BRAF突变转移性结直肠癌的治疗进展及指南建议

对于早期结直肠癌患者，手术是主要的治疗方式。但很多患者在诊断时就是晚期/转移性结直肠癌，5年生存率大约为14%。对于这些患者，化疗是主要的治疗方式。常见的药物包括 伊立替康或奥沙利铂为基础的组合方案，如5-氟尿嘧啶（5-FU）、亚叶酸钙和伊立替康（FOLFIRI）；5-FU、亚叶酸钙和奥沙利铂（FOLFOX）；5-FU、亚叶酸钙、奥沙利铂和伊立替康（FOLFOXIRI）；卡培他滨和伊立替康（CAPIRI）；卡培他滨和奥沙利铂（CAPOX）。

 

上述疗法的中位生存期为17-23个月。靶向疗法（如针对EGFR和VEGF的抗体）改善了转移性结直肠癌患者的总生存期（OS）。

 

像许多恶性肿瘤一样，结直肠癌是一种异质性疾病，亚型以基因变异为特征。例如，BRAF基因突变发生在约12%的转移性结直肠癌患者中。BRAF V600E突变结直肠癌患者的中位OS为11个月，表明预后不佳，而且对标准疗法缺乏反应。在所有转移性结直肠癌患者中， 非V600E的BRAF突变发生率为2.2%，大多是临床上独特的结直肠癌亚型，预后良好。

 

尽管目前没有针对非V600E的BRAF突变结直肠癌的治疗建议，但该亚型患者的预后与野生型RAS/BRAF（RAS WT/BRAF WT）患者相似。一些病例报告表明， 抗EGFR治疗可能会使非V600E的BRAF突变结直肠癌患者受益。

 

BRAF突变结直肠癌的治疗

BRAF突变转移性结直肠癌患者有许多治疗选择。过去几十年来，系统化疗一直主要的治疗方法。NCCN指南指出，联合化疗可提供生存获益。 一线化疗方案包括FOLFOX、FOLFIRI、卡培他滨+奥沙利铂。

 

TRIBE研究评估了FOLFIRI+贝伐珠单抗与FOLFOXIRI+贝伐珠单抗作为508名转移性结直肠癌患者初始疗法的疗效。其中有28名BRAF V600E突变患者加入研究（FOLFIRI组12名患者，FOLFOXIRI组16名患者）。RAS和BRAF野生型亚组患者的中位OS为37.1个月，BRAF突变亚组为13.4个月。

 

TRIBE研究的BRAF V600E突变患者中，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗组的中位OS为19.0个月，而FOLFIRI+贝珠伐单抗组为10.7个月。根据对治疗效果和BRAF突变状态的分析，BRAF V600E突变的患者似乎与BRAF野生型患者一样，可从FOLFOXIRI方案中得到更大益处。

 

然而，这些发现在后续的III期TRIBE-2试验中没有得到证实，在该试验中，患者被随机分配到FOLFOXIRI+贝伐珠单抗组或FOLFOX+贝伐珠单抗后再进行FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗组。此外，最近对五项随机试验进行了荟萃分析，将FOLFOXIRI+贝伐珠单抗与双联+贝伐珠单抗进的疗效行了比较，在亚组分析中 未能显示FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的任何优势。因此，对于BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者，三联化疗方案相比二联化疗方案用于早期治疗的明显益处， 相关证据还不充分。

 

也有指南建议对一些BRAF突变结直肠癌患者采取靶向治疗。BRAF突变肿瘤患者似乎也可以从抗VEGF治疗中获益。其他VEGF抑制剂，如雷莫芦单抗和阿柏西普，基于类似的作用机制，可能会有潜在的治疗效果，但在BRAF突变结直肠癌患者中的证据有限。

 

EGFR单克隆抗体 西妥昔单抗和帕尼单抗被美国FDA批准用于KRAS和NRAS（RAS）野生型转移性结直肠癌患者。BRAF V600E突变结直肠癌肿瘤被推测认为对EGFR抑制剂有抵抗性。目前只有有限的证据表明，在BRAF突变转移性结直肠癌中，化疗基础上加入抗EGFR治疗可能会带来临床益处， 对前瞻性试验的回顾性分析没有显示出抗EGFR治疗有明显的额外益处。

 

此外，西妥昔单抗和伊立替康联合±维罗非尼，在转移性BRAF V600E突变转移性结直肠癌的二线和三线治疗中效果不大。在难治性治疗患者中，EGFR靶向疗法对BRAF突变转移性结直肠癌患者的单药有效性不高，因此，根据少量患者的数据，提示该疗法无法为这些患者带来益处。

 

在BEACON 结直肠癌研究的最新分析中，相对于对照组， 康奈非尼+西妥昔单抗方案明显改善了OS，中位OS为9.3个月，而对照组为5.9个月。在康奈非尼+西妥昔单抗方案中加入比美替尼时，疗效相似，相对于对照组，两种方案的疗效和生活质量评估都有明显改善，这些患者都是BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者，在之前接受过一次或两次治疗后疾病出现了进展。

 

在上述研究最新的分析中，ORR结果分别为：三联疗法26.8%，双联疗法19.5%，对照组为1.8%。对于中位PFS，三联疗法、双联疗法和对照组的中位PFS分别为4.5个月、4.3个月和1.5个月。接受三联疗法的患者中有58%出现了3级或以上的不良事件，双联疗法组为50%，标准疗法组为61%。

 

指南建议

NCCN最新发布了指南，提出了BRAF突变转移性结直肠癌相关的检测和治疗建议。在检测方面，NCCN建议所有转移性结直肠癌患者应对肿瘤组织进行RAS（KRAS和NRAS）和BRAF突变的基因检测分型。 任何已知KRAS突变（2、3、4外显子）或NRAS突变（2、3、4外显子）的患者，不应使用西妥昔单抗或帕尼单抗治疗。BRAF V600E突变使得患者不太可能对帕尼单抗或西妥昔单抗产生反应，除非同时给予BRAF抑制剂。

 

NCCN建议诊断为IV期疾病时，对肿瘤组织（原发肿瘤或转移灶）进行BRAF基因检测。BRAF V600E突变的检测可在福尔马林固定的石蜡包埋组织上进行，通常通过PCR扩增和直接DNA序列分析来进行。等位基因特异性PCR、NGS和免疫组化是检测这种突变的其他可选方法。

 

目前的NCCN指南推荐 将联合化疗作为转移性结直肠癌患者的一线治疗方法，包括有BRAF突变的患者。一线化疗方案通常包括基于伊立替康或奥沙利铂的组合。如前所述，也可加入贝伐珠单抗。

 

BRAF V600E突变的转移性结直肠癌在一线治疗后出现进展，NCCN推荐的后续系统性治疗包括除了用西妥昔单抗或帕尼单抗外，还可以联合使用康奈非尼。在最新版的NCCN指南中，针对BRAF V600E突变的转移性结直肠癌，包含达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗或帕尼单抗、康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗或帕尼单抗的三联疗法从治疗方案中被删除，NCCN的这一建议是基于BEACON 结直肠癌试验的最新结果。