患者王先生是一位公务员，今年 50 岁，平时坐在办公室的时间较多，不爱运动，另外吃吃喝喝的应酬也不少，最近 2 个月感觉排便习惯有改变，大便次数增多，于是到当地的医院做了一个肠镜检查，没有发现什么异常。
观察了 1 个月后，排便异常情况无好转和改变。有一天王先生将自己的这个情况跟他的一个朋友讲了，他的这个朋友是一名肿瘤患者，是我们老病号，在我们医院治疗后已经 5 年了，每年都要到我们内镜科复查 2 次，对我们中国医学科学院肿瘤医院非常信任，对我们内镜科和内镜检查就更了解了。他就向这位王先生介绍说，到北京查一下吧，那里的内镜检查水平相当的专业和靠谱，全当是给自己做个体检，没事更好，有问题可以及时发现，不至于耽误病情。
这位王先生听从了他的朋友的建议，在他的朋友复查的时候与他一同来到我们肿瘤医院，我给安排做了一个肠镜检查。我只能说，王先生你真幸运，你还真来对了，肠镜检查时，在他的结肠里还真发现了一个息肉，这个息肉还真不小，大小约 1.5cm，隐蔽在一个肠壁的皱褶中，导致当地医院给漏诊了。息肉活检病理提示已经达到即将癌变的边缘，属于高级别的上皮内瘤变，随后毫无悬念的在我们医院接受了内镜下的息肉切除手术治疗，术后顺利康复，目前已经随访 3 年多，身体一切健康，事业、工作、生活无任何影响。
结直肠癌也称为大肠癌，从最新统计数据显示，结直肠癌在我国发病率呈上升趋势，尤其在北上广深等一线城市，发病年龄呈现出年轻化的趋势。结直肠癌发病率的升高与不良的饮食与生活习惯密切相关，当前快节奏的城市生活已经使得外卖、油炸食品、碳酸饮料、高脂饮食成为年轻人日常生活的标配食谱，在加上吸烟、饮酒、熬夜、运动减少、肥胖等生活上的放纵和不在意成为大肠癌发生的助推器。大肠癌的发生，除了环境和遗传因素外，可以说是吃出来、懒出来的。
临床工作中令人感到遗憾的是，约 80%的患者初次就诊时被误诊为痔疮、结肠炎等良性疾病，结果延误了最佳的手术时机。其实结直肠癌是最容易预防和筛查的一种恶性肿瘤，因为约 90%的结直肠癌都是从息肉一步步演化过来的，这个癌变过程非常缓慢，一般需要 10 年左右的时间，只要在这一过程中发现息肉，并及时切除便可以消除后患。如何早期发现隐藏在结直肠内的杀手—息肉呢？其实手段极其简单，并且价格非常便宜，就是及时做一次肠镜，发现息肉，及时切除，就能完美阻断息肉癌变的进程，真正将结直肠癌的萌芽扼杀在摇篮里。上面介绍的王先生就是一个典型的例子，肠镜检查做的非常及时，息肉被及时切除，避免了悲剧的发生。
一般 50 岁后，是结直肠癌的高发年龄段，所以，建议在 50 岁前，最好是从 40 岁开始，在无症状时就做一次高质量的肠镜检查，这对预防结直肠癌非常重要。但许多朋友，对肠镜检查不了解，以为很痛苦，不到万不得已，尽量不做肠镜。还有的以为没有症状，不需要做，还有的是因为害羞，不好意思做。总之，肠镜检查的缺失，是大肠癌一经发现就是晚期的主要原因。为了解除广大百姓对胃肠镜检查的恐惧，各大医院基本都推出了无痛胃肠镜检查，打一针麻醉针之后，就睡着了，整个检查过程在熟睡中完成，即无痛苦感，又能精准发现病变。有的人对麻醉也非常恐惧，那也没有关系，现在又有了结肠胶囊内镜，吞下一个胶囊形状的摄像机进入人体的消化道，无任何痛苦，也没有屁股插管的尴尬感，也可以进行消化道肿瘤的筛查，其实结直肠癌筛查的办法有很多，关键是自己有没有进行消化道肿瘤筛查的意识。由于消化道肿瘤早期无明显症状，等到症状出现大多已是中晚期，所以定期进行胃肠镜的检查对于消化道肿瘤的早期诊断至关重要。胃肠镜，是人到中年必须正视的一场考试——及格了，才能安然到老，集预防、筛查、治疗于一体的结肠镜检查，是避免罹患结直肠癌的最简单的硬道理！
益生菌被定义为活的微生物，当给予足够的量时，它会给宿主带来健康益处。20 世纪初，诺贝尔奖获得者埃莉·梅奇尼科夫首次提出假设，益生菌被描述为改变肠道菌群组成，并用有益微生物取代“腐败”细菌。
随着我们对益生菌的理解不断发展，益生菌现在被认为不仅能调节微生物群，而且还能诱导宿主的生理和代谢变化。益生菌是一个术语，用于描述对人体有益作用的健康细菌；乳酸菌和双歧杆菌是肠道中最常见的类型。乳酸菌（Lactic acid bacteria LAB）是常见的肠道益生菌之一，具有多种功能。在这些功能中，由乳酸菌产生的胞外多糖（EPS）具有抗肿瘤特性。结直肠癌患者在肠道生态系统中，乳酸杆菌的数量明显低于正常人。
益生菌预防和治疗结直肠癌的潜在作用机制是：改变肠道微生物群；改善结肠理化条件；产生抗癌和抗氧化代谢物；减少肠道炎症；以及降低产生有害酶。研究表明乳酸菌可增强 Bax 等参与细胞周期的促凋亡蛋白的作用，并下调 Bcl-2 等抗凋亡蛋白。由于益生菌产生的短链脂肪酸（SCFA），特别是丁酸对非癌细胞有抗凋亡的作用，并被证明可以防止癌细胞的增殖。在分子水平上，丁酸被认为是癌细胞中组蛋白脱乙酰化酶抑制剂。
肿瘤转移到腹膜是一种严重的癌症并发症，这类患者的预后很差。直到20世纪90年代早期，癌症腹膜转移的治疗只有全身化疗或姑息性手术。近30年来，越来越多的证据支持腹腔热灌注化疗(HIPEC)的使用。HIPEC是在肿瘤细胞减灭术（CRS）后，将化疗药物与大容量灌注液混合加热后，灌注入患者腹腔内。1980年Spratt等首次成功将其用于治疗假性腹膜瘤，之后，HIPEC又被探索用于胃癌、卵巢癌和结直肠癌的腹膜转移。下文总结了HIPEC治疗结直肠癌腹膜转移的作用机制、安全性和有效性。
腹腔热灌注化疗的作用机制
由于存在“腹膜-血浆屏障”，全身化疗时进入腹腔内的化疗药物很少，对腹腔内癌细胞作用有限。HIPEC将化疗药物与大容量灌注液混合加热后，持续循环恒温灌注入患者腹腔内，并维持一定的时间，通过热化疗的协同作用和大容量灌注冲刷作用，有效杀灭和清除腹腔内残留的癌细胞和微小转移灶。热效应与化疗药物有协同作用，当温度加热到42-43℃时可增强肿瘤细胞对化疗的敏感性。
顺铂是目前研究最广泛的用于卵巢癌的腹腔热灌注化疗药物，顺铂被认为比卡铂或紫杉醇更能穿透小体积的肿瘤。 丝裂霉素C和奥沙利铂是结直肠癌腹腔热灌注化疗方案的基石。
剂量和持续时间
腹腔热灌注化疗采用基于体表面积的给药方案或基于浓度的方案。与全身化疗类似，基于体表面积的HIPEC方案旨在达到靶向肿瘤细胞的有效化疗浓度，并同时考虑到了患者体格的差异。由于灌注液的总量因腹腔容积而异，而非因身体大小而异，因此基于体表面积的方案中，所产生的腹腔内化疗浓度也可能有所不同。以浓度为基础的方案，是使用固定化疗浓度的灌注，在腹膜表面产生更好预测的化疗浓度。一项多中心研究报道，HIPEC灌注液的化疗浓度变化并不影响术后并发症或生存率。
腹腔热灌注化疗的细胞毒作用取决于浓度和持续时间，细胞毒作用可以通过增加化疗浓度或暴露时间来加强。据报道，HIPEC的持续时间 从30分钟到120分钟不等，具体取决于细胞毒药物的药代动力学特性(如半衰期)。
对结直肠癌腹膜转移的作用
结直肠癌是全球第三大最常见的癌症类型，25%的患者在确诊时就已经有转移， 大约10%的结直肠癌患者有腹膜转移，腹膜转移与预后不良相关。在没有治疗的情况下，中位生存期为5-7个月；单纯全身化疗可使中位生存期延长到7-16个月。
HIPEC对腹膜转移的疗效
临床上采用CRS-HIPEC治疗结直肠腹膜转移患者，是基于一项已发表的RCT研究。125名结直肠腹膜转移患者被随机分配接受全身化疗(氟尿嘧啶和亚叶酸)，伴或不伴CRS-HIPEC方案（化疗药物为丝裂霉素C）。经过8年的随访发现，标准治疗组的中位无进展生存期为7.7个月，CRS-HIPEC组为12.6个月。标准治疗组的中位疾病特异性生存期为12.6个月，CRS-HIPEC组为22.2个月。
目前已有多项回顾性研究调查了CRS-HIPEC的疗效。在19项队列研究和13项疗效比较研究中，CRS-HIPEC治疗后，患者的发病率范围为18%-52%，死亡率为0-8%。接受CRS-HIPEC治疗腹膜转移的患者，中位OS为32个月，这比之前单纯系统化疗治疗后的OS要长得多。
由于腹膜转移常常在晚期被诊断出来，并且对预后有很大的影响，因此， 预防腹膜转移或早期发现是更优的策略。COLOPEC试验在腹膜转移高危患者中使用辅助HIPEC疗法（奥沙利铂），结果显示该策略未能减少腹膜转移的发生。ProphyloCHIP研究纳入了150名有腹膜转移高风险的患者，辅助化疗6个月后没有复发的迹象，患者被分配到探索性开腹手术联合基于奥沙利铂的HIPEC或观察。两组间的三年无病生存率和OS没有显著差异。
HIPEC在结直肠癌中的作用和遗留问题
多年来，CRS-HIPEC已成为一些国际指南推荐的一部分，全球大约每年有3800多名结直肠癌患者接受CRS-HIPEC。最近发表的PRODIGE 7试验，为CRS基础上添加HIPEC治疗结直肠癌患者增加了更多数据。在这项随机3期试验中，结直肠腹膜转移的患者除了接受围手术期化疗外，还接受了CRS加或不加基于奥沙利铂的HIPEC。
结果显示，患者总生存率较高，但两组间没有明显差异(HIPEC组为41.7个月，对照组为41.2个月)。HIPEC组的患者发生了更多的3级或更严重的术后不良事件。PRODIGE 7研究的作者认为，对于同时接受围手术期化疗的患者，CRS基础上加用奥沙利铂的HIPEC并不能增加更多益处，但仍有很多问题等待解答。
首先， HIPEC中的化疗剂量和持续时间可以进行优化。例如，最近一项研究表明，结直肠癌患者既往接受过奥沙利铂全身化疗后，对奥沙利铂的敏感性会降低。有几项非随机研究比较了两种常用的HIPEC方案(单次奥沙利铂30分钟和三次丝裂霉素C 90分钟)，显示了相互矛盾的结果，这一发现表明，通过调整腹膜内化疗药物的选择、化疗剂量、持续时间和温度，也许可以改善结局。
其次， 患者的选择可能在PRODIGE 7试验的阴性结果中发挥了作用。试验中约有25%的患者的腹膜播散癌指数大于15，以前有报道称，超过这个阈值，CRS-HIPEC就没有益处。PRODIGE 7研究的亚组分析也表明，腹膜转移程度中等的患者(腹膜播散癌指数为11-15)，HIPEC具有生存益处。未来的研究有必要使用临床和生物标志物来完善CRS-HIPEC患者的选择。
参考文献：
JAMA Oncol. 2021 May 6. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.0580.
京东健康互联网医院医学中心
作者：李延龙，毕业于北京协和医学院，专业方向为慢性病的预防与控制。以第一作者或共同作者在国内外期刊发表论文10余篇。
结直肠癌之所以为生命健康带来巨大威胁，主要原因就是症状不明显，大多数人不会察觉；一旦发现，通常已经到了晚期。虽说大多数人刚刚患上结直肠癌的时候无声无息，但当有一些症状出现时，我们就需要格外注意，是不是你的肠道在跟你“闹情绪”。
结直肠癌的早期预警信号
想了解肠道健康，最直观的就是看粪便。结直肠的异常表现，有三个关键点，即黏液便、凹槽便、血便。
（1）黏液便：粪便中存在有大量的黏液被称之为黏液便。肠道在正常情况下会分泌黏液，不仅能够保护肠道黏膜，同时还能促进粪便的排出。当肠道有疾病时，黏液分泌比较多，伴随着粪便一起排泄出来，形成黏液便。
（2）凹槽便：正常大便是浑圆形状的，大便有凹槽就是指大便有压迹，一般是指排出的大便一侧有明显的压迫的痕迹，即凹槽；大多数是肠道肿瘤引起的。
（3）血便：血便是结肠癌的主要症状，也是直肠癌最先出现和最常见的症状。由于癌症肿块所在部位的不同，出血量和性状也各不相同。
除了这三点以外，结肠癌早期还会表现出腹泻与便秘交替、排便习惯的改变、全身乏力、消化道不适等。对于直肠癌来说，早期常出现肛门的坠胀感，以及排便困难，还有因为直肠压迫出现的肛门疼痛或大便带血等。如果发现自己或家人有以上症状，一定要尽快到医院进行检查。
风险人群，主动筛查
一般结直肠癌刚刚来临时无声无息、极为隐匿，这也是为什么肠癌发现率低的原因。那么结直肠癌的风险人群最好定期进行肠癌筛查。
哪些人群属于结直肠癌的风险人群？该如何筛查呢？
（1）风险人群：首先是有结直肠癌家族史的人属于高危人群；其次，本人曾患有肠道肿瘤，或8~10年长期不愈的炎症性肠病，以及粪便潜血试验阳性者。另外，体重指数（BMI）、吸烟史、饮酒史等也属于结直肠癌风险评估的因素。
（2）筛查方法：结肠镜是结直肠癌筛查的金标准；乙状结肠镜也可用于结直肠癌筛查，其对远端结直肠癌的灵敏度、特异性均较高；粪便免疫化学检测（FIT）对结直肠癌诊断灵敏度较高，但对癌前病变灵敏度有限，FIT阳性者需要进行结肠镜检查以明确诊断。
当然，结直肠癌的早期筛查还有其他方法，比如DNA检测、结肠CT等。选择什么方法，筛查结果怎样，一定要到正规医院咨询专业医师哦~
在网络发达的今天，我们经常可以看到一些新闻，二三十岁就患上结直肠癌的，一发现就是中晚期，感觉很可怕。之所以会出现这样的情况，主要是因为这种疾病早期症状不明显，而且容易误诊。2017年做的一个流行病学统计，和1990年相比，我国结直肠癌患病率增长了203%。
结直肠癌，顾名思义就是发生在结肠或直肠的癌症，一般直肠癌更常见。全球范围内，结直肠癌是第三位最常见的恶性肿瘤，也是第二位最常见的恶性肿瘤死亡原因。
我国结直肠癌的疾病现状
结直肠癌是威胁我国居民生命健康的主要癌症之一，造成了严重的社会负担。根据国家癌症中心公布的最新数据，2015年中国结直肠癌新发病例38.76万例，占全部恶性肿瘤发病的9.87%；由结直肠癌导致的死亡病例18.71万例，占全部恶性肿瘤死亡的8.01%，是导致因癌症死亡的主要原因之一。
我国结直肠癌的发病率和死亡率呈上升趋势，且呈现出地区、性别和年龄差异，但5年相对生存率近年来有所升高。
根据2015年公布的数据来看，男性发病率高于女性，城市发病率高于农村地区；按照东、中、西三大经济地带划分，东部地区结直肠癌发病率最高。
结直肠癌发病率25岁之前处于较低水平，25岁之后快速上升，80～84岁达到高峰；而死亡率在30岁之前处于较低水平，30岁之后快速增长，85岁后达到高峰。
从2000年至2014年，我国结直肠癌发病率和死亡率均呈上升趋势。在发病率方面，农村地区年增长率高于城市地区。但近年来，5年相对生存率有所提升；长江中下游地区是我国结直肠癌的高分地区，但是生存率呈逐渐升高趋势。上海市结直肠癌患者5年相对生存率为70.9%，接近发达国家水平。
结直肠癌的危险因素是什么呢？
结直肠癌的病因目前暂时不明确，但大量的研究证据表明，结直肠癌的发生发展是遗传、环境和生活方式等多方面因素共同作用的结果。包括：家族史、炎症性肠病、红肉和加工肉类的摄入、糖尿病、吸烟、大量饮酒等。
有国外研究报道了乙醇摄入量与结直肠癌发病风险的剂量反应关系，即日饮酒量每增加10 g，结直肠癌发病风险增加7%；但是这一结论在中国人群中尚存在争议。
结直肠癌的保护因素有哪些呢？
良好的生活方式可以降低结直肠癌发病风险。首先是合理饮食：现有研究证据表明，膳食纤维、全谷物、乳制品的摄入可降低结直肠癌发病风险。
有研究指出：（1）每日膳食纤维摄入量每增加10 g，结直肠癌发病风险降低9%；（2）全谷物每日摄入量每增加30 g，结直肠癌发风险降低5%；（3）乳制品每日摄入量每增加400 g，结直肠癌发病风险降低13%。另外，科学规律的体育锻炼同样是结直肠癌的保护因素。
一、结肠癌的根治性手术
- 右半结肠根治性切除：主要适用于肿瘤位于盲肠、升结肠、结肠肝曲的肿瘤。切除的范围一般包括盲肠、升结肠和右半横结肠，其中还包括 20cm 左右的末端回肠。清除淋巴结，然后进行回肠与横结肠进行消化道重建。
- 横结肠根治性切除：主要适用于横结肠癌。
- 左半结肠根治性切除：主要适用于肿瘤位于降结肠及结肠脾曲。
- 乙状结肠根治性切除：主要适用于位于乙状结肠的肿瘤。
二、直肠癌的根治性手术
- 经腹直肠癌根治性切除（保肛手术）：直肠低位前切术、Dixon 手术，主要适用于直肠上段和中段的直肠癌。
- 腹会阴联合根治性切除（不保肛手术）： Miles 手术，主要适用于低位直肠癌，Miles 手术需要于左下腹进行乙状结肠永久性造瘘术。
- 经腹直肠癌切除、近端造口、远端封闭手术（Hartmann 手术）：这种手术主要适用于一般情况很差，不能耐受 Miles 手术者，或者有肿瘤穿孔、梗阻不宜行 Dxion 手术的病人。
临床中具体的手术方式，还要根据病人的情况，综合来决定，但首先要考虑手术根治性切除为前提，第二在保证肿瘤根治性切除的同时，尽量提高患者的生活质量。
吻合口瘘是结直肠癌术后常见的并发症，也是结直肠癌术后的严重并发症。相关文献报道发生率在 2.4% - 15.9%。吻合口漏发生后的病死率可高达 16%。
这种差异的来源，是对于吻合口漏认识的差异。2010 年国际结直肠癌小组曾给出过相应专家共识，建议将吻合口漏根据严重程度分为三级：
- A 无需特殊干预的吻合口漏；
- B 需严密监测并予以相应保守治疗的吻合口漏；
- C 需再次手术的吻合口漏。
吻合口瘘的定义：
- Ø术后相关影像学改变（无论是否有临床干预）
- Ø考虑与吻合口相关的腹痛及腹膜炎征象伴实验室指标改变并采取相关干预手段
- Ø吻合口周围引流液浑浊、气味改变或其他提示性改变
- Ø二次手术中确认
- Ø吻合口周围脓肿也应当被认为是吻合口漏的一种表现形式
根据吻合口漏发生的时间分为：早期漏（术后 30d 内）和迟发漏（术后 30d 后）
FOLFOX 方案是针对结肠癌比较经典的化疗方案，可以用于结肠癌术后的辅助化疗，也可以用于术前新辅助治疗。需要应用 6-8 个疗程，如果分期比较早，术后也可应用 4-6 个疗程。FOLFOX 方案主要包含的药物有奥沙利铂,还有氟尿嘧啶及亚叶酸钙这几种药物为主。奥沙利铂可能会产生手足末梢神经反应，如手脚发麻等，在应用过程中需要注意保暖，避免受凉。氟尿嘧啶会引起胃肠道反应比较重，需要提前预防性应用止吐的药物治疗。治疗 4 个疗程后还要复查评估疗效，化疗同时还需要考虑，是否需要应用放疗等其他的治疗方法。
临床常用的结直肠癌化疗方案之一，多年来循证医学相关研究深入探索了 5-FU 和奥沙利铂的药物剂量及给药方式，根据其临床疗效与主要毒性不断调整，尽可能给结直肠癌患者带来最大获益和最小毒性。
结直肠癌是人类常见的恶性肿瘤，化疗在结直肠癌的治疗中占有重要的作用，早期结肠癌术后辅助化疗可以降低复发风险，新辅助化疗则可以提高手术切除率，延长生存期，而对于无法手术切除的晚期结肠癌患者，姑息化疗可以延长生存期，改善病人的生存质量。因此，如何提高化疗疗效成为当代肿瘤学研究的热点
阿司匹林是人类医药史上的一个伟大发明，众多指南均表示，小剂量服用阿司匹林可预防心脑血管疾病的发生。然而，除了预防血栓，减少心脑血管疾病发生之外，阿司匹林的预防癌症的研究，一直从未停止。早在上世纪八十年代末，科学界就发现阿司匹林可以有效预防癌症。在这之后，据不完全统计，全世界有超过100项观察性研究证实了阿司匹林的癌症预防效用。
有关阿司匹林预防癌症机制，主流的观点认为它通过抑制环氧合酶从而减少前列腺素类促炎物质的产生有关。另一方面，癌症患者常伴有血小板聚集能力增强，这会帮助癌细胞躲避免疫细胞的‘追捕’，而阿司匹林的抗血小板聚集作用能使癌细胞失去这层‘屏障’。”
阿司匹林对结直肠癌预防方面的研究最多。1988 年，首次报道阿司匹林的使用与结直肠癌风险降低有关。其后，美国Brigham和妇女医院的Nancy Cook等报告的研究显示，长期隔日口服低剂量阿司匹林可降低妇女罹患结肠癌的风险。目前，美国预防服务工作组建议55-70岁的妇女如果考虑潜在获益大于风险时可口服阿司匹林。
2015年，英国牛津约翰·拉德克利夫医院的研究团队在《柳叶刀》上发表了一项研究成果，在过去20年间对1.4万名英国人展开临床试验，在所有研究对象中，一半人长期服用低剂量阿司匹林以预防心血管事件的风险。在18年后，研究者发现，长期服用低剂量阿司匹林可使患结肠癌概率降低24％，使结肠癌的死亡概率降低35％。并表明，持续数年应用阿司匹林不低于75mg/d即可降低结直肠癌长期发生率和死亡率，其对近端结肠癌益处最大。
2020年英国纽卡斯尔大学研究团队在《 柳叶刀》发表了另一项研究论文。该研究表明林奇综合征（Lynch syndrome）患者服用阿司匹林超过两年，能将结直肠癌的发病率降低一半，并且根据该研究的随访时间，这种预防保护作用可以持续20年之久，甚至可能会更长。
除了结直肠癌，阿司匹林对其他肿瘤的预防同样有很多的研究。
一项迄今为止113项观察研究中最大的荟萃（Meta）分析，在线发表于2020年4月16日《肿瘤学年鉴》（Ann Oncol）上。结果显示，与不使用阿司匹林相比，经常使用阿司匹林可降低22%~38%的消化道肿瘤风险。
定期服用阿司匹林可降低以下风险：45项研究中结直肠癌风险降低27%；13项研究中食管癌风险降低33%；14项研究中胃癌风险降低36%； 5项研究中胆肿瘤风险降低38%；15项研究中胰腺癌风险降低22%；经常服用阿司匹林对头颈癌没有保护作用。
2020年瑞典的一项研究发表在《新英格兰医学杂志》，结果显示，与不使用阿司匹林相比，使用低剂量阿司匹林可显著降低肝细胞癌的风险，降低肝癌相关死亡率，而不会显著增加胃肠道出血的风险。
从上面多项研究可以看出，阿司匹林被称为“神药”当之无愧。然而阿司匹林的不良反应往往限制了其使用剂量，最常见不良反应是胃肠道反应、出血。所以，对于健康人群，不能随意使用阿司匹林预防癌症。即便是心脑血管疾病高危人群，服用阿司匹林也具有严格指征。
2016年4月，美国预防服务工作组（USPSTF）对阿司匹林的心血管疾病及结肠癌预防指南进行的调整。认为只有在未来十年内罹患心血管疾病风险大于10%者才需考虑是否服用阿司匹林。在低年龄层（小于50岁）及高年龄层（大于70岁）中，服用阿司匹林的获益也许并没有想象的那么大。
多项研究提示，阿司匹林是一种可以预防结直肠癌的药物；美国预防服务工作组推荐50-59岁有心血管疾病风险的人群使用阿司匹林预防结直肠癌，这一建议是基于已发表的队列研究和随机临床试验结果，然而，目前证据不足以发布针对70岁及以上老年人的建议。
近期的ASPREE研究中，对19114个相对健康的70岁及以上老年人进行了随机对照试验，结果发现，平均随访时间4.7年中，小剂量阿司匹林(100mg)组的癌症死亡风险增加（包括结直肠癌在内），癌症总发病率和结直肠癌发病率没有增加。这些结果表明阿司匹林对老年人的影响可能存在差异。
护士健康研究(NHS)和卫生专业人员随访研究(HPFS)之前的结果发现，经常使用阿司匹林与结直肠癌风险降低相关。近期，《JAMA Oncology》刊登了一项研究，使用了NHS和HPFS研究中70岁及以上参与者的数据，评估经常使用阿司匹林和结直肠癌发病率的相关性，专门探讨了 中老年时期开始使用阿司匹林与结直肠癌长期风险的相关性。
这项前瞻性队列研究纳入了来自NHS队列的70岁及以上女性和来自HPFS队列的70岁及以上男性。NHS在1980年6月1日至2014年6月30日进行，121701名30-55岁的美国注册护士参与。HPFS从1986年1月1日至2014年1月31日进行，51529名40-75岁的男性医疗卫生专业人员参与。
从1980年（NHS研究）和1986年（HPFS研究）开始，研究者每两年收集一次参与者服用阿司匹林的信息。参与者被特别问及标准剂量(325mg)片剂阿司匹林的使用情况。在1994-1998年期间，参与者被要求将4片低剂量(81mg)的阿司匹林药片换成1片标准剂量的药片。 常规使用阿司匹林定义为每周使用阿司匹林2次或2次以上，包括标准剂量和低剂量阿司匹林。
研究一共分析了 94 540名年龄在70岁及以上的参与者，平均年龄为：女性76.4岁，男性77.7岁。包括来自NHS的67223名女性(71.1%)和来自HPFS的27317名男性(28.9%)。随访期间，一共记录了1431例结直肠癌病例，包括857例女性患者(59.9%)和574例男性患者(40.1%)。
阿司匹林与结直肠癌风险
在70岁及以上人群中，常规服用阿司匹林与未常规服用者相比，结直肠癌风险更低，女性和男性的分析结果一致，然而，这种相关性仅限于那些在 70岁之前就开始定期服用阿司匹林的人，在70岁或之后才开始定期服用阿司匹林与结直肠癌风险降低没有相关性。
按照结直肠癌分期进行的分层分析中，也得到了类似的结果，在70岁之前定期服用阿司匹林的参与者中，70岁后发生非转移性(I、II、III期)结直肠癌和转移性(IV期)结直肠癌的风险均降低。
阿司匹林服用时长对结直肠癌的影响
研究进一步将70岁前开始服用阿司匹林的患者，按照70岁前的累积服用时长进行了分组。阿司匹林的保护作用在70岁之前 常规服用阿司匹林≥5年的人群中明显，在70岁前服用阿司匹林少于5年的参与者中未观察到益处。
老年人服用阿司匹林的获益
对2项大型前瞻性队列研究的分析发现， ≥70岁人群中定期服用阿司匹林与结直肠癌风险显著降低有关，但这一相关性仅限于70岁以前就定期服用阿司匹林，尤其是至少持续服用了5年的参与者。而70岁之后才开始服用阿司匹林，与结直肠癌风险降低无关。
大量证据表明，阿司匹林对结直肠癌的益处至少需要服用5到10年，然而，证据主要来源于在中年人群中进行的队列研究和随机对照试验，这一局限性导致美国预防服务工作组建议，10年心血管风险大于10%的50-59岁的成年人使用小剂量阿司匹林来进行结直肠癌的一级预防，而这一建议无法扩展到70岁及以上的老年人群中。
JPPP试验是一项探讨低剂量阿司匹林对日本老年人群（60-85岁）血管事件影响的研究，二次分析的结果表明，在为期5年的研究期间，阿司匹林与总体癌症发病率较高相关，但与癌症死亡率无关。但是，JPPP研究的参与者在入组前都没有定期服用阿司匹林，本研究的研究结果显示，在70岁及以后开始服用阿司匹林与结直肠癌风险降低无关，这与JPPP中观察到的结果也是相符的。
晚年才开始服用阿司匹林对结直肠癌结局缺乏疗效，基于生物学机制考虑也是合理的。越来越多的证据表明， 老年时期患癌可能与年轻时患癌有不同的机制基础。例如，衰老与DNA甲基化的改变有关，这可能会影响人对癌症的易感性。在老年人中，结直肠癌更常见于右侧结肠。以前的研究显示，常规服用阿司匹林与BRAF或KRAS野生型结直肠癌的风险降低有关，但与BRAF或KRAS突变型结直肠癌无关。老年人群中更常见A146、K117和Q61变异，而年龄小于40岁的患者中KRAS G12突变的发生率更高。
老年人的肠道微生物群不同于年轻人，这可能通过调节代谢和炎症过程影响药物代谢和老年性疾病的发展。另外，BMI或体重也可能影响阿司匹林对结直肠癌的疗效。一些研究表明，阿司匹林对BMI或体重较高的人的益处有限，这在老年人中更为常见。
总结
这项大型队列研究发现， 年龄较大(≥70岁)时才开始服用阿司匹林与结直肠癌风险降低无关，而在70岁以前就开始服用阿司匹林并持续较长时间（≥5年）的人群，在降低结直肠癌风险方面可获得持续的益处。本研究结果支持在较年轻时开始并持续服用阿司匹林的建议，结合ASPREE试验的结果提示，如果服用阿司匹林的唯一目的是用于结直肠癌的一级预防，那么不推荐在较大年龄时才开始使用阿司匹林。
参考文献：
JAMA Oncol. 2021; e207338.
京东健康互联网医院医学中心
作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。
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