血肌酐值。目前建议3个月时进行随访，病情较重的患者出院后应更早开始随访。

第一次随访时，主要目标是确定患儿潜在的AKI病因是否已经解决，对家属进行科普(如避免肾毒性治疗)，筛查肾脏健康风险因素(如肾毒性治疗，肥胖)，评估eGFR、蛋白尿和血压。

既往体健的儿童，如无上述危险因素，出院前AKI已完全康复，在第一次随访时至少检查尿液和血压。必须确认患儿是否存在高血压，可以在不同时间点重复测量两次，或者使用24小时动态血压监测。蛋白尿可以通过尿检、蛋白-肌酐比值或白蛋白-肌酐比值来评估(后两者比较敏感)。如果所有指标正常， 建议1年后重新评估，如果指标仍然无异常，可以每隔1或2年重新评估，同时采取健康的生活方式。如发现指标异常，应进行治疗并转诊至肾脏科。

有潜在肾脏疾病、AKI未完全解决、复发性或严重AKI的儿童，应由肾病专科医生随访，首次随访时必须评估GFR。eGFR<90 ml/min/ 1.73m2应视为异常，要持续随访。之后的随访频率取决于异常的严重程度。

参考文献：

Curr Opin Pediatr. 2020;32(3):367-375.

京东健康互联网医院医学中心

作者：龚志忠，首都医科大学硕士，研究生期间在北京安贞医院主要从事心血管病流行病学研究，已参与发表英文SCI论文2篇，中文核心期刊论文3篇，参与编写出版著作2部。

第一个盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）螺内酯已经面世了几十年，但是直到RALES试验发表，临床医生才开始在心血管疾病患者中广泛使用这类药物。多个学会制定的充血性心力衰竭（CHF）都推荐使用MRA，但这类药物的使用率依然不足，尤其是伴有慢性肾脏疾病（CKD）的患者。下文总结了在患者中使用MRA的最新证据，希望能促进临床对MRA的合理应用。

螺内酯于1959年上市，由于螺内酯缺乏对盐皮质激素受体（MR）的选择性，螺内酯的副作用一直是个困扰，这就导致了具有更高选择性MRA的出现。首先是 依普利酮，对MR的体外亲和力较低，且具有较高的生物利用度。过去二十年来，还出现了 第三代和第四代MRA，目前临床试验中正在评估非奈利酮和esaxerenone，而尚无apararenone的临床数据。

充血性心衰和慢性肾病患者使用MRA

MRA是充血性心衰（CHF）患者药物治疗的重要组成部分。由于CHF合并CKD的患者发生不良事件的风险较高，这些药物并未广泛用于这类患者。

MRA治疗射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）

RALES试验是第一个评估螺内酯对HFrEF患者的疗效和安全性的试验。螺内酯的使用剂量为25 mg/d，如果血清钾>5.5mmol/l，则调整为12.5 mg/d；如果血钾持续低于5mmol/l，则在1个月时调整为50mg/d。所有患者同时接受CHF的标准治疗（ACEI、利尿剂和地高辛）。

平均随访24个月时，螺内酯组患者的全因死亡率显著降低30％，CHF住院率降低35％。 在估计肾小球滤过率（eGFR）<60ml/min/1.73m2的患者中，螺内酯组的全因死亡率和CHF住院风险均优于安慰剂组。与安慰剂组相比，使用螺内酯治疗的患者肾功能恶化（WRF，定义为eGFR较基线降低>30％）的发生率更高。CKD患者的高钾血症发生风险更高。

EMPHASIS-HF研究是一项随机双盲试验，纳入了2737例NYHA II级的CHF和左心室射血分数(LVEF)≤35％的患者，eGFR>30 ml/min/1.73m2且血钾<5.0mmol/l，除了常规治疗外，还接受依普利酮（25-50 mg /天）或安慰剂治疗。平均随访21个月， 依普利酮组的心血管死亡或CHF住院率比安慰剂组下降了37％。在eGFR为30–60 ml/min/1.73m2的患者中，依普利酮同样有效。

ARTS-HF试验纳入的患者为LVEF ≤40%的HFrEF患者，并伴有CKD和/或2型糖尿病，比较了非奈利酮和依普利酮的疗效。90天时的复合终点发生率方面（复合终点为全因死亡，心血管疾病住院或CHF恶化紧急就诊）， 非奈利酮优于依普利酮。

MRA治疗射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）

TOPCAT试验将HFpEF患者随机分配至螺内酯或安慰剂组。在心血管死亡、心脏骤停或CHF住院等主要结局方面，两组间无显著差异，但在美洲招募的患者亚组中，螺内酯优于安慰剂。

根据基线时肾功能将在美洲招募的患者分为三个亚组：eGFR<45、45-59和≥60 ml/min/1.73m2。在三个CKD亚组中，螺内酯对主要结局的有益影响是一致的。螺内酯与高钾血症和WRF（肾功能恶化）的发生率更高相关，会导致永久性停药。基于研究结果，作者建议， 对于HFpEF伴eGFR<45 ml/min/1.73m2的患者，仅在能密切进行实验室监测时才考虑使用螺内酯。

MRA与CKD患者的蛋白尿

ARTS-DN研究纳入了2型糖尿病患者，尿白蛋白肌酐比（UACR）≥30mg/g，随机分配至非奈利酮（初始剂量为1.25mg/d，逐渐调整至20mg）或安慰剂组，所有患者均同时接受ACEI或ARB治疗。在90天时，与安慰剂组相比， 非奈利酮所有剂量组患者的UACR均显著降低。

在ARTS-DN研究中，高钾血症（血钾在5.5-6.0 mmol/l）的总发生率为1.6％。在3期CKD患者亚组中，10mg非奈利酮剂量组中无高钾血症病例，但是20mg剂量组的高钾血症发生率为6.3%。相比基线eGFR至少下降30％的发生率，非奈利酮四个剂量组和安慰剂组相似（4.2-7.0％ vs 5.4％）。

针对糖尿病性肾病患者（UACR≥30mg/g）也有一些研究公布：8项研究包括404名患者，7项研究使用了螺内酯（25-50mg），1项研究使用了依普利酮（50-100mg），所有患者同时接受ACEI或ARB治疗。 联合治疗（MRA联合ACEI或ARB）相比ACEI或ARB单药疗法，可将蛋白尿水平降低23％至61％，血压控制更好，但代价是高钾血症的发生率更高，导致试验退出率高达17％。

一项荟萃分析纳入27项研究，包含1549例轻至中度CKD患者，除了接受ACEI或ARB治疗，还接受了MRA（螺内酯或依普利农）或安慰剂治疗。结果显示， 联合治疗可显著减少24小时蛋白尿，螺内酯会增加高钾血症风险。MRA组和安慰剂组的eGFR下降无差异。

CKD患者中钾结合剂联合MRA的使用

MRA治疗的重要副作用就是高钾血症，限制了其在晚期CKD患者中的使用。但是，新型钾结合剂的出现，包括patiromer和环硅酸锆钠散，可能足以充分控制血钾水平并促进MRA在这些患者中的使用。

在AMBER随机对照试验中，纳入的是顽固性高血压患者，eGFR为25到45 ml/min/1.73m2，血清钾为4.3到5.1mmol/l。患者除了接受螺内酯（最高剂量为50mg/d）和常用降压药外，还随机接受patiromer治疗（每天8.4g）或安慰剂。主要疗效终点在第12周时仍接受螺内酯治疗患者的比例。

与安慰剂相比，patiromer组中更多患者继续接受螺内酯治疗：86％ vs. 66％（组间差异为19.5％，p<0.001）。基线时有心力衰竭的患者亚组中，结果也是类似的。因此， 对于接受MRA治疗的晚期CKD患者，使用patiromer或其他钾结合剂可以降低高钾血症的风险。

总结

对于肾功能正常或轻中度受损的心力衰竭患者，螺内酯和依普利酮的心血管益处已得到公认，尚不确定这种益处是否会扩展到新型MRA药物或更晚期CKD患者。因此，肾功能正常或轻中度受损的患者，所用MRA带来的心血管益处很难外推到晚期CKD患者中。而且MRA还具有严重的不良反应，即高钾血症或急性肾损伤，限制了其在晚期CKD患者中的使用。

目前正在研究新型MRA药物对临床结局的影响；还值得进一步研究的是在晚期CKD患者中， 第三代或第四代MRA与新型钾结合剂联用的有效性和安全性。在等待这些数据之前，临床医生可以在轻中度CKD患者中使用这些药物，同时密切监测肾功能和血钾水平。对于未进行维持性透析的 晚期CKD患者，使用MRA仍然存疑，应避免使用。

参考文献：

Pharmacol Ther. 2021 Mar;219:107701.

京东健康互联网医院医学中心

作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病。

慢性肾功能衰竭在国际上根据肾小球滤过滤分为五期。慢性肾功能衰竭达到五期之后，肾小球滤过滤一般低于10毫升/分时开始透析治疗。而糖尿病患者肾小球滤过滤一般小于15毫升/分时开始透析。在上面的基础上，慢性肾功能衰竭何时进行透析治疗还要考虑病人的临床表现、原发病、实验室检查结果等。透析什么时候开始，采取什么方式进行透析要专业医生把握。医生会对以下的症状、体征及化验检查结果综合评估。如 尿素氮＞28.6mmol/L，肌酐≥707.2μmol/L时，血钾大于6.5mmol/L,二氧化碳结合率低于13mmol/L,也可以根据其它症状，48小时以上无尿，病人有严重水肿，药物难以控制，急性左心衰出现严重肺水肿，脑水肿、顽固性高血压，恶心呕吐时间长不能进食、消化道出血、心包炎、尿毒症脑病等中枢神经系统症状。以上便是慢性肾功能衰竭透析指征。

糖尿病肾病是糖尿病的常见并发症，也是终末肾衰竭病因之一。 由于糖尿病肾病的管理、治疗和非糖尿病肾病有较大的不同，因此对患者及时准确早期诊断十分重要。糖尿病肾病的及早发现、诊治，可以在一定程度上逆转病情，预防发展至终末期肾病。糖友要学会识别肾病的蛛丝马迹，以便及时排查和干预。

当出现下肢水肿或者全身水肿时，化验小便有蛋白尿，高血压，夜尿增多，贫血，视网膜病变，动脉粥样硬化，神经病变时需要考虑出现了糖尿病肾病。

慢性肾病（CKD）患者的继发性甲状旁腺功能亢进，是一种由甲状旁腺激素（PTH）水平升高引起钙、磷代谢失调的进行性疾病。升高的 PTH 刺激破骨活性，引起骨质再吸收。继发性甲状旁腺功能亢进的治疗目的在于降低 PTH 和血钙、血磷，防止由于矿物质代谢失调引起的骨病及全身影响。

位于甲状旁腺主细胞上的钙敏感受体是 PTH 分泌的主要调节剂，西那卡赛能提高钙敏感受体对细胞外钙的敏感性，降低 PTH 水平，从而使血浆钙浓度降低。这个药一般适合补液降钙治疗不见好转的患者。西那卡赛用于治疗进行透析的慢性肾病（CKD）患者的继发性甲状旁腺功能亢进症，也用于治疗甲状旁腺癌患者的高钙血症。

另外西那卡赛可引起低钙血症，治疗开始时应每周监测血钙水平，治疗剂量确定后每月监测一次。临床上在我们这的医院这个药用的不多，甲状旁腺癌的患者出现顽固性高钙血症，一直在 3.0 左右，用这个药之后，出现不良反应，恶心，呕吐减药后症状消失。复查血钙，有所下降。