使用中医中药治疗慢性乙型肝炎的三个小目标

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副主任医师黄继斌
黄继斌,副主任医师,黔南州中医医院,中医内科

在临床上,我们经常会遇到许多寻求用中医中药治疗慢性乙型肝炎的患者,他们经常会问我,用中医中药治疗乙型肝炎,需要治疗多久,治疗的目标是什么。毫无疑问,这是一个崭新的问题,也是一个前人没有遇到过,没有思考过的问题。

 

由于我做的是基于证据的中医学,所以我认为我们不能仅凭患者自我感觉是否舒服来判断治疗终点,而必须要和干扰素,核苷类似物例如长效聚乙二醇(PEG IFN),恩替卡韦,替诺福韦一样设立同样严谨的治疗终点。

 

美国肝病研究协会(AASLD)和欧洲肝病协会(EASL)发布的指南认为,对于通过一段时间的连续监测证实HBeAg监测不到,ALT正常,HBV DNA≤10的3次方者,不建议进行治疗。

 

所以,我们也可用将肝肾功能正常,HBeAg监测不到,HBV DNA监测不到作为中医中药治疗慢性乙肝干预的三个小目标,至于HBsAG的转阴,这虽然是终极目的,但是PEG IFN治疗5年后在服用人群中的转阴率也只有12%,阿德福韦治疗5年后也只有5%,恩替卡韦治疗6年后只有6%,替诺福韦治疗5年后只有8%,这些都是在几个亿美金支持下研发出来的产品,它们的5年HBsAG也很低,所以,我们也不能苛求中医中药治疗有太高的HBsAG的转阴率,而且能够坚持服用5年以上中药的慢性乙型肝炎患者也很少,所以,在数据不充分的情况下,不建议将HBsAG转阴作为中医治疗的常规目标。

 

但是,根据我的临床观察,肝肾功能正常,HBeAg监测不到,HBV DNA监测不到,这三个小目标,使用中医中药还是可以做到的,现在就让我们来详解三个小目标。

 

 

 

 

1、第一个小目标:肝肾功能正常

 

严格来说,就是让谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)回归正常值。

 

ALT和AST均为非特异性的细胞内功能酶,正常时血清的含量很低,但当肝细胞受损时,肝细胞膜的通透性增加,胞浆内的ALT和AST释放入血浆,导致血清ALT和AST增高。ALT在血浆中的半衰期为47小时,AST在血清中的半衰期为15小时,因此ALT是测定肝细胞损伤的一个相当灵敏的指标。在中等度肝细胞损伤时,ALT的漏出率远远大于AST,血清ALT/AST的比值增高;但在严重肝细胞损伤时,线粒体膜也会出现损伤,可导致线粒体内的AST的释放,于是出现AST/ALT的比值增高。

 

在慢性乙型肝炎中,比较容易出现的是转氨酶轻度上升或者正常,ALT/AST>1,若AST升高比ALT增高快,就会出现ALT/AST<1,提示慢性肝炎有步入活动期的可能。

 

从多中心的临床随机对照试验来比较,在治疗一年后,接受PEG IFN治疗的34%~39%的人群可以实现这个目标,接受拉米夫定治疗的41~79%的人群可以实现这个目标,接受阿德福韦治疗的48~77%的人群可以实现这个目标,接受恩替卡韦治疗的68~78%的人群可以实现这个目标,接受替比夫定治疗的60~88%的人群可以实现这个目标,接受替诺福韦治疗的68%~76%的人群可以实现这个目标。

 

这也是中医中药比较容易实现的一个目标,从我自己接手的慢性乙型肝炎病例,观察下来,大概在1~6个月之间,都可以实现这个目标,但是,因为缺乏巨额经费的投入,所以没有办法进行多中心的随机对照研究,所以,在实现这个目标上,中医中医是不是比其他疗法更加有效,亟待观察。

 

同时我们使用中医中药治疗,还需要观察患者的肾功能,在整个治疗周期内肌酐和血尿素氮都必须保持在正常范围内,一般来说,我会叮嘱患者在治疗期间一个月复查一次肝肾功能,这是对患者的负责,也是医师的自我保护。

 

 

2、第二个目标:HBV-DNA<1x10的3次方拷贝/ml

 

这是我们观察慢性乙型肝炎最重要的指标,因为HBV-DNA的水平与肝损伤程度及进展风险有关,它是判断乙肝病毒有无复制的金指标。

 

HBV-DNA全称是乙肝病毒脱氧核糖核酸,核酸是病毒的核心部分、病毒的基因都在这里,没有核酸,病毒就不能繁衍复制了。

 

我们可以将慢性乙型肝炎分为相对复制期和相对非复制期。

 

所谓慢性乙型肝炎相对复制期是指血清内存在HBeAg,HBV-DNA复制水平超过10的3次方~4次方拷贝,有时超过10的9次方拷贝,在肝内可以检测到肝细胞内核衣壳抗原(主要是乙型肝炎核心抗原HBcAg),有高度传染性,一般会伴随肝损伤。

 

而相对非复制期,缺乏HBeAg,存在抗-HBC,HBV-DNA低于阀值(HBV-DNA<1x10的3次方拷贝/ml),此时病毒复制不再活跃了,危害也随之减轻,非复制期多见于轻度慢性肝炎或者是无活动性乙型肝炎携带者。

 

在常见的西医抗乙肝病毒药物中,若把HBV-DNA低于阀值设置为一个目标,在治疗一年后——接受PEG IFN治疗的人群中,HBeAg阳性的患者,10%~25%可以实现这个目标,HBeAg阴性的患者,63%的患者可以实现这个目标;接受拉米夫定治疗的患者,HBeAg阳性的患者,36%~44%可以实现这个目标,HBeAg阴性的患者,62%-73%的患者可以实现这个目标;接受阿德福韦治疗的患者,HBeAg阳性的患者,13%~21%可以实现这个目标,HBeAg阴性的患者,48%-77%的患者可以实现这个目标;接受恩特卡韦治疗的患者,HBeAg阳性的患者,67%的患者可以实现这个目标,HBeAg阴性的患者,90%的患者可以实现这个目标;接受替比夫定治疗的患者,HBeAg阳性的患者,60%的患者可以实现这个目标,HBeAg阴性的患者,88%的患者可以实现这个目标;接受替诺福韦治疗的患者,HBeAg阳性的患者,76%的患者可以实现这个目标,HBeAg阴性的患者,93%的患者可以实现这个目标。

 

由上可见,对于HBeAg阳性的患者,现有的西医疗法,一年内的HBV-DNA低于阀值的比例依然不能让人满意,最高也只有替诺福韦的76%,那么中医疗法一年内HBV-DNA低于阀值的比例是多少呢?目前尚没有大规模的统计学分析报告。从我个人接手的病例看,有3个月达到目标的,也有6个月达到目标的,但是,中医所遇到的问题是,由于没有资金支持,只能对动辄需要几个亿美元的多中心随机对照研究望洋生叹!而且我悲观地认为,由于没有中医经典方无法得到专利保护,所以,也不会有任何药企有任何动力来投入做这个试验。所以这个试验是遥遥无期了!

 

所以,中医个人能做的只是尽力帮助向自己寻求治疗的患者,当然,愿意像服用西药一样持续服用1年以上中药的患者,寥寥无几。所以,中医必须要让患者在2个月内见到HBV-DNA持续下降的效果,他们才会有动力继续治疗下去。

 

 

 

3、第三个目标:HBeAg转阴

 

HBeAg,又叫乙型肝炎E抗原,是乙肝病毒核心颗粒中的一种可溶性蛋白质。

 

HBeAg的出现与病毒高水平复制初始相一致,HBeAg阳性提升能够在血循环中检测到完整的病毒颗粒和HBV-DNA(不能合成HBeAg的前核心区突变,也就是出现了分子变异的患者例外)。

 

也就是说HBeAg是病毒高水平复制的象征,也是大三阳和小三阳之间的分野,在大三阳中HBeAg是阳性,在小三阳中HBeAg是阴性,HBeAg阳性意味着病毒复制处于比较活跃的状态。

 

现代研究发现HBV基因组会发生变异,HBeAg的HBV DNA区域位于前C区,其中一些变异会使得前C区出现变异,且不能分泌HBeAg。这些患者虽然HBeAg为阴性,但是HBV-DNA依然处于高复制的状态,这类患者极易进展为肝硬化,所以判断病毒是否处于活跃状态,不能以HBeAg为金指标,而必须以HBV-DNA<1x10的3次方拷贝/ml为金指标。

 

当然, HBeAg转阴且抗-HBe转阳,称为 HBeAg血清学转换,它依然是现代抗乙肝病毒药物的目标之一,一般来说,即使是干扰素或者核苷类药物,也需要持续使用2年后才能实现这个目标。拉夫米定口服5年达到50%,阿德福韦口服3年达到43%,恩特卡韦2年可以达到31%,6年可以达到44%,替比夫定2年可以达到30%,替诺福韦5年可以达到40%。

 

由于没有大规模的数据支撑,以及部分患者和部分中医师笃信一剂知,二剂已,三剂服后瘥,所以鲜有患者像服用西药一样坚持服用中药五年,所以最有效的中医方案治疗慢性乙型肝炎的 HBeAg转阴效率究竟是多少,患者耐受性如何,病毒耐药率是多少,HBeAg血清学转换率是多少,这些问题目前都没有答案。

 

而且由于研发中医复方类产品,很难得到专利保护(厂家加一味或者减一味药,专利就失效了,研发者的心血瞬间荡然无存),再加上国内药企不太愿意投入资金去开发原研药,所以,对于这些问题,我悲观地感觉,很难看到答案了。

 

但是,我们日常接诊患者,依然要尽量以实现上述三个小目标为我们的治疗终点。

 

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