乙肝“小三阳”的概念和自然发展史  2015年新版的《中国乙型肝炎防治指南》中，“小三阳”的规范医学名称有两个：非活动性HBsAg携带者和HBeAg阴性慢性乙型肝炎，前者病毒阴性（即HBV DNA低于检测下限），血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，抗HBe阳性或阴性，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。后者血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，抗HBe阳性或阴性，但HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。同为“小三阳”，为什么会出现以上两种情况，这要从乙型肝炎病毒的结构、复制、变异及其在体内的自然史说起，以下就从各方面加以说明。  1、HBV DNA是一个小环形双链DNA，双链的长度不同，长的为负链，短的为正链。病毒复制时，先以负链为模板，正链延长与负链匹配等长后形成闭合环状DNA（CCC DNA），再以CCC DNA为模板转录前基因组RNA，转录成的mRNA长度不同分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。CCC DNA半衰期较长，很难从体内彻底清除。HBV基因组包含C、P、S、X4个开放读码框，分别编码HBcAg、DNA聚合酶、HBsAg和X蛋白。HBV DNA C基因区分前C（Pre-C）区和C区。前C区位于1814～1901核苷酸，由87个核苷酸组成，编码一段29个氨基酸组成的多肽，叫前C蛋白；C区位于1901～2450核苷酸，由549个核苷酸组成，编码183个氨基酸组成的C蛋白，又称乙型肝炎病毒核心抗原（hepatitis B core antigen，HBcAg）；而由前-C和C蛋白基因共同编码的212个氨基酸组成的多肽称为乙型肝炎病毒e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）。  2、HBeAg的表达和临床意义  由以上描述中已知表达HBeAg的HBV DNA区域位于前C区，当前C区发生变异时则可影响HBeAg的表达，目前发现的主要影响HBeAg表达的变异主要有两类：  （1）HBeAg不表达：经典的1896位核苷酸由G→A的变异导致了在前-C区出现终止子ATG，使HBeAg在翻译水平合成的提前终止。  （2）HBeAg表达量下降：突变发生在基础核心启动子区（basal core promoter，BCP），最常见的是T1762A和G1764A的双突变，结果导致HBeAg表达量下降了70%，但病毒的复制能力却有所加强。HBeAg表达量下降的调控发生在前-C区RNA转录水平，而复制的增强则是由于转录因子发生的变化。  HBeAg并非病毒的结构蛋白，也不参与病毒复制，但在病毒感染后的免疫反应中可起到重要作用，人们曾将HBeAg作为病毒复制、传染性、疾病严重程度和对治疗反应的一个指标，但宿主免疫压力及抗病毒治疗会引起前-C区和核心启动子区变异，使HBeAg表达水平发生变化，HBeAg阴性的慢性乙型肝炎不断增多，目前HBeAg这方面的临床意义已逐渐被HBV DNA取代。  3、乙型肝炎的自然史  婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期。  1.免疫耐受期：血清HBsAg和HBeAg阳性，HBVDNA水平高（通常＞200 000 IU/ml），ALT正常，肝组织学无明显异常或轻度炎症坏死，无或仅有缓慢肝纤维化的进展。  2.免疫清除期：血清HBV D N A载量＞2 000 IU/ml，ALT持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏死，肝纤维化可快速进展，部分可发展为肝硬化和肝功能衰竭。  3.低（非）复制期：血清HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBV DNA水平低或检测不到（＜2 000 IU/ml），ALT正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。在发展为明显肝病之前出现HBeAg血清学转换的此期患者，发生肝硬化和HCC的风险明显减少。  4.再活动期：约5%～15%非活动期患者可出现一次或数次肝炎发作，表现为HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBV DNA中到高水平复制（＞20 000 IU/ml），ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性CHB，也可再次出现HBeAg阳转。  并非所有HBV感染者都经过以上4个期。青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期而直接进入免疫清除期。一般情况下，慢乙肝婴幼儿自然史分为四个期，免疫耐受期和非活动或低（非）复制期不必抗病毒治疗，只要在免疫清除期才可以进行抗病毒治疗，而且ALT要求在正常值上限2倍及2倍以上。如你ALT正常，仅HBVDNA阳性，不应该进行抗病毒治疗，此时使用抗病毒药疗效较差，而且容易使乙肝病毒产生变异耐药。建议每年定期4次检查HBVDNA、肝功能，一旦HBVDNA阳性，ALT大于等于正常者上限2倍，就应该进行抗病毒治疗，所以乙肝病毒携带者需要按时复查，在免疫清除期进行积极的治疗。  二、发病机制和临床表现  目前认为，乙型肝炎的发病与机体的免疫状态密切相关。感染乙肝肝炎的病毒后必然会引起机体免疫反应，从而产生不同的血清免疫学标志物，目前认为乙肝的发病机制与机体的免疫应答密切相关，尤其是体内的细胞免疫应答，而机体的年龄特点决定机体的免疫系统成熟程度，婴幼儿免疫系统处于一个发展过程，此时清除病毒能力差，因此容易发生免疫时受而慢性化，而成人免疫系统发育完整，很容易在短期内进行免疫清除，因而表现为急性乙型肝炎，当机体免疫功能低下，不完全免疫耐受，HBV基因突变逃避免疫清除等情况时，亦可导致慢性肝炎，而当机体处于超敏反应，大量抗原抗体复合物产生并激活补休系统时，以及在大量炎症因子参与下，可导致大片肝细胞坏死，即发生重型肝炎。   1、慢性乙型肝炎：根据病情可分为轻、中、重三种。  轻度：病情较轻，可反复出现乏力、头晕、食欲有所减退、厌油、尿黄、肝区不适、睡眠欠佳、肝稍大有轻触痛，可有轻度脾大。部分病例症状、体征缺如。肝功能指标仅1或2项轻度异常。  中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间。  重度：有明显或持续的肝炎症状，如乏力、纳差、腹胀、尿黄、便溏等，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大，ALT和（或）天冬氨酸氨基转移酶（AST）反复或持续升高，白蛋白降低、丙种球蛋白明显升高。  三、肝病科临床医师更要重视病毒阳性的“小三阳”  某些慢性乙型肝炎患者甚至非肝病专科医务人员，都普遍存在一种认识，那就是认为“小三阳”好而“大三阳”不好，这完全是一种错误的想法。无论是“大三阳”还是“小三阳”，都存在慢性乙肝携带者和慢乙肝患者，如果是携带者，意味着病情相对稳定，基本没有明显的肝功损害，可以承受正常的工作、学习任务；如果是慢性活动性或肝硬化患者，就必须进行治疗。所谓“大、小三阳”指的是乙肝免疫指标中e抗原阳性还是e抗原阴性，阳性者为“大三阳”，阴性者为小三阳，它只反映机体的乙肝免疫标志物状态，并不代表病情轻重或传染性大小。病情轻重要看肝脏功能各项指标及肝脏影像、病理等指标，传染性大小要看血中病毒载量。因此，“大三阳”患者中有许多携带者暂时不需要治疗，但应定期复查，而“小三阳”患者也应具体情况具体分析，首先明确病毒是否阳性（即HBV-DNA是否阳性），肝功是否正常，肝脏影像检查是否有肝纤维化甚至肝硬化征像。如果肝功异常，DNA阳性的“小三阳”是需要积极治疗的，千万不能用自己是“小三阳”而耽误治疗。