分子靶向治疗在原发性肝癌中的研究进展

在原发性肝癌治疗中，探索有效的治疗药物和手段具有重要意义。近年来，随着分子生物学技术的发展，针对肝癌发病机制和肿瘤进展的基础与临床研究取得了显著进展，新的分子靶向药物不断涌现，包括表皮生长因子受体抑制剂、抗血管生成药物和多激酶抑制剂等。生物靶向治疗已逐渐成为原发性肝癌患者的新选择、新希望。

多靶点Raf激酶抑制剂是当前研究的热点。肿瘤的生长、发展、转移过程中的许多步骤均是由酪氨酸激酶受体激活开始的信号传导途径介导的。多种肿瘤细胞均有Raf/MEK/ERK传导通路上调，通过Ras、Raf、MEK及ERK的特异性级联磷酸化将信号由细胞外传入细胞核。索拉非尼是首个主要针对Raf激酶多靶点药物，能够阻断Raf/MEK/ERK通路介导的信号传导，抑制多种受体酪氨酸激酶，包括与促新生血管有关的VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β及与肿瘤生长相关的c-kit与Flt-3等。多项临床研究结果显示，索拉非尼具有较为广谱的抗肿瘤作用，可阻断肝癌细胞内的Raf/MEK/ERK通路，抑制肝癌细胞的新生血管生成并诱导细胞凋亡。

抗血管内皮生长因子药物也是一种有效的治疗手段。原发性肝癌通常是血管丰富的实体肿瘤，肝癌细胞VEGF表达水平常较高，这可能是导致肿瘤组织微血管密度较高的原因。贝伐单抗是一种重组人源化抗VEGF的单克隆抗体，通过与循环中VEGF的竞争性结合，阻止VEGF与相应受体结合，进而阻止肿瘤新生血管的发生。另外，贝伐单抗可使肿瘤及其周围组织的血管分布正常化，降低肿瘤组织间质压力，有利于化疗药物的传递。

抗表皮生长因子受体药物也被广泛研究。EGFR与相应配体如EGF、TGF-α等结合后，会激活Ras蛋白，并主要通过Ras-Raf-MAPK通路将信号传递至细胞核内，进而抑制肿瘤细胞凋亡、引起肿瘤细胞增殖、增加新生血管生成、促进浸润及肿瘤转移。埃罗替尼是特异的EGFR酪氨酸激酶三磷酸腺苷竞争性抑制剂，近期两项临床试验结果初步证实了埃罗替尼对晚期原发性肝细胞癌的疗效。

放射免疫靶向药物是利用特异性抗体作为靶向载体，耦联到放射性核素而形成放射免疫耦联物，注入体内对肿瘤进行的内照射治疗的一种肿瘤治疗手段。利卡汀是131I标记的HAb18G/CD147特异性的单克隆抗体F(ab,)2片段，可以靶向性地聚集在肝细胞肝癌组织内直接及通过其交火效应杀死肿瘤细胞，减少复发、转移。

总结来说，生物靶向治疗在原发性肝癌的多学科综合治疗中占据着越来越重要的地位，许多临床研究的初步结果也已证实了靶向治疗对晚期肝癌的疗效。然而，目前缺乏大样本量随机对照临床试验结果的支持，分子靶向治疗尚不具备作为原发性肝细胞癌常规治疗方案的条件。我们需要继续探索新的治疗靶点和开发更多靶点药物，将分子靶向治疗与其他疗法相结合，以为原发性肝癌患者带来长期高质量生存的曙光。