非 HER-2 靶点药物在胃癌治疗中的研究进展

胃癌是消化系统中最常见的恶性肿瘤之一，也是中国第二高发的肿瘤。尽管目前的治疗手段包括化疗等，但晚期胃癌患者的生存期仍然很短。靶向治疗有望在传统化疗基础上提高疗效，目前唯一批准用于晚期胃癌靶向治疗的药物是曲妥珠单抗，作用于 HER2 靶点。随着蛋白组学和基因组学的发展，肿瘤治疗正朝着个体化、精准化方向快速发展。针对胃癌发生发展中的重要信号通路及其作用进行了广泛研究，除 HER2 外，目前最关注的 i 大治疗靶点包括 HGF/MET 通路、PARP 靶点和 PD-1/PD-L1 信号通路免疫治疗。

在 HGF/MET 通路方面，MET 属于酪氨酸激酶受体，对于许多实体肿瘤的生长、侵袭及转移都发挥着关键的作用。研究表明，胃癌中 26%—74% 的病例伴有 MET 过表达，2%-23% 的病例有基因扩增。MET 抑制剂在胃癌中的研究数据主要来自 Rilotumumab 和 AMG 337。Rilotumumab 是一种全人源的抗 HGF 单克隆抗体，可以通过阻止 HGF 与其受体 MET 结合，从而抑制 MET 通路的活化。AMG 337 是一个高选择性、强效的 MET 小分子抑制剂，能够在体外抑制细胞增殖，在体内阻断 MET 依赖通路从而抑制移植瘤的生长。

在 PARP 靶点方面，聚 ADP 核糖聚合酶（PARP）具有保持染色体结构完整性、参与 DNA 的复制和转录、维持基因组稳定性等重要作用。因此 PARP 抑制剂能够抑制肿瘤细胞 DNA 损伤修复、增强肿瘤细胞 DNA 对损伤因素的敏感性。PARP 抑制剂也开始在胃癌中进行了探索。去年 ASCO 报道了口服的 PARP 抑制剂 Olaparib 一项Ⅱ期研究，采用 Olaparib 联合紫杉醇对比紫杉醇单药二线治疗胃癌患者，结果显示联合治疗组 OS 更长，但 PFS 无统计学差异。

在 PD-1/PD-L1 信号通路抑制剂方面，肿瘤免疫治疗是通过激活体内的免疫细胞，特异性地清除癌变的细胞。这种治疗方法具有特异性强，作用期长和副作用小等优点。其中，最引入关注的就是近来针对免疫检查点（Immune Checkpoint）程序性死亡 -1（PD-1）及其配体 (PD-L1) 的抗体。研究表明，在人类多种肿瘤组织中都可检测到 PD-1 相应配体的表达，PD-1 作为新近发现的 B7/CD28 免疫球蛋白超基因家族重要成员，已被证实通过抑制 T 细胞的活化和增殖来负调控免疫应答，并在调节免疫耐受、微生物感染及肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。针对 PD-1 和 PD-L1 的单抗目前有多家公司开发，竞争十分激烈。MEDI-4736 是作用于 PD-L1 的抗体，在 I 期研究剂量爬坡完成后，对包括胃癌在内的 8 个瘤种中进行了扩展研究，人组的患者绝大部分（92%）都是接受过 1 次以上系统治疗的晚期肿瘤患者，胃食管癌患者有 16 例可以评估肿瘤治疗反应，其中 4 例达到客观缓解，缓解率为 25%。