TAF治疗慢性乙型肝炎一线优选再获力证

为实现慢性乙型肝炎（CHB）治疗中，“HBV DNA降得越低越好”的治疗目标，近年来国内外权威指南纷纷调整一线治疗推荐，推荐丙酚替诺福韦（TAF）等多种强效低耐药药物^[1-2]。凭借良好的抗病毒效果和骨肾安全性，TAF获得我国越来越多临床医师的青睐。

在2020年美国肝病研究学会（AASLD）年会上，TAF治疗CHB的两项核心临床III期研究——108 & 110研究5年随访数据公布^[3]，TAF维持了此前持续强效抗病毒、骨肾安全性良好的整体表现，为其在我国CHB治疗中的进一步广泛应用提供了力证。

108 & 110两项临床III期研究，均为国际多中心、双盲、随机对照临床试验，本次分析共纳入1248名CHB患者（纳入标准为：HBV DNA≥20000 IU/mL，男性ALT>60 U/L，女性ALT>38 U/L，eGFRCG≥50 mL/min，近期影像学检查无肝细胞癌（HCC）证据），入组患者按2:1比例分入TAF组（n=866）或TDF组（n=382），其中TDF组患者180例在第96周、202例在第144周后开放标签，换用TAF进行治疗（见图1）。

图1 108 & 110研究整体设计

不同治疗组患者整体基线特征如图2所示，可看出研究入组患者有着同时覆盖初治及经治患者（核苷（酸）类似物经治患者约占25%）、亚裔比例较高（TAF组中比例79%）、病毒载量均值高（平均值为7 log10IU/mL）和ALT水平高（96%患者ALT超过正常参考值上限/ULN一倍以上）的特点。

2019年我国《慢性乙型肝炎防治指南》扩大CHB患者启动治疗的适应证，将HBV DNA阳性、ALT持续异常（ALT>ULN）且排除其它原因导致ALT升高的慢性HBV携带者纳入抗病毒治疗范围，108 & 110研究人群整体特征与这一适应证对应患者群体相似。

 

图2 108 & 110研究患者基线特征

两项研究5年分析时的有效性终点为治疗240周的病毒学抑制率（定义病毒抑制为HBV DNA<29 IU/mL），其它有效性终点则包括研究过程中持续评估的ALT复常率、血清学应答、肝纤维化变化、基因型耐药等指标。研究的安全性终点包括不良事件（AEs），LDL-C、淀粉酶升高等实验室检查结果异常，以及各项骨肾安全性标志物的变化。

在有效性终点方面，TAF治疗组的5年病毒学抑制率为93%，TDF换用TAF治疗2年或3年的患者病毒学抑制率分别为96%和92%，TAF治疗均实现并维持相似的高病毒学抑制率。

图3 108 & 110研究病毒学抑制状况

按照2018年AASLD最新ALT正常标准（男性患者≤35 U/L，女性患者≤25 U/L）评价，TAF治疗组、换用TAF两年/三年的三组患者，ALT复常率分别为76%、76%和74%，提示ALT治疗可维持CHB患者较高的ALT复常率。

AASLD年会同期公布了108 & 110研究一项亚组分析，该分析共纳入1632名CHB患者，评估患者基线HBV DNA载量对治疗过程中ALT复常的影响，分析结果显示TAF组患者的ALT复常率不受基线HBV DNA载量影响，且对基线低、中、高病毒载量患者，TAF治疗的ALT复常率均高于TDF（见图4）^[4]。

图4 108 & 110研究中基线病毒载量不同患者的ALT复常比例

血清学应答方面，TAF或TDF治疗患者5年内的HBsAg消失率均较低（共5例），但HBeAg消失/血清学转换率逐年增加（见图5），FibroTest检查结果显示，大多数患者的肝纤维化维持稳定或有所改善，肝纤维化加重比例约为10%。5年分析报告的随访240周期间，未观察到基因型耐药（表型耐药结果待定），TAF治疗相关耐药的发生率仍然为0.

图5 108 & 110研究的HBeag消失/血清学转换情况

在治疗安全性方面，三个治疗组的不良事件和实验室检查结果异常发生率接近，3-4级不良事件或严重不良事件发生率低，因不良事件停药患者不足1%。肾脏安全性指标显示，TAF治疗5年后患者估算肾小球滤过率（eGFRCG）仅有轻微下降，且TDF经治患者换用TAF治疗后，eGFRCG（见图6）及β2微球蛋白:尿肌酐值（β2M:Cr）等近端肾小管标志物水平，均较换用TAF前有所上升，提示TAF治疗较好的肾脏安全性。

图6 108 & 110研究中患者eGFRCG变化状况

而在骨安全性方面，TAF治疗组的髋/脊柱骨密度相对保持稳定，TDF经治患者换用TAF后，髋/脊柱骨密度平均百分比增加（见图7），提示换用TAF可能改善TDF治疗导致的骨流失。综合不良事件、实验室检查结果异常发生率和骨肾安全性数据，TAF在强效抑制病毒、耐药仍然为0的基础上，安全性也令人满意。

图7 108 & 110研究中患者髋/脊柱骨密度治疗5年间变化情况

 

总结

108 & 110研究的5年分析数据，实现了有效性和安全性的双优，为TAF长期使用提供了重要循证医学证据。而AASLD年会上公布的多项真实世界研究^[5-6]，也反映出TAF作为目前国内外指南力推荐治疗用药，已经开始全方位深入CHB治疗，用于情况不同的各种实战环境，相信未来还会有更多反映TAF优势的临床应用数据。

 

参考文献：
1.    中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].实用肝脏病杂志,2020,23(1):后插9-后插32.
2.    Terrault N A, Lok A S F, McMahon B J, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4): 1560-1599.
3.    Chan HL, et al. AASLD 2020. Abstract 803.
4.    Lim Y-S, et al. AASLD 2020. Abstract 796.
5.    Zhang YQ, et al. AASLD 2020. Abstract 779.
6.    Zhang YQ, et al. AASLD 2020. Abstract 780.