精准预测免疫治疗疗效：探索生物标志物的重要性

近年来，随着对肿瘤免疫逃逸机制的深入研究，以免疫检查点抑制剂为基础的疗法在多种实体瘤中显示出惊人的临床效果。相比于传统的肿瘤治疗手段，这类药物最引人注目的特点是：一旦对人体起效，其疗效能够维持较长时间。例如，使用O药治疗晚期非小细胞肺癌患者，一年生存率为42%，两年生存率为24%，三年生存率为18%，五年生存率为16%。而在化疗时代，晚期非小细胞肺癌患者的五年生存率只有5%左右。

然而，免疫治疗也存在一些不足之处，包括单药有效性低、可能导致免疫性炎症、价格高昂等。因此，为了使患者获得最大程度的获益，同时避免治疗风险和巨额医疗资源的浪费，寻找预测免疫抑制剂疗效的标志物变得尤为重要。

目前，预测免疫抑制剂疗效的生物标记物的研究主要集中在以下几个方面：PD-L1表达水平、肿瘤基因组突变负荷、微卫星不稳定等。PD-L1表达水平在恶性肿瘤的发生和发展过程中起着至关重要的作用。肿瘤细胞通过介导多种免疫逃逸机制来躲避机体免疫系统的杀伤，其中PD-1/PD-L1介导的免疫逃逸发挥着关键作用。因此，从理论上来说，肿瘤细胞表面的PD-L1表达水平应该是PD-1/PD-L1特异性抗体的重要疗效预测标志物。然而，许多临床研究表明，肿瘤细胞的PD-L1表达水平与PD-1抗体疗效的关系并不一致。

肿瘤基因组突变负荷（TMB）也被认为是预测免疫检查点抑制剂疗效的重要生物标记物。基于全基因组、全外显子或精选的基因组合的测序，可以得到肿瘤基因组中体细胞突变数量，即肿瘤突变负荷（TMB）。目前已经有研究证实：TMB与免疫检查点抑制剂的疗效具有一定的相关性。

微卫星不稳定（MSI）是另一个重要的生物标记物。错配修复基因缺陷导致肿瘤基因组出现高频率基因突变，表现出基因组微卫星不稳定（MSI）现象。2015年在一项针对结直肠癌的2期K药研究发现，相比于MMR正常的患者，K药可提高MSI患者的生存率。在随后的研究中进一步表明，MSI阳性的患者比MSI阴性患者对PD-1抗体具有更高的客观反应率（50% vs. 0%），且生存期更长。